Post on 07-Apr-2016
DROGAS COLINÉRGICAS EDROGAS COLINÉRGICAS E
ANTICOLINÉRGICAS ANTICOLINÉRGICAS
1. Aspectos anátomo-funcionais do SNA
3. Definição
4. Síntese e Liberação da ACh5. Classificação - Tipo de Receptor - Mecanismo de Ação das Drogas
6. Drogas Colinérgicas e Anticolinérgicas
2. Histórico
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
www.univ.trieste.it/~brain/ NeuroBiol/SNA.jpg
SNA - Divisão Anatômica
C
T
L
S
S N C
S N S
S N PÓRGÃO EFETOR
SNPerif. - Receptores e Neurotransmissores
SNP
SNS
SE Somático
S N CACh
ACh
Nor
ACh
Rec. Nicot
ACh
Rec. Nicot
Rec. Musc
Rec. Adren (, )
ACh
ACh
ACh Rec. Musc
Rec. Nicot
• 1906 - Taveau e Hunt: ACh 100.000 vezes mais ativa na diminuição da PA
• Descoberta fisiológica da ACh: glândulas supra-renais
• 1914 - Dale: receptores colinérgicos
HISTÓRICO
• 1900 - Reid Hunt: PA colina
: digilander.iol.it/fungocenter/ fungocenter/amanita1.htm
Amanita muscaria
:www.monticello.org/grounds/inbloom/ Nicotiana_tabacum.html
Nicotiana tabacum
COLINÉRGICOSDrogas que mimetizam os efeitos da ACh
ANTICOLINÉRGICOSDrogas que antagonizam os efeitos da ACh
SÍNTESE E LIBERAÇÃO DA
ACETILCOLINA
Síntese da
Acetilcolina
CATAcCoa
CoA ACh
colina
AChexocitose
ACh
Transportador de colina
colina
TransportadorAcetilcolina
ACh
Sinapse Colinérgica-
Liberação da ACh
Tecido pós-sináptico
P A
+ + +
- - - -
despolarizaçãoCa2+
exocitoseACh
ACh
Ca2+
(+)+ + + - - - -
Destino da
Acetilcolinaexocitose
ACh
ACh
ACh
ACh
Rec. Musc.CoraçãoTGIGlânds
Colina +acetato AChE
GângliosJNM
Rec.Nicot.
Rec. Musc.
RECEPTORES COLINÉRGICOS RECEPTORES COLINÉRGICOS
SUBTIPOS DE RECEPTORES
MUSCARÍNICOS
SNCEstômago
Receptores Muscarínicos M 1
M1
ExcitaçãoSecreção HCl
ACh
ACh
ACh AChPLC
IP3DAG
Ca2+
Ações da Acetilcolina
G q
CoraçãoPré-sinapse
ACh
ACh
ACh ACh
Receptores MuscarínicosM2
HiperpolarizaçãoInibição neuralInibição cardíaca
Ca2+
cond.K+
(-)
M2M2
AC AMPcGi
Ações da Acetilcolina
GlândulasMúsc. LisoCél. endotelial
Receptores Muscarínicos M 3
M3
PLC
IP3DAG Ca2+
Secreção ContraçãoSíntese NO
ACh
ACh
ACh ACh
Gq
Ações da Acetilcolina
M1
M2
MECANISMOS MOLECULARES
M3
M4
M5
RECEPTOR TECIDO RESPOSTAS
GÂNGLIOS AUTÔNOMOS
SNC
DESPOLARIZAÇÃO
CORAÇÃO
DESPOLARIZAÇÃO
DURAÇÃO DE AÇÃO
VELOCIDADE DE CONDUÇÃO
FORÇA CONTRÀTIL
MÚSCULOLISO
GLÂNDULAS SECRETORAS
CONTRAÇÂO
SECREÇÂO
IP3/DAG
Ca2+
AMPc
K+
IP3/DAG Ca2+
IP3/DAG Ca2+
AMPc K+
CLASSIFICAÇÃO DAS DROGAS
• COLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - muscarinícos - nicotínicos
2) INDIRETOS - anticolinesterásicos
• ANTICOLINÉRGICOS: 1) DIRETOS - antimuscarínicos
COLINÉRGICOS DIRETOS
AGONISTAS MUSCARÍNICOS
1) Ésteres de colina: - acetilcolina - metacolina - betanecol - carbacol
2) Alcalóides: - pilocarpina - muscarina
ACETILCOLINA E ÉSTERES
DE COLINA
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
ACETILCOLINA
CH3 C O CH2 CH2 N CH3
O CH3
CH3
+
GRUPO ÉSTER
GRUPO AMÔNIO QUATERNÁRIO
Acetilcolina
Grupo amônio quaternário
Grupo éster
grupos substituintesafinidade por receptores nicotínicos
hidrólise pela colinesterase
H3CCH3
CH3
CH3
NO
O
C +
CARBACOL
C O CH2 CH2 N CH3 +
CH3
CH3O
NH2
CH3
CH3 C O CH CH2 N CH3
0 CH3
+
CH3
METILCOLINA
BETANECOL
NH2 C O CH CH2 N CH3
CH3
CH3
O
+
CH3
ALCALÓIDES
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
H2C
H2C
CH3
CH2
CH
N
C C OCH3
O
ARECOLINA
CH CH
O C
O
H5C2
CH2
CH2 C N CH3
HC
N
CH
PILOCARPINA
CH3CH
CH
CH2
O
CH
HO
H3C CH2 NCH3
CH3
+
MUSCARINA
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS•
•
•
•
•
•
•
•
•
AUMENTO DO TONO
AUMENTO DA PERISTALSE
AUMENTO DA PERISTALSE
CONTRAÇÃO DO MÚSCULO DETRUSOR DA BEXIGA
AUMENTO DA PRESSÃO MICCIONAL
VASODILATAÇÃO
EFEITO CRONOTRÓPICO NEGATIVO
EFEITO DROMOTRÓPICO NEGATIVO
EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO
• AUMENTO DAS SECREÇÕES
Principais Efeitos Agonistas Muscarínicos
Bradicardia, FC, vasodilatação PA
Broncoconstrição, secreções
Contração musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções
Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento
Usos Clínicos Agonistas Muscarínicos
Glaucoma Pilocarpina (amina 3ária)
Esvaziamento vesical Carbacol, Betanecol
Efeitos Colaterais Agonistas Muscarínicos
Cólicas do TGI secreção glandular
PABradicardia
COLINÉRGICOS INDIRETOS
COLINÉRGICOS INDIRETOS
Anti-colinesterásicosreversíveis :
- edrofônio- carbamatos (fisiostigmina, neostigmina,...)
irreversíveis :- organofosforados
inseticidas (diflos, ecotiofato, paration,...)gases bélicos (sarin, soman, tabun, VX,...)
REVERSÍVEIS: 1) Curta Duração - Edrofônio
2) Média Duração - Carbamatos
IRREVERSÍVEIS: inseticidas organofosforados(diflos; ecotiopato)
ANTICOLINESTERÁSICOS
Localesterático
Localaniônico
AChE
MECANISMO DE HIDRÓLISE DA AchE
acetato
esteráticoLocal
colina
Ex.: AcetilcolinaN
NHis
HO
Ser
COO-
Glu
Ex.: fisostigmina(derivado carbamato)
Localesterático
Localaniônico
Grupo carbamil
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS REVERSÍVEIS
HO
Ser
COO-
Glu
Ex.: Diflos(organofosforado)
Localesteráticofosforilado
P
HO
Ser
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS IRREVERSÍVEIS
Mecanismo de recuperação da AChE pela pralidoxima
+
Principais Efeitos Anticolinesterásicos
FC, força, vasodilatação PA
Broncoconstrição, secreções
Contração musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções
Miose e cont. músculo ciliar PIO, lacrimejamento
Principais Efeitos Anticolinesterásicos
- SNC Excitação inicial; convulsão; depressão inconsciência
- Gânglios Estimulação bloqueio
- JNM Fasciculações; tensão de tremor paralisia parada respiratória
Anestesia neostigmina (reversão de bloqueador neuromuscular)
Usos Clínicos Anticolinesterásicos Glaucoma fisiostigmina / ecotiofato
Miastenia gravis ( receptores JNM, fraqueza muscular, falência da transmissão NM)
edrofônio / neostigmina / piridostigmina Veterinária ectoparasiticidas e antihelmínticos organofosforados
Exemplos de Organofosforados
- DFP (Diisopropil fosfofluoridato) / DiflosPotente inativador irreversível;Inalação e absorção pela pele ; SNC
-Tabun; Sarin; Soman; Agente VX“Gases dos Nervos”
- ParationInseticida agrícola Envenenamentos acidentaisAbsorção pelas mucosas e pele
- MalationInseticida de rápida detoxicaçãoPulverizações aéreas
Intoxicação por Organofosforados
- Causa: Exposição à inseticidas Gases bélicos
- Efeitos: bradicardia intensa hipotensãodificuldades respiratórias sudoresesalivação miose micção e diarréia incont. Cólicas
excitação, convulsão, fasciculações e parada respiratória
Intoxicação por Organofosforados
Procedimentos:
- Ventilação artificial
- Procedimento farmacológico: antagonista muscarínico
- Recuperação da enzima com pralidoxima
- Reforço adrenérgico
- Anticonvulsivante
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS
HISTÓRICO
• Idade Média: Envenenamento
• 1867 - Bezold e Bloebaum: Bloqueio dos efeitos cardíacos
•1831 - Mein: Isolamento da atropina
• 1872 - Heidenhain: Inibição da secreção salivar
FONTES
Atropa belladonna Datura stramonium
Hyoscyamus niger Scopolia carniolica
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
1) Alcalóides (atropina, escopolamina)
2) Antagonista com estrutura quaternária (Ipratrópio, tiotrópio)
3) Antagonistas com estrutura de amina terciária(tropicamida e ciclopentolato)
4) Antagonistas seletivos (pirenzepina)
ANTICOLINÉRGICOS DIRETOS
Antagonistas muscarínicos : Atropina (Atropa belladonna)
Hioscina = escopolamina
Pirenzepina
Tropicamida
Ciclopentolato
Benztropina
Ipratrópio amina 4ária
aminas 3árias
RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE
NCH3
O C
O
CH
CH2OH
ATROPINA
NCH3
O C
O
CH
CH2OHO
ESCOPOLAMINA
MECANISMO DE AÇÃO
ATROPINA
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
• TAQUICARDIA
• MIDRÍASE
• CICLOPLEGIA
• INIBIÇÃO DA MOTILIDADE
GASTRINTESTINAL• RESSECAMENTO
DA BOCA E PELE
• SONOLÊNCIA
• AMNÉSIA
• EUFORIA
• BRONCODILATAÇÃO
Relaxamento musculatura lisa visceral(intestino, bexiga), peristaltismo, secreções
Midríase (dilatação das pupilas)Cicloplegia (paralisia da acomodação)
Taquicardia
Principais Efeitos Antagonistas Muscarínicos
Broncodilatação, secreções
Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos
Tratamento de bradicardia sinusal atropina
Asma ipratrópio Pré anestesia atropina, hioscina
Dilatação da pupila tropicamida, ciclopentolato
cinetose hioscina Parkinsonismo benztropina
Uso Clínico Antagonistas Muscarínicos
secreção ácida gástrica pirenzepina Relaxamento musculatura lisa hioscina, diciclomina
Efeitos colateraisAntagonistas Muscarínicos
PIO e ciclopegia
Retenção urinária e constipação
Taquicardia
Inibição das secreções
Intoxicação por Atropa belladona
Taquicardia
temperatura corporal
Boca seca
Midríase e visão embaçada
Constipação e retenção urinária
SNC excitação, irritabilidade, hiperatividade, convulsão
alucinações e delírio
coma
Morte por parada respiratória
Tratamento
Impedir absorção intestinal
Fisiostigmina (doses repetidas a cada 2 horas)
Diazepam (sedação e controle das convulsões)
Ventilação artificial
Compressas com gelo ou álcool
ANTICOLINÉRGICOS INDIRETOS
CATAcCoa
CoA ACh
colina
Drogas que interferem
com a Síntese e
Liberação de Ach
ACh
ACh
colina
ACh
Hemicolínio
(-)
vesamicol(-)
Toxina botulínica
(-)
Receptor nicotínico Receptor nicotínico (Ach)(Ach)
Nicotiana tabacumCurandeiros indígenas - enaltecer seus poderes
Jean Nicot - cura de úlcera na pernaJean Nicot - Enxaqueca da Rainha Maria Catarina de Médicis
Batizada de Nicotiana em homenagem a Jean Nicot
Sobrenome tem duas origens
Trinidad Tobagum - terras descobertas por Colombo
Tabacum - Instrumento utilizado por nativos para aspirar fumaça
NicotinaSistema cardiovascularVasoconstrição, taquicardia e PASNC estimula CNS (euforia)Estimula vômito Aminoácidos excitatórios (prazer)
Estimulantes ganglionares
NicotinaTGI gânglios parassimpáticos motilidade Diarréia½ vida após inalação 2 hs
Estimulantes ganglionares
simpático
Mm ciliar parassimpáticoIris parassimpático
parassimpático
simpático
parassimpático
Olhos
parassimpático
bexiga
TGI
Glândulas
Efeitos Bloqueadores Ganglionares
OLHOS
CORAÇÃO
TGI
GLs. SALIVAR
SUDORÍPARABEXIGA
ciclopegia
midríasetaquicardia
Motilidade e Secreções
XerostomiaANHIDROSERetenção urinária
ARTERÍOLAS Vasodilatação e hipotensão (postural)
Como foi visto, essa é uma parte da
Farmacologia muito vasta e de importância
fundamental, tanto clinicamente quanto na
área da pesquisa, onde estudos muito atuais
tem focado seu emprego em doenças como
o Alzheimer, dentre outras.