Post on 10-Aug-2015
Absorção e Distribuição de Toxicantes
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas
Profa Aline Schwarz
EXPOSIÇÃO
TOXICOCINÉTICA I
Fases da Intoxicação
vias de introdução
biodisponibilidade
toxicidade
exposição
toxicante
I
toxicocinética toxicodinâmica
absorção
distribuição
biotransformação
excreção
mecanismo de ação
II III
intoxicação
clínica
efeito nocivo:
sinais
sintomas
IV
Tempo (h)
5 10 15 20
Co
nce
ntr
ação
pla
smát
ica
(mo
l/L
)
10
20
3
0 4
0
Tempo (h)
5 10 15 20
Co
nce
ntr
ação
pla
smát
ica
(mo
l/L
)
10
20
3
0 4
0
Tempo (h)
5 10 15 20
Co
nce
ntr
ação
pla
smát
ica
(mo
l/L
)
10
20
3
0 4
0
Intravenosa
(F=1) Via oral (F=1) Via oral (F=0,3)
F = Biodisponibilidade
F=1 biodisponibilidade completa
(100% absorção)
F<1 biodisponibilidade incompleta
Exposição
Tempo (h)
5 10 15 20
Co
nce
ntr
ação
pla
smát
ica
(mo
l/L
)
10
2
0 3
0 4
0
Absorção imediata (intravenosa)
Absorção lenta (via oral)
É a transferência de um agente químico do local de exposição,
geralmente a superfície externa ou interna do corpo (trato
respiratório, trato gastrintestinal, epiderme) para a circulação
sistêmica.
Transporte passivo (filtração e difusão simples)
Transporte facilitado
Transporte ativo
Pinocitose
Absorção
O que é absorção?
O que é a filtração?
Quando um volume considerável de solução circulante
atravessa uma membrana porosa (canais), qualquer soluto,
pequeno o suficiente, irá atravessar a membrana.
Absorção
O que é a difusão simples?
lipossolubilidade,
grau de ionização,
tamanho da molécula,
a favor do gradiente de concentração.
Absorção
É a capacidade de uma substância atravessar livremente a
membrana celular.
O que é difusão facilitada ou transporte facilitado?
afinidade ao transportador,
a favor do gradiente de concentração,
lipossolubilidade não tão importante.
Absorção
É a capacidade da substância química atravessar a membrana
celular por intermédio de transportadores.
Absorção
Ex: cobalto (Co++) e manganês (Mn++)
intestino sangue
Mn++
Co++
Fe++
Fe++
célula
Fe++
Fe++ Ferritina
Fe++ Mn++
1ª fase (rápida) 2ª fase (lenta)
Co++
Mn++
Co++
Fe++
Ex: chumbo (Pb++)
Absorção
intestino célula sangue
Ca++
Ca++
Ca++ Pb++
Ca++
Ca++
1ª fase (rápida) 2ª fase (mais lenta)
Ca++
Ca++
Pb++
Pb++
Pb++
O que é transporte ativo?
É a capacidade da substância química atravessar a membrana
celular por intermédio de transportadores.
Absorção
gasto de energia por parte da célula;
contra o gradiente de concentração;
afinidade ao transportador;
lipossolubilidade não é importante.
Importante para a eliminação de toxicantes do SNC.
H3C-Hg+ + -S-CH2-CH-COO-
NH3+
metil-mercúrio-cisteína
H3C-Hg-S-CH2-CH-COO-
NH3+
Exemplo: metil-mercúrio
metionina
H3C-S- CH2-CH2-CH-COO-
NH3+
Absorção
O que é pinocitose?
Pinocitose é o processo através do qual as células captam
substâncias particuladas ou líquidas.
Absorção
Absorção oral
A lipossolubilidade e o tamanho da molécula do toxicante
são fundamentais para que ocorra absorção por via oral.
Nas mucosas bucal e gástrica: difusão simples.
A lipossolubilidade de ácidos e bases fracas é diferente no
estômago e intestino (é dependente do pKa da substância e do
pH da solução).
Absorção oral
No intestino ocorre elevada absorção de substâncias: difusão
passiva, pinocitose, transportes facilitado e ativo.
No estômago: pH ~ 2
4 – 2 = log ND/D
2 = log ND/D
102 = ND/D
100/1 = ND/D
No intestino: pH ~ 6
4 – 6 = log ND/D
-2 = log ND/D
10-2 = ND/D
1/100 = ND/D
Ácido benzóico: ácido fraco (pKa = 4)
Absorção oral
Equação de Henderson e Hasselbach:
Para ácidos fracos: pKa – pH = log ND/D
Para bases fracas: pKa – pH = log D/ND
ND=não dissociada
D=dissociada
Fatores que afetam a absorção por via oral
1) Lipossolubilidade da fração não dissociada;
2) Estado de plenitude/vacuidade gástrica;
3) Tempo de permanência com as diferentes regiões;
4) Dissolução no suco gastro-intestinal e tamanho da molécula;
Absorção oral
5) Alteração da molécula nos sucos gástrico e intestinal.
Cocaína é hidrolisada no pH ácido do estômago;
Nitritos + meio ácido estômago + aminas = compostos n-nitrosos;
Veneno de cobra é degradado por enzimas digestivas.
A pele é constituída por inúmeras camadas. O extrato córneo é a
principal barreira.
Absorção dérmica
Absorção dérmica
A difusão simples é o mecanismo de passagem:
lipossolubilidade
tamanho da molécula/partícula.
1) Absorção transfolicular:
Substâncias de baixo PM hidrofílicas e lipofílicas são introduzidas pelas
folículos pilosos. Só as lipofílicas são absorvidas.
Arsênico trivalente + Pele (trabalhador) Câncer de pele
Armazenamento em camadas mais profundas
da pele. Não é absorvido!!
Absorção dérmica
A absorção dérmica ocorre por dois diferentes mecanismos:
2) Absorção transepidérmica:
Substâncias lipossolúveis atravessam as diversas camadas da pele e atingem
a corrente sanguínea.
Fatores que afetam a absorção dérmica
1) Ligados ao local de penetração:
inflamação,
abrasão,
queimaduras,
hiperemia,
pilosidade,
vascularização,
área exposta.
Absorção dérmica
2) Ligados à presença de outras substâncias:
vasoconstritores: diminuem a absorção;
veículo: pode facilitar ou dificultar a permeabilidade:
água,
dimetil sulfóxido e dimetil formamida,
detergentes.
Absorção dérmica
via não muito importante para medicamentos (asma e bronquite);
é a via mais importante de exposição no meio ocupacional.
Absorção pulmonar
Absorção pulmonar
A membrana alveolar é constituída
por três camadas:
epitélio alveolar
camada líquida
camada surfactante
Agentes tóxicos absorvidos pelos pulmões:
gases (monóxido de carbono, dióxido de enxofre),
vapores de líquidos voláteis (benzeno, tolueno),
aerossóis (fumos e fumaças).
Absorção pulmonar
Absorção de gases e vapores lipossolubilidade
concentração
Gases e vapores lipossolúveis
região nasofaríngea
região traqueobronquial
região alveolar
sangue
benzeno
Gases e vapores hidrossolúveis
muco das regiões nasofaríngea e
traqueobronquial
depuração mucociliar
nariz ou boca;
trato gastro intestinal
Vapor de ozônio e formaldeído
Absorção pulmonar
Absorção ocorre por dissolução.
Lei de Henry: a
dissolução de um gás ou
vapor em um líquido é
diretamente proporcional
à pressão exercida na
superfície do líquido e à
solubilidade nesse líquido.
tempo
[ ] sangue
1
2
3
1- absorção
2- equilíbrio
3- eliminação
Absorção pulmonar
As frequências respiratória (FR) e cardíaca (FC) afetam a
absorção de gases e vapores pelos alvéolos.
FR [ ] moléculas na região alveolar
FC circulação de sangue
Absorção pulmonar
Substância Coeficiente de
partição
sangue/ar
Tempo de
equilíbrio (min)
Fator limitante
Clorofórmio
Etileno
15
0,14
>60
8 a 21
Respiração
Circulação
Fonte: Seizi Oga. Fundamentos de Toxicologia 2ª ed. (pág. 13)
Fatores limitantes de absorção de gases e vapores por via
respiratória
Absorção de aerossóis
Aerossóis: são constituídos de partículas de diâmetro variado.
Poeiras: desagregação mecânica e diâmetro variado;
Fumaça: combustão orgânica e diâmetro menor que 0,5 µm;
Fumo: queima de metais (PbO, ZnO, HgO) e diâmetro menor
que 0,5 µm.
tamanho
velocidade
direção
Podem ser:
difusão simples
Absorção pulmonar
Retenção
Região nasofaríngea: impactação
Região traqueobronquial: sedimentação
Região alveolar: retenção por choque entre as partículas
Remoção
Região nasofaríngea: depuração mucociliar (remoção total-
minutos)
Região traqueobronquial: depuração mucociliar (remoção total-
horas )
Região alveolar: depuração mucociliar e ação de macrófagos
(remoção parcial-anos)
Absorção pulmonar
Endovenosa: não ocorre a absorção; o xenobiótico é
administrado diretamente no sangue.
Intraperitoneal: o xenobiótico se dirige à circulação do
sistema porta-hepático chegando ao fígado, onde sofre
biotransformação de 1ª passagem antes de se dirigir ao órgão
alvo, ou é encaminhado à bile para ser excretado nas fezes.
Subcutânea e intramuscular: o xenobiótico é absorvido mais
lentamente, mas chega à circulação geral.
Absorção: vias especiais
Distribuição dos Toxicantes
Distribuição
A distribuição depende:
do fluxo sanguíneo,
do tamanho da molécula,
da lipossolubilidade da molécula,
da afinidade de ligação à proteínas plasmáticas.
Absorção nas células alvo ocorrerá por: difusão simples,
transporte facilitado, transporte ativo ou pinocitose.
Distribuição
Distribuição
Toxicantes que se acumulam no sítio alvo:
CO COHb
Paraquat pulmões
Toxicantes que se acumulam em tecidos distintos do sítio alvo:
Pb++ ossos
pesticidas organoclorados tecido adiposo
Distribuição
Sítios de depósito de toxicantes
Proteínas plasmáticas
Eritrócitos
Tecido adiposo
Tecido ósseo
Fígado e rins
Cérebro - barreira hematoencefálica
Feto - barreira placentária
Distribuição
albumina: ácidos e bases fracos, substâncias neutras, Ca++,
Zn++, Cu++, ácidos graxos ...
α-glicoproteína ácida: bases fracas
globulinas: a β1-globulina (transferrina - armazena Fe++ e Mn++);
a α2-globulina (ceruloplasmina - armazena Cu ++);
a hemoglobina é uma α2-globulina.
α e β-lipoproteínas: armazenam substâncias lipofílicas como
hormônios esteroidais, colesterol e vitaminas.
Distribuição – proteínas plasmáticas
Proteínas plasmáticas
Geralmente metais (Pb++, mercúrio
metálico) se ligam reversivelmente
com os eritrócitos.
Distribuição - eritrócitos
Eritrócitos
Tecido pouco irrigado, depósito tardio.
Toxicantes na forma INATIVA.
Distribuição – tecido adiposo
Cl CH
CCl3
Cl
DDT
Tecido adiposo
Troca iônica: depósitos de cristais de Pb ++ ou de Sr ++ nos ossos.
Depósito inativo, sem efeito nocivo;
acima de 96% do Pb++ se deposita nos
ossos por troca iônica com o Ca ++.
Depósito ativo, com efeito tóxico;
deposição de cristais de Sr ++ nos
ossos pode promover câncer.
Adsorção coloidal: lantanídeos e actinídeos se adsorvem no
sangue formando colóides que se depositam na superfície dos ossos.
Distribuição – tecido ósseo
Tecido ósseo
São muito irrigados;
Juntos depositam mais toxicantes que qualquer outro órgão;
Grande capacidade de ligação a substâncias químicas.
Metais pesados (Pb, Hg, Cd, As) se ligam à
tioneína, rica em cisteína, formando o complexo
inativo metalotioneína.
Ácidos orgânicos, azo-nitrosos e corticóides
possuem afinidade à proteína ligandina presente
nos hepatócitos.
Distribuição – fígado e rins
Fígado e rins
Distribuição – barreira hemato-encefálica
Absorção muito restrita.
Xenobióticos muito lipofílicos na forma
ND - difusão simples.
Algumas substâncias utilizam carreadores
específicos – transporte ativo.
Ex: metil-mercúrio
Barreira hemato-encefálica
H3C-Hg+ + -S-CH2-CH-COO-
NH3+
metil-mercúrio-cisteína metionina
H3C-Hg-S-CH2-CH-COO-
NH3+
H3C-S- CH2-CH2-CH-COO-
NH3+
Somente substâncias lipofílicas na forma
não dissociada conseguem atravessar esta
barreira constituída por várias camadas de
células (difusão simples).
As concentrações de um toxicante no
plasma da mãe e do feto estão em equilíbrio.
Distribuição – barreira placentária
Barreira placentária
é uma constante de proporcionalidade que relaciona a
quantidade total de um toxicante administrado com a
concentração presente no plasma
VD = [toxicante] livre / [toxicante] ligado
A medida que o toxicante for biotransformado ou
eliminado do organismo, a mesma quantidade será liberada
do depósito para o sangue.
toxicante com t ½ prolongado
Distribuição
Volume de distribuição VD
Indica a extensão da distribuição de uma substância.
VD baixo indica baixa
distribuição e provável
ligação à prot. plasmát.
Obrigada!
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas