Post on 04-Dec-2018
Marcia Rachid• Membro do Comitê Assessor para Terapia
Antirretroviral do Departamento Nacional de IST/AIDS/Hepatites Virais do Ministério da Saúde
• Coordenadora da Câmara Técnica de AIDS do CREMERJ
• Mestre em Doenças Infecciosas e Parasitárias –UFRJ
• Pós-graduada em Imunologia Clínica – Instituto de Pós-Graduação Médica Carlos Chagas
marciarachid@gmail.com
Caso Clínico
Conflito de Interesses
• Sem conflito de interesses a declarar
Homem, 53 anos, início de tratamento com TDF/3TC/EFV há 9 anos.Não fuma. Não usa drogas recreativas. Pratica exercícios.
Primeiro esquema por cerca de 1 ano, porém sempre com dificuldade de adesãopelos efeitos adversos: depressão, alterações do sono, dificuldade de concentração.
CV não atingiu supressão máxima em nenhum momento com esse esquema. Houvefalha e a genotipagem mostrou K103N.
Foi trocado para TDF/3TC/LPV/r, que faz uso há 8 anos.
Evoluiu com diarreia recorrente, intolerância gástrica, refluxo gastroesofágico, dislipidemia (resposta inadequada à estatina), hipertensão arterial e diabetes tipo2 (ambas diagnosticadas mais recentemente).
Uso contínuo de Anlodipino, Atorvastatina 10 mg/dia, Metformina (1g/dia), Fenofibrato e Esomeprazol.
Risco de Framingham ~15%HbsAg reagente (CV Hep.B indetectável)CV HIV indetectável desde quando iniciou LPV/r
Qual seria sua conduta?
1. Aumentar dose da estatina, orientar sobre
dieta e manter esquema antirretroviral
2. Trocar Lopinavir/r por Atazanavir/r
3. Trocar Lopinavir/r por Darunavir/r
4. Trocar Lopinavir/r por Dolutegravir
5. Outra opção de Inibidor de Integrase
(Raltegravir ou Elvitegravir)
6. Outra opção de Análogo de Nucleosídeo
Características dos Antirretrovirais
*In the presence of confirmed or suspected integrase resistance DTG should be taken twice daily, preferably
with food
Once dailyNo food
requirementsNo time-of-day requirements Booster-free Notes
DTG Yes Yes* Yes YesCan be taken with orwithout food*
EVG/c Yes No Yes NoTake with food (recommended)
RAL No Yes Yes Yes Twice-daily dosing
EFV Yes No No YesBedtime dosing on empty stomach (recommended)
RPV Yes No Yes Yes Take with food (mandatory)
ATV/booster Yes No Yes NoTake with food (recommended)
DRV/booster Yes No Yes NoTake with food (recommended)
Yes
No
ATV/r DRV/r EFV RPV DTG RAL ABC FTC 3TC TDF
EVG/c/
FTC/TAF
EVG/c/
FTC/TDF
Antihypert
ensiv
eagents
Amlodipine
Atenolol
Bisoprolol
Enalapril
Felodipine
Indapamide
Lisinopril
Losartan
Nifedipine
Olmesartan
Perindopril
Valsartan
Interações Medicamentosas com antihipertensivos
No clinically
significant
interaction
expected
Potential interaction, may
require
dose adjustment or
monitoring
Potential interaction,
no dose adjustment
required
ATV/r DRV/r EFV RPV DTG RAL ABC FTC 3TC TDF
EVG/c/
FTC/TAF
EVG/c/
FTC/TDF
Lip
id-l
ow
ering a
gents
Atorvastatin
Fluvastatin
Lovastatin
Pravastatin
Rosuvastatin
Simvastatin
Antidia
betic a
gents
Glibenclamide
(Glyburide)
Linagliptin
Metformin
Nateglinide
Saxagliptin
Sitagliptin
Interações Medicamentosas com Hipolipemiantes e Hipoglicemiantes
No clinically
significant
interaction
expected
Potential interaction, may
require
dose adjustment or
monitoring
Do not co-
administer
Potential interaction,
no dose adjustment
required
Dose do DTG interfere nos níveis de Metformina
Há aumento da exposição plasmática da metformina
quando coadministrada com DTG e o efeito produzido
(PK) no nível de metformina é dose-dependente do DTG
0,1
1,0
10,0
0 4 8 12
Metformin Alone,Period 1Metformin + DTG 50 mgq24h
Metf
orm
in c
on
cen
trati
on
(µg
/mL
)
Nominal time (hours)
Metformin alone, Period
1
Metformin + DTG 50 mg
q24h
Metformin alone, Period
3
0,1
1,0
10,0
0 4 8 12
Metformin Alone,Period 1Metformin + DTG 50mg q12h
Nominal time (hours)
Metformin alone, Period
1
Metformin + DTG 50 mg
q12h
Metformin alone, Period
3
• Análise retrospectiva de adultos HIV+ que mudaram o esquema para
outros contendo DTG e fazendo uso concomitante de metformina
(n=15)
• DTG não alterou a resposta ao uso da metformina nos pacientes
diabéticos
– Não houve diferença significante nos níveis de glicose em jejum nem
na concentração de HbA1 observados antes e depois da troca para
DTG
Na vida real, não houve diferença significativa na glicemia de jejum nem na Hb glicada antes e depois da troca para DTG
9th IAS Conference on HIV Science; July 23-26, 2017; Paris, France
Switching From a Boosted Protease Inhibitor
(PI/r) Based Regimen to a Dolutegravir (DTG)
Regimen in Virologically Suppressed Patients
With High Cardiovascular Risk (Framingham
Score >10% or Age > 50 Years) Is Non-Inferior
and Decreases Lipids: The NEAT 022 Study
JM Gatell1, L Assoumou2, G Moyle3, L Waters4, E Martinez5, H-J
Stellbrink6, G Guaraldi7, S de Wit8, F Raffi9, A Pozniak10 on behalf of
NEAT022 Study Group 1Hospital Clinic/IDIBAPS. University of Barcelona, Infectious Diseases, Barcelona, Spain, 2Sorbone
Universites, INSERM, UPMC Univ Paris 06. IPLESP UMRS 1136, Paris, France, 3Chelsea and
Westminster Hospital, London, United Kingdom, 4Mortimer Market Center, London, United
Kingdom, 5Hospital Clinic/IDIBAPS. University of Barcelona, Barcelona, Spain, 6Infectiologisches
Centrum, Hamburg, Germany, 7University of Modena and Reggio Emilia, Modena, Italy, 8Saint
Pierre University Hospital, Université Libre de Bruxelles, Brussels, Belgium, 9CHU
Hotel-Dieu Nantes, Nantes, France, 10Chelsea & Westminster Hospital, London, United Kingdom
9th IAS Conference on HIV Science; July 23-26, 2017; Paris, France
• 96-weeks European (6 countries), multicenter (32 sites), prospective, randomized,
open-label, non-inferiority trial (~10%)
• Eligibility criteria
– HIV-infected patients with plasma HIV-1 RNA < 50 copies/ml for
≥ 6 months on triple therapy PI/r + 2NRTIs
– Age >50 years and/or Framingham risk score >10% at 10 years
– No documented resistance mutations and no previous episodes of confirmed
virological failure whilst receiving ART unless documented lack of resistance
mutations
Desenho do Estudo
Randomization
1:1
stratified by
country
PI/r + 2NRTs (PI/r)
DTG + 2NRTIs (DTG)
Week 0 48
96
DTG + 2NRTIs (DTG)
Immediate switching Deferred switching
Primary endpoint
Adapted from
reference 62
9th IAS Conference on HIV Science; July 23-26, 2017; Paris, France
Resultados: Lipídeos
No changes in the utilization of lipid lowering agents.
Around 30% in each arm and both at baseline and week 48.
9th IAS Conference on HIV Science; July 23-26, 2017; Paris, France
• Mais de 48 semanas, pacientes virologicamente suprimidos, alto risco
cardiovascular, idade acima de 50 anos, score de Framingham >10%, terapia
tripla (2 análogos e IP/r):
– Troca para DTG não foi inferior
– Houve melhora do colesterol total e das frações em todos os subgrupos
– Poucas falhas virológicas e nenhuma mutação de resistência selecionada
• Tolerância foi boa e similar em ambos os braços
• Subestudos em andamento para avaliar marcadores biológicos (ECG e
outros)
• Trocar por DTG mostrou benefício potencial e reduziu o risco cardiovascular
Conclusões
Gatell et al. IAS 2017; Paris, France. Slides TUAB0102.
9th IAS Conference on HIV Science; July 23-26, 2017; Paris, France
Raltegravir treatment outcomes among older patients and
those with comorbidities: A sub-analysis of the CRICKET
study BHIVA 2016 April Manchester, UK
CB Jones1, J Tan1, J Robinson1, H Tate1, H Lamba1
1Merck Sharp &Dohme Limited. Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire
-Comorbidades são frequentes
- 70% das pessoas fazem uso de outros medicamentos
- Supressão viral alcançada em cerca de 85% dos casos
independentemente da idade, das comorbidades e do uso
de outros medicamentos
Raltegravir treatment outcomes among older patients and those with
comorbidities: A sub-analysis of the CRICKET studyn=19.215; RAL em 8,3% dos esquemas (n=1.428)
9th IAS Conference on HIV Science; July 23-26, 2017; Paris, France
Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/TenofovirDF Demonstrates Comparable
Efficacy and FavorableTolerability to Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir DF
and to Ritonavir-boosted Atazanavir Plus Emtricitabine/Tenofovir
DF in Patients ≥50 Years at Week 96
Studies 102 and 103 – Age Sub-analysis
J Gallant1, D Hardy2, F Bredeek3, K Workowski4, W Towner5, L Dau6, H Liu6, J Curley6, M Rhee6, D Piontkowsky6, J
Szwarcberg6
1Southwest CARE Center, Santa Fe, NM, 2David Geffen School of Medicine-UCLA, Los Angeles, CA,
3Metropolis Med Group, San Francisco, CA, 4Emory Univ, Atlanta, GA, 5Kaiser Permanente, Los Angeles, CA, 6Gilead
Sciences, Foster City, CA
- Taxas de supressão similares aos pacientes com < 50 anos
- Baixa taxa de resistência (n=1)
- Menor taxa de tonteira e de alterações do sono em relação a ATV/r
- Menor alteração da função renal em comparação ao ATV/r
Efeitos adversos relacionados ao SNC nos estudos em pessoas virgens
de terapia
SPRING-2 FLAMINGO SINGLE* ARIA
Cases, n (%)
DTG
N=411
RAL
(n=411)
DTG
(n=242)
DRV/r
(n=242)
DTG
(n=414)
EFV
(n=419)
DTG/
(n=248)
ATV/r
(n=247)
Insomnia
Overall 25 (6) 20 (5) 20 (8) 16 (7) 71 (17) 52 (12) 10 (4) 8 (3)
Drug-related† 6 (1.4) 3 (0.7) 4 (1.7) 5 (2.1) 43 (10.4) 28 (6.7) 5 (2.0) 1 (0.4)
Led to withdrawal† 0 0 0 0 1 (0.2) 4 (1.0) 1 (0.4) 0
Anxiety
Overall 17 (4) 23 (6) 13 (5) 9 (4) 28 (7) 30 (7) 5 (2) 8 (3)
Drug-related† 1 (0.2) 2 (0.5) 1 (0.4) 0 4 (1.0) 11 (2.6) 0 1 (0.4)
Led to withdrawal† 0 0 0 0 0 4 (1.0) 0 0
Depression
Overall 29 (7) 21 (5) 16 (7) 12 (5) 35 (8) 44 (11) 9 (4) 11§ (4)
Drug-related† 1 (0.2) 2 (0.5) 0 0 13 (3.1) 19 (4.5) 1(0.4) 1 (0.4)
Led to withdrawal† 0 0 0 0 1 (0.2) 6 (1.4) 0 0
Suicidality
Overall 4 (<1) 6 (1) 4 (2) 1 (<1) 3 (<1) 7 (2) 3 (1) 4 (2)
Drug-related† 0 0 1 (0.4) 0 0 4 (1.0) 1 (0.4) 0
Led to withdrawal† 0 2 (0.5) 1 (0.4) 0 0 1 (0.2) 0 0
All third agents were part of a three-drug regimen containing two NRTIs
*Higher rates in SINGLE trial could potentially be attributed to proactive CNS questionnaire use and double-blind comparison with
EFV; †Proportion of population
Coorte OPERA: Incidência de alterações no SNC
*Prospectively-captured, routine clinical data (electronic medical records) from 79 outpatient clinics
across 15 states in the United States; †All agents listed were given with other ARVs; ‡anxiety,
depression insomnia, or suicidality
ARV, antiretroviral; RPV, rilpivirine
39 40
3134
28
24
0
10
20
30
40
50
18
2119 18
1718
0
10
20
30
40
50
1314 14
12 1314
0
10
20
30
40
50
Subjects with history of
CNS disorders‡
CNS disorders‡
(all subjects)
‘New’ CNS disorders‡
occurring in subjects
with no prior history
of that disorder
CNS disorders‡
during treatment
more common with
RAL than DTG
• OPERA database* analysis: 11,539 subjects in routine US practice who received regimens† containing
DTG (19%), EFV (14%), RAL (8%), DRV (15%), RPV (15%) or EVG (29%)
DTG prescriptions include
a high proportion of
subjects with CNS
disorders at baseline
Frequency of ‘new’
CNS AEs similar
across regimens
Su
bje
cts
(%
)
Baseline On-study
DTG: n=2180; EFV: n=1622; RAL: n=917; DRV: n=1759; RPV: n=1758; EVG: n=3303
Farmacovigilância DTG – Brasil
Janeiro a Junho 2017
➢Total de 39.990 pacientes em uso de DTG
• 22.683 iniciaram com DTG
• 17.307 trocaram de RAL para DTG
➢Até 30 Junho 2017: 3.086 questionários preenchidos
para avaliar efeitos adversos:
Nenhum: 93% (n=2879)
Algum: 7% (n=207)
Adele Benzaken. Ministry of Health of Brazil. Enhanced ARV Monitoring in
Countries: Brazil. IAS 2017