Post on 17-Apr-2015
Epigenética
Fenómeno Epigenético
Qualquer actividade reguladora de genes que não envolve mudanças na sequência do DNA (código genético) e que pode persistir por uma ou mais gerações
Territórios cromossómicos
Espaços intercromáticos
Territórios cromossómicos eEspaços intercromáticos
O início da epigenética
1990’s Descobertas metilases de DNA em C Metilação representada na maioria dos
animais, vegetais e fungos1993
Stephen Baylin et alMetilação do Gene de Supressão Tumoral p16 numa
variedade de tumores humanosTratamento destas células com agentes
desmetilantes repõe a actividade do gene Extensa metilação em promotores de outros
genes de supressão tumoral
Mecanismos conhecidos de regulação epigenética
Metilação do DNAModificação das Histonas
Metilação Acetilação Fosforilação
Silenciamento do RNA RNA directed DNA methylation Postranscriptional gene silencing RNA interference (RNAi)
ImprintingA Epigenética em Análises Clínicas
Metilação
A 5ª base 5-metil citosina
A metilação inactiva os genes
Metilação do DNA, ilhas CpG
e defesa genómica
Papel da Metilação/desacetilação na repressão do genoma
animação
Mecanismos conhecidos de regulação epigenética
Metilação do DNAModificação das Histonas
Metilação Acetilação Fosforilação
Silenciamento do RNA RNA directed DNA methylation Postranscriptional gene silencing RNA interference (RNAi)
ImprintingA Epigenética em Análises Clínicas
Código das histonas (I)
1993 Alan Wolffe Acetilação das histonas altera o acesso de
outras proteínas ao DNA (abre o cromossoma)Acetilases/Desacetilases formam complexos com
factores de transcrição que ligam/desligam os genes
1998 Adrian Bird et al. Mostrou que as desacetilases podem funcionar
em conjunto com metilases: se a desacetilase for inibida, a metilação não inactiva os genes
Código das histonas (II)2000 Thomas Jenuwein
Identificou uma metilase de histonas, mostrando que actuam sobre o mesmo local das histonas que as acetilases
2001 Tony Kouzarias Metilação de histonas desliga os genes
Metilação da H3 permite a ligação da HP1, o que silencia os genes
Modelos de modificação eu/heterocromática por alteração de histonas
Formation of heterochromatin silences gene expression at telomeres and other regions
Figure 10-55
Silent genes in mating-type control in yeast
Several genes encode proteins that bind specifically to silent loci at yeast telomeres
Figure 10-56
Schematic model of silencing at yeast telomeres
Figure 10-57
Repressors and activators can direct histone deactylation at specific genes
Figure 10-58
Analysis of the acetylation state of histones in chromatin associated with a specific region of the genome
Figure 10-59
Modificações de histonas que regulam a cromatina
Módulos proteicos que modificam as histonas
Mecanismos conhecidos de regulação epigenética
Metilação do DNAModificação das Histonas
Metilação Acetilação Fosforilação
Silenciamento do RNA RNA directed DNA methylation Postranscriptional gene silencing RNA interference (RNAi)
ImprintingA Epigenética em Análises Clínicas
Silenciamento do RNA
-RdDM = RNA directed DNA methylation-PTGS = Post translational gene silencing-RNAi = RNA interference
siRNA= small interfering RNARISC = RNA induced silencing complexCMT = chromomethylaseDNMT= DNA methyltransferaseIR = inverted DNA repeatsSC = single copy genescRdRP= cellular RNA dependent RNA pol
DICER/CAF = RNAse III type enzimes
Epigenética
Metilação do DNAModificação das Histonas
Metilação Acetilação Fosforilação
Silenciamento do RNA RNA directed DNA methylation Postranscriptional gene silencing RNA interference (RNAi)
ImprintingA Epigenética em Análises Clínicas
Imprinting (I)
Marcação permanente dos genes passados por cada um dos progenitores
Fenómeno conhecido há pelo menos 3,000 anos Égua+Burro Mula Cavalo+Burra Machohá efeitos específicos do genero nos cruzamentos
Imprinting (II)
1991 Igf2r H19 Igf2 (activo só se herdado do pai)
2001 Mais de 40 genes com efeito de imprinting
mecdinUBE3Ap53 (gene de supressão tumoral envolvido no
neuroblastoma)peg3igf2... ...
Activos só se herdados da mãe
Prader-willi e Angelman syndromes
Afectam o desenvolvimento embrionário
Imprinting (III)
Metilação está habitualmente envolvida quer activando quer inactivando os genes
Genes imprinted estão presentes em clusters Ex:
H19/Igf2 (11p15.5)
DKK1/GTL2 (14q32)
Um dos genes origina 1 proteína o outro RNA não traduzido (cerca de 25% dos genes imprinted não originam proteínas)
Os genes são separados por ilhas CpG as quais são locais de ligação de CTCF, formando uma fronteira cromossómica
Imprinting (IV)
Implicações do imprintig
Necessidade de: Remover as marcas de imprinting cedo
na gametogénese Criar novas marcas de imprinting
durante a gametogénese
A epigenética em análises clínicas(I)
Bibliografia crescente implicando epigenética em patologias (ex: tumores)
Loss of genomic methylation causes p53-dependent apoptosis and epigenetic deregulation Eric Lander, Rudolf Jaenisch Nature Genetics, vol 27, January 2001
Cancer epigenetics comes of age. Jones PA, Laird PW. Nat Genet. 1999 Feb;21(2):163-7.PMID: 9988266; UI: 99140765
DNA methylation in health and disease.Robertson KD, Wolffe AP Nature Reviews Genetics. 2000 October, Vol.1:11-19
DNA methylation. Singal R, Ginder GD. Blood. 1999 Jun 15;93(12):4059-70. PMID: 10361102; UI: 99290759
DNA methylation: past, present and future directions. Robertson KD, Jones PA. Carcinogenesis. 2000 Mar;21(3):461-7. PMID: 10688866; UI: 20156136
Current Topics in Microbiology and Immunology. Vol. 249: DNA Methylation and Cancer edited P. A. Jones, P. K. Vogt Springer-Verlag (2000) pp. 170.
Behind the Scenes of Gene Expression Elizabeth Pennisi, Science Aug 10 2001: 1064-1067
A epigenética em análises clínicas(II)
Patologias com envolvimento da Epigenética Sindroma do X frágil Sindroma de Rett Sindroma ICF (Imunodeficiencias,Instabilidade
centromérica e Anomalias Faciais) (Mutações na DNA metiltransferase 3B (DNMT3B))
Genes de supressão tumoral em tumores Deficiencias de imprinting genético Envelhecimento Doenças cardiacas
A epigenética em análises clínicas(III)
A epigenética em análises clínicas (IV)
Epigenomics Detecção do padrão de metilação (human
epigenome)Sangano Biosciences
Drogas para alterar o padrão de metilaçãoProdutos em teste
Clinical trials para tratar leucemias com agentes que removem grupos metilo (activam os genes de supressão tumoral)
Clinical trials para drogas que removem a acetilação das histonas
Mutações na DMT3B em doentes com síndroma ICF
O síndroma do X frágil
Mutações no gene MECP2 em doentes com Síndroma de Rett