PROTOCOLO DE ACOMPANHAMENTONA SÍNDROME DE WILLIAMS

M. Del Campo Casanelles 1, La Pérez Jurado 2

Médico adjunto, Programa de medicina nuclear e Genética. Hospital Vall d’Hebron Barcelona.Consultor de Genética Clínica. Instituto Universitário Dexeus. Professor Associado. Faculdade de Ciências da Saúde e da Vida, Universidade Pompeu Fabra Barcelona. 2 Coordenador, Programa Medicina Molecular e Genética. Hospital Vall d’Hebron, Barcelona. Professor Titular, Faculdade de Ciências da Saúde e da Vida, Universidade Pompeu Fabra. Barcelona.Professor Titular, Faculdade de Ciências da Saúde e Vida, Universidade Pompeu Fabra, Barcelona

Del Campo Casanelles; M. Perez M. Perez Jurado ao Protocolo de acompanhamento na síndrome de Williams. Protoc.diag.2010;1:116-124

A SÍNDROME DE WILLIAMS (SW)O WILLIAMS-BEUREN

O primeiro paciente descrito com síndrome de Williams foi apresentado em uma publicação do Dr. Guido Fanconi em 1952. O citado paciente apresentava uma elevação dos níveis sanguíneos de cálcio de causa desconhecida (hipercalcimia idiopática) e um estreitamento da artéria aórtica ascendente (estenose aórtica supravalvular), além de traços faciais característicos. Da primeira observação transcorreu algum tempo até que, dois pediatras, um neozelandiano Williams e o alemão Beuren, delinearam a síndrome e descreveram suas principais características, que incluem fundamentalmente: 1) traços faciais típicos; 2 atraso do desenvolvimento psicomotor com um perfil neurocognitivo determinado, 3) afecção cardiovascular e 4) possível existência de hipercalcimia transitória na infância. Por esse motivo a síndrome se identifica com o nome desses autores ou, mais simplesmente, com o primeiro deles.

EpidemiologiaA SW é uma enfermidade relativamente rara. Sua incidência ao nascimento é estimada ao redor de um para 7.500 recém-nascidos. Quase todos os casos são esporádicos com transmissão vertical autossômica dominante ainda que estejam documentados vários casos familiares com transmissão vertical autossômica dominante.

Clinica

Aspectos somáticos As características faciais da SW permitem o diagnóstico clínico correto dos pacientes por parte dos médicos com experiência, ainda que seja de difícil reconhecimento nas primeiras semanas ou meses de vida.

Traços faciaisAs características faciais principais são o estreitamento da frente (testa), o epicanto (presença de uma prega cutânea marcada na comissura palpebral interna), a região periorbital proeminente, a esotropia ou estrabismo latente ou manifesto (desvio confluente de um olho), a iris de padrão estrelado, o nariz curto e antevertido com raiz nasal plana (aplainada), o filtro (região da base do nariz ao lábio superior) alargado, as bochechas proeminentes e um pouco caídos, os lábios proeminentes e o queixo relativamente pequeno.

Sistema Muscular Esquelético: costuma apresentar lassidão articular possivelmente relacionada a menor quantidade de elastina, assim como uma diminuição do tônus e força muscular.Com o tempo podem desenvolver alterações da curva fisiológica da coluna vertebral como escoliose, cifose e lordose. Em alguns pacientes aparecem contraturas nas articulações inferiores. Atitude postural dos ombros caídos é típica, joelhos semiflexionados e uma certa atitude cifótica.

Sistema auditivo: Os pavilhões auriculares não mostram características significativas. Costumam apresentar aumento da sensibilidade aos sons.Se manifesta pela diminuição do umbral em que determinados sons são sentidos como molestos (ruins) ou dolorosos. Portanto mais que a hiperacusia, mencionada na literatura, trata-se de uma algiacusia (ouvir doloroso) para determinados sons. Também são relativamente frequentes as infecções recorrentes do ouvido médio na infância.

Pele: A pele é algo frouxo com tendência a apresentar sinais de envelhecimento precoce, provavelmente relacionados com a diminuição da elastina. Comum o aparecimento de hérnia inguinal ou umbilical. Pode haver também cabelos grisalhos prematuros.

Sistema cardiovascular: os defeitos estruturais do coração e vasos sanguíneos, constituem um traço clínico significativo da síndrome de Williams, detectáveis em 80% dos pacientes. As más formações principais compreendem a estenose aórtica supravalvular (presente em 75% dos casos), a estenose dos ramos pulmonares periféricos, a estenose valvular aórtica, a válvula aórtica bicúspide, a coartação aórtica, e o prolápso da válvula mitral (10%).A tendência dos estreitamentos vasculares não ocorre só na aorta, mas também podem afetar outras artérias, inclusive as cerebrais e produzir hipertensão arterial (em 50% dos casos). Em alguns casos a estenose da artéria renal contribui PA hipertensão e problemas renais.

Sistema geniturinário: Existem problemas renais e de bexiga urinária heterogêneos e relativamente comuns. Pode haver tendência ao acumulo de cálcio (nefrocalcinose) e às vezes, anomalias renais por má formação. Com frequência existe disfunção da bexiga que se associa à micção de urgência, falta de controle noturno da mesma (enurese noturna), possibilidade de que se formem divertículos e certa susceptibilidade às infecções urinárias.

Atraso de crescimento: O atraso de crescimento é de origem pré-natal (nascem habitualmente com peso e altura um tanto reduzidos) e podem alcançar uma estatura quando adultos, 10-15cm inferior à estatura média para cada família, em parte por conta de uma puberdade precoce e um (brote) potencial de crescimento puberal pequeno. Nos primeiros meses de vida é frequente a ocorrência de problemas alimentares e complicações gastrointestinais que contribuem para o atraso de crescimento; Em alguns casos pode haver uma enfermidade celíaca associada.

Aspectos neurológicos e de comportamento.Desenvolvimento psicomotor: O atraso na aquisição de habilidades motoras e de linguagem ainda que de forma diversa, constitui parte do quadro clínico da SW. Nos primeiros anos podem manifestar especialmente problemas de equilíbrio, da coordenação do movimento e da orientação especial, tanto objetivas quanto subjetivas. Apresentam dificuldade para as noções de distancia e direção, o que afeta a psicomotricidade global e a capacidade motora fina manual. As crianças são um tanto hiperativas ainda que esses sintomas tendam a melhorar com a idade.Sua personalidade e comportamento habitual são caracterizados por alto nível de afetividade e sociabilidade. Tem algumas dificuldades de relação com crianças e propensão a um bom

relacionamento com adultos. Seu caráter é um tanto frágil, sobretudo nos primeiros anos. Na adolescência se acentuam os problemas de relação e podem apresentar transtorno de sono. Seu comportamento é muito extrovertido associado a uma alta sensibilidade e, por conseguinte, a uma labilidade emocional.Devido a estas características é recomendado apoio psicológico para aumentar a autoestima.

Padrão cognitivo, comunicação e linguagem: Os aspectos cognitivos se caracterizam por um retardo variável, entre os níveis de retardo mental moderado e leve (quociente intelectual {QI} médio em torno de 60). O atraso de linguagem inicial tende a diminuir entre os três e quatro anos quando então, adquirem uma linguagem relativamente adequada, com boa expressividade, porém carente de conteúdo. O QI verbal quase sempre é maior que o QI de execução.As pessoas com SW tem capacidade de aprendizagem necessitando de apoios de caráter educativo, cognitivo e linguístico. Tem boa memória, sobretudo auditiva, embora baixa capacidade de concentração o que exige controle e incentivo constantes.

GenéticaNa maior parte dos casos o paciente é a única pessoa afetada da família (casos esporádicos). Em circunstâncias excepcionais a síndrome pode aparecer em famílias, nas quais uma pessoa afetada transmitiu ao seu filho ou filha Este modo de transmissão se denomina autossômico (porque o traço está em um cromossomo não sexual ou autossômico) dominante (porque ainda que o outro cromossomo seja normal ele se manifesta no quadro clínico). O risco de transmissão de uma pessoa afetada a seus filhos é de 50%. Isto é, a metade de seus filhos herdariam a enfermidade, de uma maneira aleatória (como a possibilidade de que saia cara ou coroa com uma moeda)A doença é causada por uma quebra (deleção) heterozigótica no cromossomo sete, na região 7q 11.23. Nos casos esporádicos, (a grande maioria), a quebra pode ter ocorrido tanto no cromossomo de origem paterna como no de origem materna. O mecanismo de origem da quebra vem precedido pela presença errônea de duplicações sedimentárias que margeiam o intervalo crítico no cromossomo 7. A região que se quebra na maioria dos casos (92%) contém 1.55 Mb de sequência (pouco mais de 1,5 milhão de nucleotídeos) e padroniza (codifica) para aproximadamente 26-28 genes Cerca de 8% dos casos tem uma quebra maior , 1,81 Mb, ainda que os genes funcionais inclusos continuam sendo 28. Somente 1% das pessoas com traços de SW apresentam uma deleção atípica e na maioria dos casos associada a um quadro clínico um tanto diferente, bem mais leve que nos casos de quebras menores ou mais graves no caso de quebras deleções maiores. Encontram-se casos sem deleção e com um fenótipo bastante típico de SW, que apresentam outro reordenamento na região sem perda do material genético que não se apresenta como um detalhe característico da síndrome. Aparentemente trata-se de uma inversão com um ponto de ruptura no intervalo crítico e outro na região telomérica fora da citada região. Todavia, não há comprovação total e não há prova diagnóstica específica para esta afirmação.

Mecanismo de ProduçãoA (deleção) acontece como consequência do alinhamento anormal dos dois cromossomas 7 (sete) induzido por estas duplicações segmentárias durante a divisão celular que dá lugar ao espermatozoide no homem e ao óvulo na mulher(meiose).O entrecruzamento (intercambio de material genético) que costuma ocorrer normalmente entre ambos cromossomas 7, pode acontecer de maneira desigual no caso de falhas (mal) no alinhamento das sequencias, resultando numa ruptura com perda do fragmento(deleção) localizado entre as duplicações segmentarias no cromossoma resultante que vai ao óvulo ou ao espermatozoide. Em alguns casos, o problema do alinhamento anormal ocorre em um só

cromossoma 7 (ao invés de entre ambos cromossomas) com o mesmo resultado. Estes reordenamentos se produzem com a mesma frequência em pais ou mães.As duplicações segmentárias que predispõem aos reordenamentos existem em todos os seres humanos e são produto da evolução normal de um genoma.Viu-se recentemente que aproximadamente 1/3 de pais ou mães transmissores da deleção apresentam uma variante cromossômica na região 7q11.23. A variante mais frequente (25-30% de pais transmissores) é uma inversão de todo o intervalo (mais ou menos 2Mb) compreendido entre as duplicações segmentárias externas. Outra variante (5-6% de pais transmissores) é a existência de deleções nas duplicações segmentárias da região sem incluir genes de copia única. Nenhuma destas variantes afeta, portanto genes nem se associam a fenótipo. Entretanto, parece que sua existência em portadores supõe um fator de risco adicional para que aconteça a deleção nos espermatozoides ou óvulos que essa pessoa produza, afetando seu filho ou filha. Este risco de retorno (ou ocorrência) algo maior, entretanto deve-se estabelecer com precisão, embora os dados epidemiológicos existentes e os resultados moleculares permitem estimar que não é muito elevado, provavelmente algo de 1 a cada 1000 gestações. Não parece, portanto que a detecção dos alelos de risco terá uma grande utilidade para o aconselhamento genético.

Aconselhamento GenéticoA probabilidade de recorrência da SW em gestações sucessivas de pais normais, ou de outros membros de uma família é muito baixa. O risco é talvez o mesmo que a incidência da enfermidade na população, 1 a cada 7500 recém nascidos se são registrados (mecanismos intercromossômico).Entretanto, pela possibilidade que a mutação tenha ocorrido em uma mitose prévia à meiose (mecanismo intracromossômico) e tenha mosaicismo germinal, costuma-se dar um risco de recorrência no caso índice de até 1%. As pessoas com SW apresentam o risco de transmissão da deleção e, portanto a enfermidade, AA 50% de seus filhos.

Correlações entre Genótipo e FenótipoO elevado número de genes e a falta de conhecimento detalhado dos mesmos e sua função não permite, de momento, estabelecer com certeza a contribuição de cada gene às características clínicas da síndrome. A única exceção é o gene ELN,cuja presença e Hemicigoses delecionado sabe-se que é responsável pelos problemas cardiovasculares, de alguns traços faciais e outros problemas do tecido conectivo que podem ocorrer, como as hérnias, os divertículos no intestino e bexiga, e a voz de tonalidade rouca.O perfil de comportamento característico e o retardo psicomotor não se devem a deleção do ELN e sim a outros genes. Ainda, mesmo que hajam se formulado hipóteses baseadas na função e expressão de alguns genes deletados, os dados não são concluintes (conclusivos?). As melhores pistas sobre a contribuição de cada gen estabeleceu mediante correlações entre o genótipo (a lesão específica do AND) e o fenótipo (quadro clinico individual) em pacientes com deleções atípicas. Também se criaram modelos animais nos quais se ao inativado alguns dos gens que se deletaram nas pessoas com SW. Tanto os estudos de correlação genótipo fenótipo em pacientes, como os modelos animais, sugerem que provavelmente se requer a afetação simultânea de mais de um gene (mediante a deleção) para que se produza um quadro e os genes mais importantes para a função neurocognitiva afetada nas pessoas com SW, devem-se encontrar no final do intervalo, sendo talvez GTF2l e CYLN2. Também LIMK1 pode contribuir em parte com os problemas de integração visual-motora das pessoas com SW. Recentemente se encontrou uma associação muito significativa entre a deleção heterozigota do gen NCF1 e a proteção contra o desenvolvimento de HTA em pacientes com SW. Dado que NCF1 codifica uma das subunidades de NADPH (p47phox), implicada na geração de radicais livres de oxigênio em resposta ao stress oxidativo, é provável que o mecanismo patogênico da hipertensão arterial (HTA) no SW seja mediado pelo stress oxidativo crônico em resposta a uma ativação

maior do sistema renina-angiotensina secundaria da (à) rigidez da parede vascular existente pela diminuição de elastina e fibras elásticas. Da confirmação com tratamentos antioxidantes ou bloqueadores da ativação de NADPH poderia ter utilidade para prevenir o desenvolvimento de HTA na SW.

DiagnósticosAinda que o diagnóstico clínico seja muito evidente, sempre é conveniente a confirmação da existência de uma deleção por métodos moleculares.O método mais convencional é hibridação in situ por fluorescente (FISH), com sondas de uma região crítica (comercial que contem ELN e LIMK1A, outras não comerciais derivadas de BACs da região), mas existem métodos alternativos como o uso de micro satélites (necessário amostra de ambos os pais) ou a qPCR (diversas ampliações da região).Mediante diversos estudos, pode-se determinar o tamanho exato da deleção, a origem parental e a existência ou não de alelos atípicos nos pais (inversões ou deleções de duplicações segmentárias). Ainda que sejam muito relevantes para a investigação, estas pesquisas adicionais ainda não tem nenhuma utilidade clinica demonstrada. Estão sem duvida indicadas para pacientes de apresentação atípica.

SÍNDROME DE WILLIAMS:PAUTA DE SEGMENTO

O SW em uma doença que pode associar complicações em diferentes órgãos e lentamente evolutivas.Por esse motivo, é indispensável conhecer a expressão clínica e sua história natural com o objetivo de prevenir as complicações e intervir a tempo com tratamentos específicos.

Estudos diagnósticosQuando se suspeita o diagnóstico de SW pela primeira vez é necessário realizar uma série de explorações médicas e estudos (pesquisas) complementares segundo o esquema a seguir:

-Exame clínico e neurológico.

-Valorização auxológica (crescimento e outras medições antropométricas).

-Utilizar curvas específicas da população com SW.

-Exame cardiológico incluindo avaliação clínica, medida de pressão arterial nas quatro extremidades e exploração mediante ecocardiografia-Doppler.

-exame oftalmológico (para detectar estrabismo ou defeitos de refração).

-Estudo do metabolismo do cálcio (no sangue e na urina). Determinação do quociente cálcio/ creatinina(CA/CR) na urina.

-Estudo da função renal (sangue e urina). Ecografia renal e das vias urinárias.

-Estudo da função da tireoide.

-Avaliação neuropsicológica multidisciplinar. Desenvolvimento psicomotor,capacidade cognitiva,habilidades sociais e de linguagem.

-Estudo molecular para detectar a existência de uma delação no 7q11.23.

A partir dos resultados dessas explorações é recomendável que se realize consulta com geneticista que possa informar aos pais sobre a enfermidade,seu caráter genético ‘porém esporádico, o traço não significativo da ocorrência em outros filhos, sua história natural, e que seja iniciado um programa assistencial e de apoio educativo e psicológico para o paciente.

Pode ser muito útil que os pais entrem em contato com associações de apoio nacionais (www.asociacionsindrome-williams.com) e internacionais (www.wsf.org).

Momento de IntervençãoEm se tratando de uma condição sistêmica que afeta diversos órgãos e sistemas é necessário que o paciente seja avaliado por vários especialistas para garantir a assistência e um melhor tratamento para as possíveis complicações, de preferência em consultas multidisciplinares com participação simultânea dos especialistas mencionados. Foi criado um guia para um melhor controle para as pessoas com SW no qual se estabelece um calendário indicativo das diferentes explorações que devem ser realizadas como controle geral, e que deverá ser adaptada a cada indivíduo. O protocolo assistencial recomendado é o seguinte:

Esquema de intervenção médica

0-1 anos: nesse período deve ser realizada avaliação clínica, segundo o esquema indicado:

- Exame clínico completo.

- avaliação do crescimento e do estado nutricional em relação às tabelas de referência para a Síndrome de Williams.

- Exclusão de problemas gastrointestinais (refluxo esofágico e má absorção)

- Ausência de hérnias inguinais:

- Avaliação do desenvolvimento psicomotor.

- Visitas cardiológicas com medição da pressão arterial nas extremidades e consultas oftalmológica.

- Exame oftalmológico e auditivo.

- Análises (exames) que não obtiveram resultado ou apresentaram resultados alterados.

- Talvez seja necessário um estudo analítico para descartar doença celíaca.

- Tratar ou prevenir prisão de ventre com dieta rica em fibra.

- Orientar para a utilização de suplementos que contenham vitamina D.

-iniciar um programa de estimulação e acompanhamento.

Outras intervenções

-apoio psicológico para a família.

2-5 anos : nesse período devem ser feitas avaliações clínicas,segundo o esquema indicado:

- Exame clinico anual.

- Avaliação do crescimento e estado nutricional em relação às tabelas de referência para a SW;

Exclusão da presença de prolapso retal.

- Visita cardiológica anual e medição de pressão arterial.

- Exames oftalmológico e auditivo.

- Avaliação de possíveis de contraturas articulares que necessitem fisioterapia. Visita ortopédica se houver alterações articulares.

- Realização de alguma análise de controle caso haja necessidade tendo em vista resultados anteriores. Pode ser repetido o estudo da função renal e do metabolismo do cálcio. Determinação do quociente Ca/Cr na urina a cada dois anos.

- Pode ser necessário um estudo analítico para descartar enfermidade celíaca e pode-se avaliar um novo estudo da função da tireoide.

- Tratar ou prevenir a constipação com dieta rica em fibras.

- Avaliação do desenvolvimento psicomotor e dar seguimento a um programa de tratamento multidisciplinar de estimulação até os três anos e um programa escolar a partir dos 3 anos.Intervir nas habilidades linguísticas e viso espaciais.

Outras intervenções

-apoio psicológico às famílias.

6-18 anos: Nesse período devem ser realizadas avaliações clínicas segundo o esquema indicado:

- Exame clínico anual completo com tomada de pulsação e pressão arterial nas extremidades.

Avaliação de crescimento (tabelas específicas) e desenvolvimento psicomotor.

- Visita odonto-estomatológica aos oito anos e em seguida acompanhamento se necessário.

- Revisão cardiológica (periódica dependendo da lesão, cada ano ou cada 2 anos).

- Exame oftalmológico e auditivo anual.

- Avaliação ortopédica no caso de alterações de coluna.

- Repetição do estudo da função renal e do metabolismo do cálcio cada quatro anos ou antes da ocorrência de sintomas.

- Manter um programa de estimulação e acompanhamento. Auxílio na escolarização e orientar reforço educativo.

Outras intervenções:

- Apoio psicológico à pessoa e à sua família. Ajuda para solucionar possíveis problemas de conduta, temperamento e interação com companheiros.

- Avaliação psicológica ou psiquiátrica se houver um estado de ansiedade excessiva, insônia, outros transtornos de comportamento, traços autistas ou depressão. Avaliar e intervir na existência de déficit de atenção e hiperatividade que dificultem a aprendizagem.

- Consulta a um anestesista quando houver necessidade de cirurgia (cardíaca, de hérnias ou outras). Pode haver necessidade de monitorização por anestesista se houver suspeita de disfunção cardíaca.

-Na adolescência devemos discutir o diagnóstico com o paciente, falar da sexualidade, ajuda-lo na conquista de independência na sua vida diária. Além disso, deve-se dar apoio no planejamento de uma atividade profissional que permita máxima autonomia.

>de 18 anosO acompanhamento deve continuar com controles semelhantes na vida adulta, porém em função de novos sintomas e complicações que surgem.

- Exame clínico completo com tomada de pulsação e pressão arterial nas extremidades, anual ou a cada dois anos.

- Visita odontoestomatológica se for necessária.

- Visita cardiológica de revisão (periódica dependendo da lesão),

- Exame oftalmológico ocasional.

- Visita ortopédica se houver alteração de coluna:

- Pode se repetir o estudo da função renal e do metabolismo do cálcio a cada quatro anos.

- Deve-ser mantido um programa de estimulação e acompanhamento. Auxílio à integração social e laboral.

- Apoio psicológico à pessoa e sua família. Avaliação psicológica ou psiquiátrica se houver problemas sérios