FARMACODINÂMICARECEPTORES FARMACOLÓGICOS E

SEUS SISTEMAS EFETORESVálter Luiz da Costa Junior

Farmacêutico

(1) Síntese da molécula sinalizadora por uma célula

(2) Liberação da molécula pela célula sinalizadora(3) Transporte da molécula sinalizadora para a célula alvo(4 ) In te ração da molecú la sinalizadora com um receptor celular na célula alvo( 5 ) D e s e n c a d e a m e n t o d a sinalização intracelular(6) Alteração do metabolismo, função, expressão gênica ou desenvolvimento da célula alvo( 7 ) R e m o ç ã o d o s i n a l e consequente término da resposta celular

SINALIZAÇÃO CELULAR

ALVOS PARA AÇÃO DE FÁRMACOS• Receptor: componente do tecido com o qual

um fármaco interage para iniciar seu efeito farmacológico.

Quem são os receptores????• Proteínas Integrais de membrana• Enzimas• Canais Iônicos• Transportadores • Material genético

ALVO PARA A AÇÃO DE FÁRMACOS

Enzima ativadaγαβ

Receptor

Prot GNa+ Substrato

2o mensageiroQuinase

Quinase

Quinase

DNA

Transportador

Na+/K+

Na+

K+

Ligante

RNA Mensageiro

canaliônico

Síntese Protéica

ALVOS PARA AÇÃO DE FÁRMACOS

TIPOS DE RECEPTORES• TIPO 1:

- para respostas rápidas - IONOTRÓPICOS- receptores localizados na membrana- acoplados diretamente a um canal iônico

RECEPTORES ACOPLADOS A CANAIS DE MEMBRANA

• TIPO 2: – L I G A D O S À P R O T E Í N A G

METABOTRÓPICOS– localizados na membrana – ligados à proteína G– efetor: enzima ou canal (acoplados)– para hormônios e transmissores lentos

TIPOS DE RECEPTORES

TIPOS DE RECEPTORES

• 1 receptor ativa várias Proteínas G

• Cada Proteína G ativa várias enzimas

• Cada enzima forma muitas moléculas de 2o mensageiros

• Cada molécula de 2o mensageiro ativa uma proteína quinase

• Cada Proteína Quinase fosforila uma estrutura celular produzindo o efeito

γ αβ

Receptor

γα β

Proteína G

Ligante

αβγ Enzima ativada

Substrato

2o mensageiroQuinase

Quinase

QuinaseEFEITO CELULAR

Enzima ativadaβγ

α

MECANISMO DE AMPLIFICAÇÃO DE SINAL

RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G

RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G

• A estimulação dos receptores promove ativação de uma proteína G

• A proteína G pode ser do tipo estimulatória (Gs) ou inibitória (Gi)– Proteínas Gs ativam enzimas celulares,

enquanto proteínas Gi as inativam;– Exemplos: receptores muscarínicos,

receptores adrenérgicos, etc.

DIFERENTES TIPOS DE PROTEÍNAS G

Receptor Proteína G

Enzimas alvo

Adenilato

ciclaseFosfolipase C Fosfolipase A2

2ºs AMPc IP3 DAG AAmensageiros

Proteínas PKA PKC

quinases

↑ [Ca2+]i eicosanóides

Canais

iônicos

Efetores:enzimas, canais iônicos, proteínas contráteis, etc

SISTEMAS EFETORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G

Regulação celular via cAMP• Metabolismo energético

• Divisão e diferenciação celular

• Transporte de íons

• Proteínas contráteis no músculo lisoEX: A liberação de AMPc devido a ativação dos receptores β

Adrenérgicos ativa proteína quinase A:

Estimula a lipólise; reduz a síntese de glicogênio e aumenta a glicogenólise muscular).

AGONISTA

AGONISTA

FOSFOLIPASE CFOSFOLIPASE C

αα

Ca2+Ca2+

Ca2+

(+)

IP3

X Ca2+Ca2+

Ca2+

DAG(+)

PKC(+)

FOSFORILAÇÃO

α

βγGS

XCa2+

αα1

βγGS

Ca2+Ca2+

Ca2+

Ca2+

AGONISTA

AGONISTA

ADENILATO CICLASE

PKAPROTEÍNA NÃO

FOSFORILADA

α

(-)

PKA

↓AMPc

α

βγGS

XFOSFORILAÇÃO

X(-)

Ca2+

K+

XK+

αα2

βγGi α

βγGi

K+K+

K+

K+

TIPOS DE RECEPTORES

• TIPO 3:

– ligados à tirosina quinase e à guanilato

ciclase

– localizados na membrana

– Medeiam as ações de citocinas, insulina e

fatores de crescimento

– efeito lento18

TIPOS DE RECEPTORES• TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato

ciclase

19

TIPOS DE RECEPTORES• TIPO 3: ligados à tirosina quinase e à guanilato

ciclase

20

TIPOS DE RECEPTORES• TIPO 4:

– regulam transcrição de DNA• são proteínas intracelulares monoméricas

citossólicas solúveis ou proteínas intranucleares • Respondem a hormônios esteróides, tiroideano

(ligantes lipofílicos)• atuam através da estimulação ou inibição da

transcrição de genes resultando em aumento ou diminuição da síntese de proteínas

• efeito muito lento21

TIPOS DE RECEPTORES• TIPO 4: regulam transcrição de DNA

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As quinases promovem fosforilação de proteínas celulares como:

a) Canais iônicos - exemplo de efeito - influxo de cálciob) Enzimas (miosina fosfatase, lipase, etc)

c) Material genéticoFosfatases removem o fostato e a célula retorna a condição inicial

QUINASES E FOSFATASES

ProteínaSer

TreonTiros

ProteínaSer

TreonTiros P

Proteína Quinase

Proteína Fosfatase

P

ATP ADP

REGULAÇÃO DE RECEPTORES• DESSENSIBILIZAÇÃO

– Processo que se caracteriza como a perda da resposta celular frente a ação de um

determinado fármaco.

• Ocorre por redução do número de receptores de

membrana, geralmente por processo de internalização

seguida ou não de degradação do receptor.

• Pode ser considerada uma resposta de proteção do

organismo frente a estimulação excessiva aguda ou

crônica

REGULAÇÃO DE RECEPTORES

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REGULAÇÃO DE RECEPTORES• HIPERSENSIBILIZAÇÃO

– Processo que se caracteriza como a aumento da resposta celular frente a ação de um determinado fármaco

• Ocorre por aumento do número de receptores de

membrana, por aumento em sua síntese.

• Pode ser considerada uma resposta adaptativa do

organismo frente ao uso excessivo agudo ou crônico

de fármacos antagonistas.

BONS ESTUDOS!!!