Ciclo do ácido cítrico ou ciclo dos ácidos tricarboxílicos

Ocorre totalmente na mitocôndria

Promove a síntese de moléculas reduzidas – NADH e

FADH2 – para a cadeia transportadora de elétrons (geração

de energia)

Via aeróbia, pois o O2 é necessário como aceptor final

dos elétrons na CTE

Oito reações que oxidam completamente acetil-CoA

(dois carbonos) a duas moléculas de CO2

É um processo anfibólico:

• Catabólico: é o estágio final da oxidação dos

combustíveis metabólicos (carboidratos, ácidos

graxos e aminoácidos) e principal sistema de

conservação de energia livre na maioria

dos organismos

• Anabólico: várias vias biossintéticas

utilizam os intermediários do ciclo do

ácido cítrico como reagentes

Não é um ciclo fechado, mas um ciclo

de tráfego, com compostos que entram e

saem de acordo com as necessidades do

organismo

Oxidação do piruvato

• Não é parte do ciclo propriamente, mas é importante fonte de acetil-CoA

• Descarboxilação oxidativa

• Formação de acetil-CoA e CO2

• Produção de NADH

• Complexo piruvato-desidrogenase

• TPP, CoA-SH, lipoato, FAD, NAD+

• Irreversível

*Destinos metabólicos do acetil-CoA:

• Oxidação da acetila no ciclo de Krebs para geração de energia

• Conversão do excesso em corpos cetônicos no fígado

• Transferência de acetila para o citosol e biossíntese de moléculas complexas

1. Condensação da acetil-CoA com o oxaloacetato

• Formação de citrato e CoA livre

• Citrato-sintase

• Irreversível

• Altamente exergônica

• Velocidade determinada pela

disponibilidade dos substratos

2. Isomerização do citrato em isocitrato

• Intermediário cis-aconitato

• Aconitase

• Inibida por fluoracetato (raticidas)

• Isocitrato é rapidamente

removido na etapa seguinte do ciclo

3. Descarboxilação oxidativa do isocitrato

• Duas etapas: oxidação e descarboxilação

• Primeira oxidação do ciclo

• Formação de α-cetoglutarato e CO2

• Liberação do primeiro NADH

• Isocitrato-desidrogenase

• Mg2+ ou Mn2+

4. Descarboxilação oxidativa do α-cetoglutarato

• Formação de succinil-CoA e CO2

• Produção do segundo NADH

• Complexo α-cetoglutarato-desidrogenase

• TPP, lipoato, FAD, NAD+, CoA-SH

• Semelhante à piruvato-desidrogenase

• Altamente exergônica

• Succinil-CoA é um composto de “alta energia”

5. Clivagem da succinil-CoA

• Fosforilação ao nível do substrato

• Formação de succinato

• Produção de GTP

• Succinil-CoA-sintetase (succinato-tiocinase)

6. Oxidação do succinato

• Desidrogenação

• Formação de fumarato

• Produção de FADH2

• Succinato-desidrogenase

• FAD é cofator

• Enzima funciona como o Complexo II da CTE

7. Hidratação da ligação dupla do fumarato

• Formação de L-malato

• Fumarase

• Enzima estereoespecífica para ligação trans

• Livremente reversível

8. Oxidação do malato

• Desidrogenação

• Formação de oxaloacetato

• Produção de NADH

• Malato-desidrogenase

• Reação deslocada para a esquerda, mas há

rápida remoção do oxaloacetato na etapa seguinte do ciclo

A partir da oxidação do acetil-CoA, a energia liberada pelas reações do ciclo de Krebs é conservada na forma de 3 NADH, 1 FADH2 e 1 GTP Total de 10 ATP

Acrescentando-se a oxidação do piruvato - 1 NADH 12,5 ATP

Com a glicólise - 2 NADH e 2 ATP 32 ATP (a glicólise forma dois piruvatos)

Três enzimas controladoras da velocidade global do ciclo: citrato-sintase, isocitrato-desidrogenase e α-cetogluta-rato-desidrogenase (catalisam reações com ∆G° altamente negativo)

• Inibidas alostericamente por elevadas concentrações de ATP e NADH (relação [NADH]/[NAD+] alta)

• Ativadas pela disponibilidade de substratos, acetil-CoA, NAD+, FAD e ADP

• Inibidas pela acumulação de produtos

Intermediários do ciclo afetam a atividade de algumas enzimas:

• Succinil-CoA inibe a citrato-sintase e α-cetoglutarato-desidrogenase

• Oxaloacetato inibe a succinato-desidrogenase

Teores de Ca2+ intramitocondrial: esse íon ativa a piruvato-desidrogenase, isocitrato-desidrogenase e α-cetoglutarato-desidrogenase

Demanda por precursores biossintéticos provenientes do ciclo aumenta sua velocidade

BERIBÉRI

Significa “extremamente fraco” em cingalês.

É uma hipovitaminose, doença causada pela carência da vitamina B1 (tiamina). A tiamina forma a coenzima TPP (tiamina-pirofosfato), a qual é necessária para a descarboxilação oxidativa do piruvato, formando acetil-CoA, componente principal do ciclo de Krebs. Portanto, o consumo diminuído desta vitamina compromete toda a via metabólica, especialmente dos carboidratos.

Como as células nervosas são incapazes de produzir ATP suficiente por outras vias, a doença afeta principalmente o sistema nervoso central.

Algumas formas de apresentação clínica clássicas são:

• Beribéri úmido: afeta o sistema cardiovascular e causa insuficiência cardíaca, falta de ar (dispneia), taquicardia e inchaço nas pernas

• Beribéri seco: neuropatia periférica cujos sintomas são parestesia, dificuldades da fala, confusão mental, anorexia e fraqueza muscular

• Encefalopatia de Wernicke: doença neurológica severa

resultante de dano ao tálamo e hipotálamo, caracterizada

por ataxia, oftalmoplegia, confusão e prejuízo da memória

O consumo abusivo de álcool também pode levar a esta doença, pois dificulta a absorção da

tiamina.

O tratamento é feito com suplementos de vitamina B1, e normalmente os sintomas me-

lhoram rapidamente. Se não tratado, o beribéri pode levar à morte.

(Fonte: www.nlm.nih.gov/medlineplus/ - U.S. National Library of Medicine)

CAMPBELL, M.K.; FARREL, S.O. Biochemistry. 6th ed. Thomson Brooks, 2009

CHAMPE, P.C.; HARVEY, R.A.; FERRIER, D.R. Bioquímica ilustrada. 4ª ed. Artmed, 2008

MOTTA, V.T. Bioquímica Básica. 2007

NELSON, D.L.; COX, M.M. Lehninger – Princípios de Bioquímica. 3ª ed. Sarvier, 2002

Autores: Anna Karoline Gouveia; Cristian de Souza; Fellipe Medeiros; Iasmin Cavalcante; Jéssica Pessoa; Mariana Deininger Acadêmicos do curso de Medicina da Universidade Federal da Paraíba - UFPB

INTRODUÇÃO

REAÇÕES

SALDO ENERGÉTICO

REGULAÇÃO

CORRELAÇÃO CLÍNICA

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS