DOENÇA INTERSTICIAL PULMONAR E DOENÇAS DO COLÁGENO

AVANÇOS NA TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA

Imunossupressores – Ambulatório UFBA

05

1015

202530354045

ESP(n:71)

AR (n:23) PM (n:16)

Imunossupressor%

Colagenoses e DIP

Tratamento

• ESP: Prednisona + Ciclofosfamida• Artrite reumatóide: Prednisona

(Imunossupressores em casos selecionados) • Polimiosite: Prednisona

(Imunossupressores em casos selecionados)

Donald P. Tashkin et al. - (Scleroderma Lung Study Research Group)N Engl J Med 2006;354:2655-66.

n: 145 – CICLO ORAL X PLACEBO 1 ano

Desfecho: Aumento CVF 2,53%Melhora dispnéia / Qualidade de vida

Cyclophosphamide versus Placebo in Scleroderma Lung DiseaseDonald P. Tashkin et al. - (Scleroderma Lung Study Research Group)

Cyclophosphamide versus Placebo in Scleroderma Lung DiseaseDonald P. Tashkin et al. - (Scleroderma Lung Study Research Group)N Engl J Med 2006;354:2655-66.

• n: 45• CICLO IV 6 meses +

Prednisona+Azatioprina

X

PLACEBO

7576

7778

798081

8283

pré pós

Evolução CVF%

tratamento

placebo

Arthritis Rheum 2006;54: 3961

Aumento CVF 4,2% p: 0.08Sem modificações na DLCO ou dispnéiaToxicidade reduzida

MELHORA FUNCIONALX

PROGNÓSTICO

Terapia selecionada

AVANÇOS NA TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA

Pulsoterapia IV mensal

CICLOFOSFAMIDA = AZATIOPRINAMENOR TOXICIDADE COM AZATIOPRINA

Terapia sequencial

AZATIOPRINAOutros agentes

Micofenolato

• Modo de ação

Inibição da proliferação de linfócitos

Redução da expressão do TGF-β

Gerbino et al.Chest 2008; 133:455

ToxicidadeNáuseas/ vômitos -01 pcte

n:13

Swigris et al. Chest 2006; 130:30

TOXICIDADEDiarréia – 2 pctesLeucopenia 1 pcte

N - 28

TACROLIMUS

• Modo de açãoRedução da atividade linfocitáriaRedução transcrição IL-1

• Toxicidade Sintomas digestivosTonturasRash cutâneoComaConvulsõesHipercalemiaNefro e hepatotoxicidadeHASDM

TACROLIMUS

• A case report of rheumatoid arthritis complicated with rapidly progressive interstitial pneumonia, multiple bullae and pneumomediastinum, which was successfully treated with tacrolimus.

Ochi S, ET AL. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2008 Feb;31(1):62-7

• Recent advances in the treatment of interstitial lung disease in patients with polymyositis/dermatomyositis.

Kameda H, Takeuchi T Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2006 6:409-15

• Favorable outcomes with tacrolimus in two patients with refractory interstitial lung disease associated with polymyositis/dermatomyositis.

Ochi S et al. Clin Exp Rheumatol. 2005. 23:707-10.

METOTREXATO

N: 70Metotrexato em 14 pacientes

TOXICIDADE PULMONAR

Imunossupressão em altas doses Transplante de células tronco

Etapas

• Mobilização

• Leucoaferese

• Condicionamento

•Transplante

• Binks et al. 2001 - Ann Rheum Dis 60: 577n:41 (FP 76% / HAP 19% )Mobilização com CICLO e G-CSFCondicionamento : CICLO / Antitimócito/ Irradiação totalTx autólogo

Imunossupressão em altas doses + Transplante de células tronco

Desfechos•11 óbitos ( 07 pelo procedimento)•Sem modificações na função pulmonar ou PAP•19% com progressão

• Farge et al. 2002 Br J Haematol ; 119:726

n:11 ( ESP < 4 anos, refratária )

Mobilização: CICLO + G-CSF

Condicionamento: CICLO + Melfalan

Desfechos:•Critérios de melhora em 8 (11)•Recidiva em 5 (8) - 12 meses

Imunossupressão em altas doses + Transplante de células tronco

• Nash RA et al. Blood 2007; 110:1388

• Seguimento 8 anosn:34 / Idade < 65 a02 grupos: a. ESP< 4 anos + envolvimento visceral b. Doença intersticial progressiva

Mobilização: G-CSF

Condicionamento: Irradiação total + CICLO + Globulina antitimócito + Metilprednisolona

Desfechos:Sobrevida 64% - 5 anos12 óbitos ( 8 relacionados ao Tx)Redução da fibrose cutâneaRedução da DLCO 6%

Imunossupressão em altas doses + Transplante de células tronco

Ensaios clínicos em andamentoDistler J, Distler O. 2008 Rheum Dis Clin North Am 145-149

Tx Células Tronco + Imunossupressão em altas doses X

Pulsoterapia com CICLOFOSFAMIDA IV 12 mesesObjetivo: 200 pacientesESP < 4 anos

SCOTTx Células Tronco + Imunossupressão (Radio + Ciclo)

XPulsoterapia com CICLOFOSFAMIDA IV 12 mesesObjetivo: 226 pacientesESP<4 anos / Envolvimento pulmonar

www.sclerodermatrial.org/

OUTRAS PERSPECTIVAS

IMATINIB• Mecanismo de ação

Inibe Tirosina-Quinase

• Efeitos colaterais

Toxicidade medular

Retenção hídrica

Intolerância digestiva

A novel therapeutic approach to the treatment of scleroderma-associated pulmonary complications:Safety and efficacy of combination therapy with Imatinib and Cyclophosphamide

Sabnani I et al. Rheumatology 2008 Set/ Ahead of print

• n: 5 ( 4 com IVR grave/ 01 IVR leve)Imatinib VO 200mg/dia + CICLO IV ( 500mg a cada 3 semanas)

02 pctes - Tratamento por 1 ano Melhora funcional – 01 pcte ( IVR leve)01 pcte com sobrecarga hídrica leve

OUTRAS PERSPECTIVAS

• Anti TGF-β1

• Imunoglobulina

CONCLUINDOQuais as perspectivas de avanços?

• Regimes com Ciclofosfamida IV• Terapia sequencial• Agentes com menor toxicidade• Transplante de células tronco• Novos agentes imunomoduladores