Post on 05-Aug-2015
Alzheimer
Dr. Alois Alzheimer: 1906 observou alterações no tecido cerebral de uma paciente, Auguste Deter.
É o tipo mais comum de demência: 50-70% dos casos;
Faixa etária dos 60 anos progredindo de forma exponencial;
Multifatorial: avaliação clínica: diagnóstico de 80 a 90%;
Idade fator de risco;
FisiopatologiaMecanismo ligado ao peptídeo B-amiloide e à proteína tau
PPA5 LO
S. ALFA S. BETA E GAMA
OLIGOMEROS PROTETORES
PBA
reorganização
Neurotoxica
PLACAS SENIS
Bloquear novas memoriasPerda sináptica e de
neuronios
AcumularReduz Degradação
TAU + Microtubulos
TAU
Hiperfosforilação
ENF
Ruptura do CitoesqueletoDegeneração de neurônios
Alterações Neuropatológicas Microscópicas
Placas Senis Emaranhados Neurofibrilares Degeneração granulo-vacular Corpos de Hirano Angiopatia Amilóide Cerebral Perda de Neurônios Redução da Ramificação dendrítica e numero de
sinapses
Redução do peso do encéfalo:15 a 35¨% Atrofia cortical difusa bilateral e simétrica Diminuição do hipocampo Redução da Espessura do córtex cerebral Redução do Volume da Subst. Branca Dilatação dos Ventrículos laterais e do terceiro
ventrículo
Alterações Neuropatológicas Macroscópicas
Progressão
Principio de Alzheimer: as mudanças podem começar 20 anos ou mais antes do diagnóstico
Leve a Moderado: duram 2 a 10 anos
Grave: pode durar de 1 a 5 anos
Diagnóstico A demência da doença de Alzheimer provável preenche critérios para demência e tem como adicional as seguintes características:
Início insidioso de meses ou anos;
História clara ou observação de piora cognitiva;
Déficits cognitivo iniciais e mais proeminentes em uma das seguintes categorias:
Apresentação amnésica;Apresentação não-amnésica;Linguagem;Visual-espacial (cognição espacial, agnosia para objetos ou faces, e alexia);Funções executivas (alteração do raciocínio, julgamento e solução de problemas);
Aspectos Clínicos
Fase Inicial
Perda de memóriaConfusãoDesorientaçãoAnsiedadeAgitaçãoIlusãoDesconfiançaAlteração da personalidade e do senso crítico, Dificuldades com as atividades da vida diária e com ações mais complexas
Aspectos Clínicos
Fase Intermediária
Agravamento dos sintomas da fase inicial Dificuldade em reconhecer familiares e amigosAlucinaçõesInapetênciaPerda de pesoIncontinência urináriaDificuldades com a fala e a comunicação Movimentos e fala repetitivaDistúrbios do sonoProblemas com ações rotineirasDependência progressiva, vagânciaInício das dificuldades motoras.
Aspectos Clínicos
Fase Final
Dependência totalImobilidade crescenteIncontinência urinária e fecalTendência a assumir a posição fetalMutismoPresença de ulceras por pressãoPerda progressiva de pesoInfecções urinarias e respiratórias frequentesTérmino da comunicação.
Aspectos Clínicos
Fase Terminal
Agravamento dos sintomas da fase finalIncontinência duplaLimitação ao leitoPosição fetalMutismoÚlceras por pressãoAlimentação enteralInfecções de repetiçãoMorte
Tratamento
OBJETIVO: melhorar a qualidade de vida;
TTO farmacológico:Inibidores de aceticolinesterase (IAChE)
Antagonista não competitivo de receptor NMDA do gluconato.
Alzheimer Alzheimer: neurodegenerativa progressiva: perda de memória;
Disfunção sinápticas: fases iniciais da perda de memória;
Modelo 3xTg: apresentam as características mais salientes da doença humana, incluindo disfunção sináptica, perda de memória, patologia tau e BA;
5-lipoxigenase (5LO) Enzima que insere o oxigênio molecular em ác. gordos e produz lipídios bioativos;Amplamente expressa no cérebro, e é idade-dependente;Níveis elevados em cérebros com DA;Ausência genética ou bloqueio farmacológico reduz deposição de BA em modelo de ratos;
Significativa melhoria na cognição e na memória
Resgate das suas disfunções sinápticas
Melhoria da integridade sináptica
Redução significativa da patologia tau e de BA.
Nenhum dado
disponível
Abordagem genética: gerou-se camundongos
3xTg geneticamente deficientes para 5LO
(3xTg-5LOKO)
Abordagem farmacológica: administrou-se
zileuton, um inibidor seletivo para 5LO
Fator-chave no desenvolvimento do espectro do fenótipo AD-like Importante alvo terapêutico5-
LO
Méto
dos
Ratos 3xTg: APP;
KM670 / 671NL)
Ratos: 3xTg tipo selvagem
(WT)
Ratos: deficientes
5LO (5LOKO)
retrocruzados 10 vezes
3xTg / 5LOKO
Testes de comportamento: 6-8 meses e 12-14 meses
Ratos 3xTgRatos 5LOKO
Ratos 3xTg: zileuton (200 mg / L)
Y-Labirinto
Medo condicionado
Resultados Ausência genética de 5LO melhora a cognição;
Ausência genética de 5LO diminui o nível do deposição no cérebro de Ba;
Supressão genética de 5LO modula o metabolismo tau;
Ausência de 5LO aumenta a integridade sináptica;
Supressão genética de 5LO melhora déficits sinápticas;
Bloqueio farmacológico da 5LO melhora a memória e resgata déficits sinápticos;