Post on 12-Oct-2018
10/06/12
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Controle do Ciclo Celular
Replicação cromossômica e crescimento celular
Divisão celular
Segregação cromossômica
Ciclo celular
Células-filhas
Seqüência de eventos controlados e coordenados
Ciclo Celular
Câncer
Problemas
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Ciclo celular: seqüência de eventos que leva ao crescimento e divisão celular
Tempo de duração dos ciclos celulares em algumas células eucarióticas
Ciclo Celular
Conhecimento sobre o ciclo celular:
Estudos em células eucarióticas: leveduras, Xenopus e mamíferos
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DIVISÃO
INTÉRFASE
G1: Crescimento celular, Metabolismo normal, Duplicação de organelas
S: Replicação do DNA e Duplicação cromossômica
G2: Crescimento celular, Preparação para mitose
Ciclo Celular: 4 fases
Controle do Ciclo Celular
Ponto de Restrição
Ponto de Restrição: ponto posterior ao qual o ciclo celular irá prosseguir no ciclo celular. Caso a célula não receba os estímulos necessários para romper o ponto de restrição, ela entra em G0.
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Controle do ciclo celular em fungos: genes Cdc (cell-division-control)
Controle do Ciclo Celular
Identificação de sistema de controle do ciclo celular
Controle do Ciclo Celular
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Controle do Ciclo Celular
Sistema de controle do ciclo celular
-unidade catalítica (quinase)
-unidade regulatória (ciclina)
quinase
ciclina
Fosforilam proteínas alvo na célula
Quinase dependente de ciclina - Cdk
ciclina-Cdk
Controle do Ciclo Celular
Diferentes complexos ciclina-Cdk acionam diferentes etapas do ciclo celular em vertebrados
Em fungos, apenas uma Cdk é ativada por diferentes ciclinas
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Controle do Ciclo Celular
Três classes principais de ciclinas:
-ciclina G1/S
-ciclina S -ciclina M
Controle do Ciclo Celular
A regulação da concentração de ciclinas determina a atividade das Cdks
Atividade de M-Cdk
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Controle do Ciclo Celular
Cdk: fosforila proteinas alvo nas células
Controle do Ciclo Celular
Além da presença da ciclina, Cdk deve ser fosforilada em alguns sítios e defosforilada em outros para atuar em específicos estágios do ciclo
Quinase inibidora
Quinase ativadora
Fosfatase ativadora
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Controle do Ciclo Celular
A atividade das Cdks é regulada pela degradação das ciclinas
degradação das ciclinas em proteassomos
Controle do Ciclo Celular
Fosforilação e degradação de proteínas controla o avanço no ciclo celular
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Controle do Ciclo Celular Complexo ciclina-Cdk da fase M
Complexo ciclina-Cdk da fase S
Pontos de checagem e controle do ciclo celular
Ciclinas A/B/E-Cdk1/2 Entrada em S
Cdc25
Chk2
ATM/ATR
Fosforila Cdc25: marcada para ubiquitinação
Fosforila Chk2
Retirada de fosfato inibitório
Radiação !
p21CIP
p53
Fator de transcrição
Fosforila p53
Danos extensos no DNA: p53 ativa genes que levam a apoptose
Inibe Cdk
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Pontos de checagem e controle do ciclo celular
Ciclina A-Cdk1 Ciclina B-Cdk1 Entrada em M
Chk1
ATR
Proteino-quinase que quando associada a forquilhas de replicação, fosforila Chk1
Cdc25 fosforila e inativa Cdc25, que não remove fosfato inibitório de Cdk1
Fosforilam alvos para desencadear mitose
Ciclinas A/B/E-Cdk1/2 Entrada em S
Cdc25
Chk2
quinaseATM/R
Fosforila Cdc25: marcada para ubiquitinação
Fosforila Chk2
Retirada de fosfato inibitório
Radiação !
p21CIP
p53
Fator de transcrição
Fosforila p53
Danos extensos no DNA: p53 ativa genes que levam a apoptose
p21CIP
p53 ATM/R
Inibe Cdk
-Fosforilação das laminas;
-Fosforilação das nucleoporinas;
-Fosforilação de proteína integrais da membrana nuclear interna que funcionam como âncoras das fibras de cromatina;
-Fosforilação da condensina – supertorsão dos filamentos de cromatina;
-Fosforilação de proteínas associadas aos microtúbulos;
-Fosforilação de proteínas associadas ao RE e Golgi, interrompendo o tráfego vesicular.
Complexos Ciclinas-Cdk1 e seu papel na entrada da mitose
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Fosforilação das laminas nucleares
M-Cdk
Complexos Ciclinas-Cdk1 e seu papel na entrada da mitose
Complexos Ciclinas-Cdk1 e seu papel na entrada da mitose
Fosforilação das laminas nucleares
Fragmentação do envelope nuclear
Degradação das ciclina B-Cdk1
Inativação de Cdk1
Defosforilação das lâminas e remontagem do envelope
Ciclina B-Cdk1
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Fosforilação de proteína integrais da membrana nuclear interna que funcionam como âncoras das fibras de cromatina
Cromatina
Lamina
Lamina A Lamina B
CiclinaB/CdK1
Fosforilação da condensina – supertorsão dos filamentos de cromatina
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Condensina
Fosforilação da condensina – supertorsão dos filamentos de cromatina
Condensina
Fosforilação da condensina – supertorsão dos filamentos de cromatina
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Fosforilação de proteínas associadas ao RE e Golgi, interrompendo o tráfego vesicular
Fosforilação de tubulinas e proteínas associadas aos microtúbulos
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Pontos de checagem e controle do ciclo celular
Ciclina A-Cdk1 Ciclina B-Cdk1 Entrada em M
Chk1
ATR
Proteino-quinase que quando associada a forquilhas de replicação, fosforila Chk1
Cdc25 fosforila e inativa Cdc25, que não remove fosfato inibitório de Cdk1
Fosforilam alvos para desencadear mitose
Cdc20
Anáfase
Ubiquitinação da securina e das ciclinas M por APC-Cdc20
Ciclinas A/B/E-Cdk1/2 Entrada em S
Cdc25
Chk2
quinaseATM/R
Fosforila Cdc25: marcada para ubiquitinação
Fosforila Chk2
Retirada de fosfato inibitório
Radiação !
p21CIP
p53
Fator de transcrição
Fosforila p53
Danos extensos no DNA: p53 ativa genes que levam a apoptose
p21CIP
p53 ATM/R
Inibe Cdk
Anáfase
Mad2
Ativa APC
Inativa Cdc20
Proteína inibidora
Separase inativa
Coesinas
APC inativo APC ativo
Separase ativa
Complexo APC e seu papel na divisão celular
Cdc20
Mutantes para cdc20 interrompem divisão celular em metáfase
Cdc20: ativador de APC
Securina
Mad2**
APC:
Complexo Promotor da Anáfase
Inibe Cdc20
**Presente em cinetócoros não associados a microtúbulos
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Pontos de checagem e controle do ciclo celular
Ciclina A-Cdk1 Ciclina B-Cdk1 Entrada em M
Chk1
ATR
Proteino-quinase que quando associada a forquilhas de replicação, fosforila Chk1
Cdc25 fosforila e inativa Cdc25, que não remove fosfato inibitório de Cdk1
Fosforilam alvos para desencadear mitose
Cdc20
Anáfase
Ubiquitinação da securina e das ciclinas M por APC-Cdc20
Cdc14
Defosforilação Cdk1
Tem1 Proteína do centrossomo que ativa Cdc14
Ativada somente na correta segregação dos cromossomos
Ciclinas A/B/E-Cdk1/2 Entrada em S
Cdc25
Chk2
quinaseATM/R
Fosforila Cdc25: marcada para ubiquitinação
Fosforila Chk2
Retirada de fosfato inibitório
Radiação !
p21CIP
p53
Fator de transcrição
Fosforila p53
Danos extensos no DNA: p53 ativa genes que levam a apoptose
p21CIP
p53 ATM/R
Inibe Cdk
Anáfase
Mad2
Ativa APC
Inativa Cdc20
Nomenclatura das proteínas envolvidas no controle do ciclo celular
Cdc: cell division control
ATM: Ataxia Telangectasia Mutant
ATR: Ataxia Telangectasia-Related
Tem1: Tumor endothelial marker 1
Mad2: mitotic arrest deficient 2
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Atividade dos complexos ciclina-Cdks ao longo do ciclo celular em vertebrados
G0: estágio de G1 no qual determinados tipos celulares podem permanecer temporariamente ou permanentemente
Ponto de Restrição
G0: estado modificado de G1 no qual o sistema de controle do ciclo está amplamente desmantelado, podendo ocorrer o desaparecimento de várias Cdks e ciclinas.
Caso a célula não receba os estímulos necessários para romper o ponto de restrição, ela entra em G0.