Erros na Divisão Celular e

Alterações cromossômicas

Disciplina: Turma:

Estudo da Genética e da Evolução T.O. (1o Ano)

Docente: Profa. Dra. Marilanda Ferreira Bellini

E-mail: marilanda_bellini@yahoo.com

Blog: http://marilandabellini.wordpress.com

Erros na Divisão Celular• Alterações na morfologia dos cromossomos;

• Não-disjunção

erro na divisão celular (separação cromossômica).

Mitose células trissômicas (cromossomo extra)

células monossômicas (ausência cromossomo)

Meiose I não separação dos homólogos

II não separação das cromátides-irmãs

zigotos trissômicos e monossômicos

Propriedades dos cromossomos

Propriedades dos Cromossomos

• 1ª: Afinidade de pareamento na prófase I meiótica;

– Formação de bilatentes;

– Quiasmas;

• 2ª: Reatividade das terminações cromossômicas comfragmentos;

• 3ª:Sensibilidade a mudanças no conteúdo gênico emdiplóides (2n).

Alterações Cromossômicas

Modificam o funcionamento normal funcionamento normal

do sistema genético.

Alterações Cromossômicas

Aneuploidias

� Adição ou perda de um

cromossomo.

Euploidias

� Diminuição de um ou aumento

de, pelo menos, um conjunto

cromossômico haplóide.cromossômico haplóide.

Aneuploidias

Estruturais

• Morfologia

Numéricas

• Número de cromossomos.

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

• Cromossomos distendidos e

metabolicamente ativos

(Cromatina)

• Vulneráveis a variações do

ambiente

• Rupturas de sua estrutura

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

• Rearranjos balanceados :– Não há perda, nem ganho de material genético.

• Rearranjos não balanceados:

– O complemento cromossômico contém umaquantidade incorreta de material genético.

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos

• Deleção:

– perda de um segmento do cromossomo

– Não Balanceado

DELEÇÃO Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos

• Deleção:

– Origem:– Origem:

• quebra cromossômica e

perda do segmento

acêntrico.

• crossing-over desigual.

DELEÇÃO Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais:

Propriedades

• Irreversível;

Pareamento

• Deleção:

• Pode ser Letal;

• Revelação de alelos recessivos ���� pseudodominância;

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Deleções

Síndrome de Cri du chat – Miado de Gato

1963 – Jérôme Lejeune

Incidência: 1: 50000 recém-nascidos

Possíveis cariótipos:

46, XX (5p-)

46, XY (5p-)

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Deleções

Síndrome de Prader-Willi

Atraso geral do desenvolvimento;

Hipotonia;

Hipogonadismo,

Obesidade.

• 70% = deleção em 15q11-q13 do cromossomo

herdado do PAI

informação gênica derivada somente da mãe

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Deleções

Síndrome de Angelman

Atraso do desenvolvimento físico

e mental, ausência de fala,

tremores e macrostomia.tremores e macrostomia.

Maioria = deleção em 15q11-q13 do cromossomo

herdado da MÃE

informação gênica derivada somente do pai

IMPRINTING GENÔMICO

“Mecanismo exercido em alguns cromossomos, cuja expressão gênica dependerá da origem

paterna ou materna dos alelos.”

Ambos alelos (paterno e materno) são necessários para Ambos alelos (paterno e materno) são necessários para que um deles possa ser expresso preferencialmente.

O desenvolvimento humano normal exige que um gene ou genes de uma região sejam herdados de ambos os

genitores.

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos

• Deleção

• Duplicação:

– Quando um segmento do cromossomo é duplicado.– Quando um segmento do cromossomo é duplicado.

– Não Balanceado

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos

• Deficiência ou deleção

• Duplicação:

– Origem:

• Pareamento:

– Em Tandem: A B C B C D

– Reversa: A B C C B D– Origem:

• segregação anormal na

meiose.

• crossing-over desigual.

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Duplicações

Duplicação do 5q

Possíveis Cariótipos:

46, XX (5q+)

46, XY (5q+)

(duplicação de cerca de 10% do braço longo do cromossomo 5).

Características:

Retardamento Físico e Mental,

Boca pequena,

Testa protusa .

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Duplicações

Duplicação 10q24 a qter

Possíveis Cariótipos:

46, XX (10q+)

46, XY (10q+) 46, XY (10q+)

Deficiência de crescimento pré-natal;

Deficiência Mental Severa;

Microcefalia;

Face achatada com região frontal alta;

Fissuras palpebrais pequenas;

Malformações Cardíacas e Renais;

50% letalidade no 1º ano de vida

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Duplicações

Síndrome do Olho de Gato - Duplicação no cromossomo 22

Duplicação - 22pter � q11

Possíveis Cariótipos:

46, XX (22+)

46, XY (22+)

Deficiência Mental Leve)

Defeitos Cardíacos (mais de 1/3)

Retorno venoso pulmonar anômalo

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos• Deleção

• Duplicação

• Inversão

– quando um segmento do cromossomo originado de duas – quando um segmento do cromossomo originado de duas

quebras sofre rotação de 180° e é ressoldado

– Balanceado

DELEÇÃO Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais:

Propriedades

Pareamento• Inversão:

Propriedades

• Não causa fenótipo anormal nos portadores

• Risco de produzir gametas anormais ���� prole

não-balanceada.

• Associados à abortos e infertilidade.

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos

• Deleção

• Duplicação

• Inversão

• Translocação Recíproca:• Translocação Recíproca:

– troca de segmentos entre cromossomos não homólogos.

– Balanceadas

DELEÇÃO Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais:

Propriedades

• Portadores � Normais

Deficiência Mental (DM)

• Translocação Recíproca:

� Deficiência Mental (DM)

• Risco de produzir gametas anormais ���� prole não-balanceada.

• Associados à abortos e infertilidade.

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos

• Deleção

• Duplicação

• Inversão • Inversão

• Translocação Robertsoniana:

– Fusão de dois cromossomos, após quebras próximas aos

centrômeros, com perda dos braços curtos.

– Não-balanceada.

DELEÇÃO Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais:

Pareamento

• Translocação :

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Translocações

Tumor de Mama

Translocação 8-17Translocação 8-17

Alterações Cromossômicas Estruturais

Translocações Robertsonianas

Síndrome de Down (t14����21)

A síndrome de Down por translocação é a forma com maiorprobabilidade de reincidir na família.

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos

• Deleção

• Duplicação

• Inversão • Inversão

• Translocação

• Isocromossomos:

– Resultam de um erro na divisão do centrômero que ao invés de

separar as cromátides separa os braços do cromossomo.

– Não-balanceada

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Ex. Síndrome de Down (21q21q)

Síndrome de Turner (Xi (Xq)

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos• Deleção

• Duplicação

• Inversão

• Translocação• Translocação

• Isocromossomos

• Cromossomo em anel:

– ocorrem duas quebras em um cromossomo uma em cada braço,

as pontas se afastam ou se juntam e o pedaço mediano se curva,

formando um anel.

– Não Balanceada

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos

• Cromossomo em anel:

– Os cromossomos em anel podem dividir-se normalmente durante

a mitose ou meiose, mas sujeitos à degeneração.

– Combinação da deleção das extremidades– Combinação da deleção das extremidades

• Ex: R (18)

– (-18q) + (-18p)

– atraso do desenvolvimento

– retardo mental

– dismorfismo facial típico

– malformações graves

– problemas imunológicos

http://www.chromosome18.org/TheConditions/Ring18/tabid/128/Default.aspx

Lo-Castro A, El-Malhany N, Galasso C, Verrotti A, Nardone AM, Postorivo D, Palmieri C, Curatolo P (2011) De novo mosaic ringchromosome 18 in a child with mental retardation, epilepsy and immunological problems. Eur J Med Genet.

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos• Deleção

• Duplicação

• Inversão

• Translocação

• Isocromossomos• Isocromossomos

• Cromossomo em anel

• Cromossomos Dicêntricos:

– Apresentam dois centrômeros.

– Tendem a quebrar-se na anáfase, se os dois centrômeros estiverem próximos;

– Se um centrômero for inativado, um cromossomo dicêntrico pode ser estável.

– Não Balanceada

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Estruturais

Tipos

• Deleção

• Duplicação• Duplicação

• Inversão

• Translocação

• Isocromossomos

• Cromossomo em anel

• Cromossomos Dicêntricos

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Numéricas

AneuploidiasAutossômicas Sexuais

� Nulissomias

(2n-2)

Do par 1ao 22 XY

Cariótipo normal humano: 44 A + par sexual (XX ou XY)

(2n-2)

� Monossomias(2n-1)

� Trissomia

(2n+1)

Não-disjunção Pré-zigótica(Oócito ou Espermatócito)

oócito I oócito I

Meiose I espermatozóide

Meiose IIMeiose II

Trissomia Monossomia Tri/Monossomia Mono/Trissomia

Por que?

• Retardo anafásico =

– atraso na migração dos cromossomos.

2n=46 2n=46 2n=46 2n=46

2n=46 2n=45 2n=47 2n=45

DISSOMIA UNIPARENTAL (UPD)

“É a herança de dois cromossomos de um único progenitor, ou seja, o par

cromossômico é herdado somente de um dos pais, sem que haja uma cópia dos pais, sem que haja uma cópia

cromossômica do outro”

Número de cromossomos normal (2n=46)

Dissomias em espermatozóides

• Em espermatozóides :

– Cromossomos autossomos = 1,55%

• cromossomo 3 = 0,15%

• cromossomo 13 = 0,4% • cromossomo 13 = 0,4%

• cromossomo 22 = 0,4%

• cromossomo 21 = 0,56%

– Cromossomos sexuais = 0,59%

• erros de meiose I (dissomia XY) = 0,29%

• erros de meiose II (dissomias XX e YY) 0,30%

Pereira, CS; Juchniuk de Vozzi, MS; Santos, SA; Vasconcelos, MAC; Martelli, L (2009) Frequência de dissomia e diploidia em

espermatozóides de homens férteis. Resumos do 55º Congresso Brasileiro de Genética

Classificação

Ambos homólogos de um progenitorNão-disjunção na meiose IInformações gênicas diferentes

Cromossomos idênticos, em duplicata

Não-disjunção na meiose IIMesmas informações gênicas

Mecanismos responsáveis pela UPD

Principais conseqüências da UPD

• Imprinting Genômico

• Trissomias = síndromes cromossômicas;

• Monossomias = não compatíveis com a vida;• Monossomias = não compatíveis com a vida;

• Homozigosidade para alelos recessivos =

transmissão de alteração cromossômica

apenas do progenitor afetado;

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Numéricas

Aneuploidias

Nulissomias (2n-2)

� Autossômica � Autossômica

� se os dois elementos do par cromossômico estiverem ausentes.

(ex.: 44, XX, -21,-21)

� Sexual

� quando a célula não apresenta cromossomos sexuais ou

apresenta apenas cromossomo Y. (ex.: 45, Y, - X ou 44, - - )

Aneuploidias

• quando uma célula apresentar diminuição de um

Monossomias (2n-1)

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Numéricas

• quando uma célula apresentar diminuição de um

homólogo de um determinado cromossomo.

– Monossomia em Autossomos ou Y �

– Década 80 � 8 casos de monossomia do 21

Erro de identificação

Monossomias (2n-1)

Síndrome de Turner

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Numéricas

Síndrome de Turner

1938 – Turner

Incidência: 1: 5000 recém-nascidos

20% abortos espontâneos

Possíveis cariótipo: 45, X_

46, Xi (Xq)

Monossomias (2n-1)Síndrome de Turner

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Numéricas

• quando uma célula apresentar um homólogo adicional

Trissomias (2n+1)

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Numéricas

• quando uma célula apresentar um homólogo adicional

de um determinado cromossomo.

Trissomias (2n+1)

Síndrome de Edwards

Trissomia do cromossomo 18

1960 - Edwards e colaboradores;

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Numéricas

1960 - Edwards e colaboradores;

Incidência: 1/8000 recém-nascidos

Possíveis cariótipos: 47, XX + 18

47, XY + 18

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Numéricas

Trissomias (2n+1)

Síndrome de Patau

Trissomia do cromossomo 13

1960 - Patau e colaboradores;1960 - Patau e colaboradores;

Incidência: 1/25000 recém-nascidos

Possíveis cariótipos: 47, XX + 13

47, XY + 13

Aneuploidias

Alterações Cromossômicas Numéricas

Trissomias (2n+1)

Síndrome de Down

Trissomia do cromossomo 21

Possíveis cariótipos: 47, XX + 21; Possíveis cariótipos: 47, XX + 21;

47, XY + 21

46, XX, t (14q21q)

45, XX, t (21q21q)

Origem do gameta anormal:

20% não-disjunção paterna (meiose I)

80% não-disjunção materna (meiose I)

Alterações Cromossômicas Numéricas

Aneuploidias

Trissomias (2n+1)

Síndrome de Down

Fendas palpebrais obíquas

Perfil achatado

Língua grande, protusa e sulcada

Encurvamento 5o. dígito

Orelhas pequenas Única fenda palmar

> distância entre 1o. e 2o artelho

Causas das Aneuploidias

• Radiações;

• Drogas;

• Infecções;

• Idade dos pais.

Alterações Cromossômicas

Euploidias

� Diminuição de um ou aumento de, pelo menos, um conjunto cromossômico haplóide.

Aneuploidias

� Adição ou perda de um

cromossomo.

cromossômico haplóide.

Alterações Cromossômicas

Euplodia

Monoploidia/Haplodia

PartenogênesePartenogênese

(abelhas, vespas, formigas, plantas)

Alterações Cromossômicas

Euplodia

Partenogênese Autopoliplóides

PoliploidiaMonoploidia/Haplodia

Partenogênese

(abelhas, vespas, formigas, plantas)Autopoliplóides

Alopoliplóide

Alterações Cromossômicas

Euploidia

Autopoliplóides

Poliploidia

� Conjunto de cromossomos de umaúnica espécie.

� não-disjunção ou porpoliespermia.

� 3n = Aborto espontâneo� 1 óvulo + 2 espermatozóides;

� 1 gameta (n) + 1 gameta (2n)

� Células Cancerosas

Autopoliplóides

Alterações Cromossômicas

Euplodia

Partenogênese Autopoliplóides

PoliploidiaMonoploidia/Haplodia

� Conjunto de cromossomosde uma única espécie.

� não-disjunção ou porpoliespermia

� Conjunto cromossômico de diferentes espécies.

Partenogênese

(abelhas, vespas, formigas, plantas)Autopoliplóides

Alopoliplóide

Resumindo:

• Propriedades dos cromossomos

• Alterações cromossômicas:

– Aneuploidia

• Alterações estruturais

• Alterações numéricas• Alterações numéricas

– Euploidia

• Monoploidia

• Alopoliplóide

• Autopoliplóide

Bibliografia

LIVROS

� GRIFFITHS, A.J.; MILLER, J.H.; SUZUKI, D.T.; LEWONTIN, R.C. & GELBART, W.M. Introdução à Genética. 8° ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2006.

� PASSARGE, E. Color Atlas of Genetics. 2ª ed., Thieme Stuttgart, New York, 2001.

� MUSTACHI, Z. & Peres, S. Genética Baseada em Evidências. Síndromes e Heranças. CID editora, 2000.CID editora, 2000.

� NUSSBAUM, R.L.; MCINNES, R.R. & WILLARD, H.F. Thompson e Thompson Genética Médica. 7ª ed.,Elsevier, 2008.

� SNUSTAD, P.; SIMMONS, M.J. Fundamentos de Genética. 4ª ed., Rio de Janeiro, Guanabara Koogan, 2008.