Transcript of Centro Universitário Franciscano Mestrado em Nanociências Disciplina: Nanotecnologia Ana Paula...
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- Centro Universitrio Franciscano Mestrado em Nanocincias
Disciplina: Nanotecnologia Ana Paula Tasquetto, Bennio Villalba,
Bruno Vendrusculo e Iuri Jauris Prof a Dra. Marta Palma Alves Prof
Dra. Solange Fagan Prof Dra. Renata raffin
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- Artigo Fator de impacto: 8,795
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- O sucesso dos sistemas de entrega vetorizada so projetados para
permitir a entrega de agentes teraputicos ou de diagnstico para um
local preferencial; Reduo da dosagem sistmica reduo dos efeitos
colaterais; Maior eficcia na administrao do frmaco no local de
destino.
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- A capacidade das nanopartculas para localizar o local de ao
depende: - Propriedades qumicas; - Presena de um vetor-ligante; -
Tamanho das partculas. Combinao destas propriedades biodistribuio.
Vantagens: - Tempo de circulao do frmaco prolongado; - Entrega
controlada.
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- Mesmo com entrega vetorizada somente uma frao da dose
administrada se localiza no stio de destino Enquanto que as
nanopartculas restantes se distribuem por todo o corpo Neste caso,
a farmacocintica relacionada ao sistema de nanodelivery determina a
dose nos tecidos no-alvo.
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- Nanopartculas materiais bem adaptados para a entrega no alvo do
tumor Capacidade para circular na corrente sangunea por perodos de
tempo relativamente longo e capacidade de se acumular nos espaos
tumor Vetorizao de tumores
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- Vetorizao ativa de tumores Figura 1: A biodistribuio in vivo de
sistemas, administrados por via intravenosa, HFT-T vetorizados e
HT-T no vetorizados investigado em um modelo de ratos KB-3-1.
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- Vetorizao ativa de tumores Figura 2: O desempenho in vivo de
siRNA administrado por sistemas nanodelivery vetorizado e no
vetorizado.
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- Vetorizao passiva de tumores
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- (A) Frmacos muito pequenos, com peso molecular pequeno, podem
difundir-se, atravs da vascularizao, para dentro do tumor, mas
tambm podem difundir-se de volta para fora do tumor, o que permite
a remoo destes compostos do espao tumoral. (B) Aumentar o peso
molecular dos frmacos ou o tamanho das nanopartculas fazem com que
estas sejam retidas no tumor pelo efeito EPR. Nanopartculas
possuindo entre 100 nm e 200 nm tem demonstrando se acumularem nos
tumores. Vetorizao passiva de tumores
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- Alm do tamanho apropriado as nanopartculas devem possuir
algumas propriedades que as permitam permanecer na corrente
sangunea por um longo perodo de tempo. Por exemplo a carga das
nanopartculas um parmetro importante devido aos seus efeitos
conhecidos sobre o tempo de circulao. Estudos in vivo tem
demonstrado que a presena de um ligante alvo no parece afetar
significativamente o extravasamento das nanopartculas, mas caso
haja um estravasamento ineficiente isto poder afetar o alvo da
entrega. Vetorizao passiva de tumores
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- Mesmo com alvos ativos e passivos apenas uma frao da dose
administrada se acumula no tumor. 1) H suficiente acmulo no local
de destino? 2) Qual a dose sistmica? Desafio
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- A dose eficaz depende da localizao das nanopartculas no local
do tumor e tambm da carga mxima (dose) que cada nanopartcula pode
entregar. Problema: (ID%/g) tumor < (ID%/g) em rgos e tecidos
como o fgado. Aumento na quantidade de frmacos administrados ou
agente de contraste pode ser prejudicial. Desafio
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- A maior capacidade de interiorizao das nanopartculas pelas
clulas, acompanhado por um simultnea melhoria do desenvolvimento e
compreenso dos sistemas nanodelivery um tema recorrente quando se
fala sobre cncer. Claramente, a seleo do ligante alvo importante,
mas as propriedades das nanopartculas que influenciam a acumulao
destas no tumor so parmetros importantes tambm. Desafio
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- Outra possvel aplicao para os sistemas orientados de
nanodelivery seria na melhora da formao de imagens diagnsticas e o
tratamento da arteriosclerose. Neste caso, o sistema de entrega
orientado deve circular na corrente sangunea e aderir a uma regio
especfica da vasculatura. O tamanho reduzido e a rea de superfcie
relativamente grande das nanopartculas as torna candidatos
atraentes para esta aplicao. Placas aterosclerticas
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- Em outro estudo o contraste das placas aterosclerticas em
exames de ressonncia magntica foi aprimorado utilizando-se agentes
de contraste atravs dos sistemas orientados de nanodelivery. Tais
sistemas orientados realaram as imagens obtidas em exames de
ressonncia, e se comparados aos sistemas no orientados estes
necessitariam do dobro de concentrao na parede da aorta. Tratamento
e diagnstico de doenas cardiovasculares
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- H uma relao natural entre as propriedades fsico-qumicas das
nanopartculas e o que acontece com a partcula aps a administrao.
Algumas das propriedades mais importantes relacionadas com o alvo
de entrega a serem considerados na entrega orientada so a
biodistribuio, opsonizao e clearance. Destino dos sistemas
nanodelivery
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- Nanopartculas menores que 5 nm ou 6 nm so rapidamente
eliminadas da corrente sangunea e excretadas. Nanopartculas maiores
podem ser removidas da corrente sangunea pelo retculo-endotelial,
atravs opsonizao resultando em acmulo de nanopartculas no fgado,bao
e pulmes. Opsonizao e Clearance
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- Tanto o tamanho como a carga das nanopartculas so conhecidos
por afetar a opsonizao. Porm em geral, menores partculas tendem a
circular por perodos de tempo maiores. Estudos realizados com
blindagem de carga e reduo da adsoro de protenas no nanomaterial
tem mostrado retardar a opsonizao.
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- Opsonizao e Clearance Em geral, a seleo da taxa de remoo das
nanopartculas depende da aplicao. Para tumores, a meia-vida e a
dose administrada deveria ser alta, permitindo uma alta concentrao
de nanopartculas no sangue por vrias horas. Pequenas meias-vidas
contrastes para diagnsticos por imagens. Como as nanopartculas so
altamente mutveis, o tempo em que estas circulam pela corrente
sangunea pode ser alterado. Pontos qunticos com meias-vidas de 48
min a 20 h
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- Biodistribuio A compreenso da biodistribuio fundamental para o
desenvolvimento de sistemas orientados de nanodelivery Alguns dos
fatores que afetam as medidas de biodistribuio dos nanomateriais so
a dose inicial, o mtodo de administrao, a massa tumoral, e o
intervalo de tempo experimental. Contudo no existem procedimentos
padronizados para medir-se a biodistribuio.
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- Biodistribuio
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- As propriedades fsico-qumicas que afetam a biodistribuio so
igualmente relevantes tanto para alvos orientados ou no. Tamanho,
forma, carga superficial e propriedades mecnicas podem ser
selecionados com base no efeito que se quer obter na biodistribuio.
Estudos revelam que nanopartculas de ouro com aproximadamente 10nm
de dimetro se distribuem em mais tecidos do que as partculas
maiores (100 ou 250 nm).
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- Biodistribuio Alm disso, a composio das nanopartculas tem
mostrado afetar a biodistribuio, determinando a flexibilidade ou
formas adaptveis das nanopartculas. Propriedades como carga da
superfcie tambm afetam a biodistribuio das nanopartculas.
Geralmente, a adio de polmeros hidroflicos na superfcie das
nanopartculas neutraliza a carga da superfcie. A neutralizao da
carga de superfcie tem sido associada com um aumento no tempo de
reteno das nanopartculas no sangue e a diminuio da opsonizao pelo
RES.
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- A capacidade eficiente de incorporar um medicamento em sistemas
de distribuio das nanopartculas depende: - Frmaco; - Nanopartcula;
- Mtodo de carga. Incorporao e liberao teraputica de sistemas
nanodelivery
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- Estabilidade do frmaco; Hidroflica ou Hidrofbica; Polmeros
biodegradveis (auto-montados, micelas); Lipossomas, polimerossomas,
nonogis. Estratgias
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- (A) Um lipossoma hidroflico carregado (verde) e frmacos
hidrofbicos (roxo). (B) Encapsulamento de frmacos hidrofbicos em
uma micela. (C) Encapsulao de frmacos hidroflicos em nanogis.
Entrega de frmacos e diagnstico
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- Eficincia de aprisionamento (incorporao) ( definido como a frao
de carreamento do frmaco pelo montante total deste utilizado ou
disponvel para carrear). Capacidade de carregamento ou de eficincia
(Refere-se simplesmente a relao entre o peso do frmaco incorporado
e transportado) Quantificao de frmacos
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- Nanopartculas Biodegradveis Formadas atravs da evaporao; Emulso
e solvente; Tcnica: - O polmero dissolvido primeiramente em uma
fase orgnica que posteriormente colocada em uma fase aquosa
contnua, agitando-se at que o solvente evapore. - Frmacos
hidrofbicos podem ser facilmente incorporados em partculas durante
este processo de diluio do frmaco, juntamente com a fase orgnica do
polmero.
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- Quimioterpicos e sprays. Em um estudo que comparou dois
tamanhos de partculas de PLGA, dexametasona foi carregado pela
primeira vez em microesferas de PLGA usando um tpico sistema de leo
em gua, com evaporao do solvente. A utilizao potencial dos
portadores de quitosana tem sido demonstrada para um grande nmero
de drogas e aplicaes.
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- Por exemplo, as transportadoras quitosana tem recebido
considervel ateno para a entrega de cidos nuclicos devido a
quitosana possuir carga positiva. Um dos fatores que contribuem
para versatilidade da quitosana que uma srie de tcnicas que foi
desenvolvido para sintetizar nanopartculas de quitosana, incluindo
gelificao inica, precipitao, formao de micela reversa, auto-
montagem e secagem.
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- Nanopartculas, lipossomas, incluindo, micelas, e polimerssomas,
podem ser formadas usando vrios anfiflicos, como os lipdios
naturais ou copolmeros em bloco. Lipossomas so vesculas constitudas
de uma forma esfrica bicamada lipdica, ou multicamadas, contendo
uma soluo aquosa interna espao vazio. Nanopartculas
auto-montadas
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- Encapsulamento lipossomal um mtodo verstil para a teraputica de
carga, porque os frmacos (hidroflicas biomolculas) podem ser
carregados no vazio do interior aquoso, enquanto que molculas
hidrofbicas podem ser presas na bicamada lipdica. Quimioterpicos
lipossomal doxorrubicina.
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- Micelas tm sido utilizadas como teraputica anticncer. Micelas
biodegradveis de nanopartculas catinicas foram auto- montados
usando anfiflicos poli ((Nmethyldietheneamine sebacato)
co-[(colesterol oxocarbonylamido etlico) metil bis (etileno) de
amnio brometo] sebacato), P (MDS co-CES). Neste estudo, o Herceptin
, que um anticorpo monoclonal, foi anexada superfcie das partculas
quando paclitaxel foi carregado no micelas pela dissoluo do polmero
e drogas em DMF e dilise contra um acetato de sdio / tampo cido
actico. Este mtodo deixe a eficincia de encapsulao de paclitaxel e
de 58,1% uma capacidade de carga de 14,3%. Estudos demonstraram que
o frmaco poderia ser liberado a partir das nanopartculas sobre um
perodo de 69 h.
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- Polmero chamado vesculas polimerssomas tm sido utilizados para
carregar uma variedade de terapias em modelos de frmacos. A
insulina foi constituda durante auto-montagem de partculas 122nm.
Recentemente, tem havido um interesse na criao de sistemas que so
partculas hbridas que combinam as propriedades dos lipossomas e
sistemas de polmero sinttico para aplicaes em nanocarreadores.
Eficincia de 60% foram atingidos, quando 10% em peso de docetaxel
foi adicionado durante o processo da auto-montagens da
partcula.
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- So redes de polmeros reticulados; Hidroflicos, mas so insolveis
em ambientes aquosos; Permitem que o frmaco seja carregado em
matriz polimrica desses materiais, fazendo a liberao controlada
depender do coeficiente de difuso do frmaco na rede de hidrogel.
Nanogis
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- Foram desenvolvidos em uma classe de carreadores de frmacos,
conhecido como sistemas inteligente ou sistemas de entrega
inteligente; Podem inchar em meio aquoso, e tambm podem responder a
uma variedade de estmulos ambientais, como pH, temperatura, fora
inica, ou campo eltrico atravs de um aumento ou diminuio de volume.
Nanogis
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- Como o campo de administrao de frmacos alvo continua a avanar,
ser cada vez mais importante em projetos de sistemas em nanoescala
com propriedades de entrega eficiente, melhorar a eficcia
teraputica e diagnstica. Devem ser consideradas importantes as
propriedades fsico- qumicas que regem a segmentao, biodistribuio e
apuramento, bem como a eficcia do sistema de transporte, defesa, e
liberao de agentes teraputicos e diagnsticos. A seleo e adio de
ligantes de direcionamento para a superfcie das nanopartculas j foi
observada para melhoria na eficcia teraputica em relao aos sistemas
que no os utilizam. Concluso
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- Assim, comea-se a entender o papel que eles desempenham na
orientao e interao de nanopartculas e clulas. No entanto, os poucos
estudos que compararam esses sistemas demonstraram que o papel dos
ligantes dependente da aplicao. Alguns desses estudos tm sugerido
que o principal benefcio da incorporao de ligantes mediar a
internalizao celular. Apenas um pequeno nmero de estudos tm-se
centrado na comparao entre o desempenho in vivo e biodistribuio no
alvo em sistemas de entrega. Concluso
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- Um estudo adicional necessrio para realmente determinar como a
presena de um ligante afeta a entrega. O Design das nanoparticulas,
ou seja, as propriedades fsico-qumicas, incluindo tamanho, forma,
carga superficial e caractersticas mecnicas, continuaro a ser os
parmetros chave desses projetos devido ao seu efeito na
biodistribuio. importante levar em conta todos estes fatores em
conjunto com as estratgias de segmentao para compreender como
predizer e controlar a distribuio de nanopartculas. Concluso
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- Muitas das mesmas propriedades que governam biodistribuio tambm
determinam a taxa de depurao. O desafio na concepo de materiais
para a entrega alvejada que as propriedades do material dever
permitir um tempo de residncia adequado que o tempo suficiente para
a localizao das partculas e entrega do frmaco ou de diagnstico, mas
no impede que o sistema seja totalmente eliminada em uma quantidade
aceitvel de tempo. O tempo de permanncia desejado partculas varia
com a aplicao desejada, e este perodo pode ser ajustado.
Concluso
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- Finalmente, o desafio consiste em projetar um sistema que tem a
perfeita combinao de propriedades para permitir a articulao
adequada das nanopartculas alvo, com o local de destino,
biodistribuio conveniente e eficiente de remoo. As propriedades dos
materiais que contribuem para a segmentao, biodistribuio e eliminao
tambm deve ser equilibrada com as propriedades que afetam a
capacidade de apanhar uma teraputica ou diagnstica. A principal
considerao na determinao da capacidade de um sistema de
nanopartculas para prender uma molcula a interao entre o polmero e
a teraputica. Concluso
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- Esta relao muitas vezes um saldo de interaes intermoleculares,
incluindo interaes hidrofbicas/hidroflica e eletrosttica. Outra
considerao o mtodo em que o frmaco pode ser incorporado no
material, e se os mtodos disponveis permitiro que uma quantidade
aceitvel seja carregada. A estratgia de carga e de estabilidade do
frmaco retido tambm deve ser cuidadosamente considerado, a fim de
projetar sistemas que sejam capazes de transportar uma quantidade
suficiente do medicamento para o local de destino. Concluso
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- medida que avanamos no sentido de desenvolver sistemas de alto
desempenho nanodelivery plenamente eficazes, ser necessrio projetar
novos materiais que incorporam as melhores propriedades para a
segmentao, biodistribuio, a depurao, incorporao de frmacos, e
liberao no local de destino. Concluso