Post on 01-Dec-2014
FÁRMACOS ADRENÉRGICOS
PhD. SAMUEL SILVA PITA
Faculdade de Farmácia - UFBA
Divisão do sistema nervoso
autônomo
Parasimpático (acetilcolina)► colinérgico Simpático (noradrenalina)► adrenérgico
Orgão efetor
Adrenergico Colinergico
RESPOSTAS RESPOSTAS
Freqüência
cardíaca
Artérias
Veias
Motilidade
intestinal
Orgãos sexuais
masculinos
Elevação
Contração
Dilatação
Redução
Ejaculação
Redução
Dilatação
Contração
Elevação
Ereção
SNA
Receptores adrenérgicos
Mecanismo efetor (proteína G) b-adrenoceptores – ativação da adenil ciclase (Gs)
a2-adrenoceptores – inibição da adenilciclase (Gi)
a1-adrenoceptores – ativação da fosfolipase C (Gq)
1,2-diacilglicerol – ativação da proteína kinase C (contração do músculo liso)
Inositol-1,4,5-trifosfato –liberação de Ca++
(contração do músculo liso)
Não tem estrutura tridimensional definida
Tipo e distribuição dos receptores
adrenérgicos
Tipos:
a,
a1
a2
b
Músculo liso,
artéria e veias
Tipo e distribuição dos receptores
adrenérgicos
Tipos:
a,
b,
b1; coração
b2; brônquios, fígado e vasos
b3; células adiposas
Principais efeitos da ativação
dos Receptores Adrenérgicos
a1 - VC, relaxa mm liso TGI
a2 - Inibe liberação de NA e ACh
b1 - Crono e inotropismo +
b2 - Broncodilatação, VD, relaxa útero
b3 - Lipólise
ANTAGONISTAS ADRENERGICOS,
SIMPATOLITICOS (ou) AGENTES BLOQUEADORES DOS
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Antagonistas adrenérgicos: são drogas que reduzem o aporte de
catecolaminas para os receptores pelo bloqueio da síntese, estocagem
ou liberação.
Impedem a resposta dos nervos simpáticos ao estímulo.
Antagonizam competitivamente o efeito das catecolaminas nos
receptores a e b adrenérgicos.
ANTAGONISTAS ADRENERGICOS,
SIMPATOLITICOS (ou) AGENTES BLOQUEADORES DOS
RECEPTORES ADRENÉRGICOS
CLASSIFICAÇÃO
I. Bloqueadores a adrenérgicos:
Imidazolines – Tolazoline, Phentolamine
Beta Halo Alquilaminas – Fenoxi benzamina, Dibenamina
Quinazolinas – Prazosin, Terazosin, Doxazosin
Alcaloides do Ergot – Ergotamina, Ergosin, Ergocristina, Ergocriptina.
Diversos – Yohimbin, Metil sergida
II. Bloqueadores b adrenérgicos: Aril etanolaminas – Isoproterenol, pronetalol, Dicloro isoproterenol
Ariloxi propanolaminas – Propranolol, Practalol, Metaprolol, Acebutolol,
Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol.
III. Agentes que atuam nos receptores a e b Labetalol, Carvedilol.
Uso Clínico dos Receptores
Adrenérgicos
Síntese e
metabolismo
da
noradrenalina
Receptores adrenérgicos
Super-família dos
receptores trans-
membranas de 7 hélices (7-
TM) acoplados à proteína
G;
Especificidade por
diferentes proteínas G
definido pela 3ª alça
intracelular;
Receptores adrenérgicos
TM 3, 5 e 6 formam o
sítio de ligação;
Asp113 interage com
NH3+
;
Ser204 e Ser207 fazem
ligação Hidrogênio;
Phe290 interage com o
anel aromático.
Relações estrutura atividade
Hidroxila: Enantiômero R é mais
ativo que S,
Motivo (?)
Amina: Interação iônica,
4ª>>>3ª>>2ª≈1ª (?)
Catecol: Ligações Hidrogênio
Enantiômero R é mais ativo que S
Seletividade (REA)
Substituição no nitrogênio: Grupos volumosos tem maior afinidade por receptores β-adrenérgicos
Catecol é mais importante para receptor β;
Substituição no carbono α aumenta afinidade
por receptor α2.
HN
CH3
OH
HO
HO
NH2
OH
HO
HO
Agonistas adrenérgicos
Adrenalina: casos de emergência (não tem
seletividade)
Agonista b3 potencialmente podem ser
fármacos anti-obesidade;
Agonista b1: Dobutamina;
Agonistas a1 são pouco utilizados por
elevarem a pressão arterial
HNHO
HO
OH
RENAME
Receptores Adrenérgicos
a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso
Pilomotor, Fígado, Coração.
a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-
Sináptico), Vasos, Células Adiposas
b1: Coração
b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado
b3: Células Adiposas
Agonistas a1(descongestionantes nasais)
Derivados imidazolínicos:
Anel imidazolina,
C2
HO
N
HN
CH3
CH3
H3C
CH3
H3C
N
HN
oximetazolina
nafazolina
Receptores Adrenérgicos
a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso
Pilomotor, Fígado, Coração.
a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-
Sináptico), Vasos, Células Adiposas
b1: Coração
b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado
b3: Células Adiposas
Agonistas a2 (hipotensores)
HN
Cl
Cl
O
NH2
NH
N
Cl
Cl
NH
NH2
guanabenz
guanfacina
Imidazol não é essencial
(receptores imidazólicos não adrenérgicos)
HN
N
HN
Cl
Clclonidina
N
HN
NH
Cl
Cl
Agonistas a2 adrenérgicos
imidazólicos
Receptores Adrenérgicos
a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso
Pilomotor, Fígado, Coração.
a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-
Sináptico), Vasos, Células Adiposas
b1: Coração
b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado
b3: Células Adiposas
Agonista b Agonistas b1: tratamento do choque
cardiogênico;
Tratamento de asma (agonista b2)
Estabilidade metabólica
COMT
HN
OH
HO
HO
HN
OH
H2NOOC
HO
HN
OH
H3COOC
HO
HN
OH
HOOC
HO
isoprenalina
Agonistas seletivos b2
HN
OH
HN
HO
S
O
OH3C
HN
OH
HOH2C
HOsalbutamol
HN
OH
HO
OH
terbutalina
RENAME
T ½ 4-8h (P.O.)
HN
OH
HO
HO
isoprenalina
Agonistas seletivos b2
HN
OH
O
O
O
O
H3C
CH3
HN
OH
HO
HO
HN
OH
HO
HO O
bitolterol
salmeterol
colterol
T ½ 5-8h Metabólito ativo
T ½ 12h
Ação prolongada do salmeterol
HN
OH
HO
HO O
NH
OH
HO HO
O
10 aa
Receptores Adrenérgicos
a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso
Pilomotor, Fígado, Coração.
a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-
Sináptico), Vasos, Células Adiposas
b1: Coração
b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado
b3: Células Adiposas
Antagonistas a1
Tratamento da hipertensão: vasodilatação periférica. da
resistência vascular periférica.
Bloqueio de a1 no músculo liso do colo vesical (aumento da micção).
N
N
NH2
N
N R
O
H3CO
H3CO
O
O
O
O
prazosina
terazosina
doxazosina
RENAME
Alteração na T ½:
prazosina 2-3h
terazosina 12h
doxazosina 22h
Receptores Adrenérgicos
a1: Vasos, Músculo Dilatador da Pupila, Músculo Liso
Pilomotor, Fígado, Coração.
a2: Terminações Adrenérgicas / Colinérgicas (Pré-
Sináptico), Vasos, Células Adiposas
b1: Coração
b2: Músculo Liso Respiratório, Uterino, Vascular, Fígado
b3: Células Adiposas
Antagonistas b1
“Redução da força de contração e freqüência
cardíaca” >> anti-hipertensivo
HN
OH
HO
HO isoprenalina
HN
OH
Cl
Cl
HN
OH
dicloro-isoprenalina
pronetalol NH
OH
X
Agonista antagonista
A sorte privilegia os preparados...
NH
OH
OOH
OH O NH
OHpropanolol
REA
Cadeia N-alquil ramificada atividade antagonista b
Anel aromático pode ser substituído (hetero-aromáticos)
A função álcool e sua estereoquímica são essenciais
Amina secundária
Grupo éter participa de ligação de hidrogênio
RENAME
Relações estrutura-atividade
O NH
OH
anel hetero-aromático
ligação de H
ligação de H
bolsão hidrofóbico
NH
O NH
OH
O NH
OH
N S
NN
O
pindolol timolol
Efeitos colaterais (broncoconstrição,
hipoglicemia em diabéticos)
Pindolol efeitos centrais ( log P)
RENAME
Falta de seletividade
Metabolismo hepático Vs renal
Por que ariloxietanolaminas
funcionam ?
O NH
OHHN
OH
O NH
OHHN
OH
Hidroxilas ocupam
posições semelhantes
no espaço
R
S
Bloqueadores seletivos b1
O NH
OH
HN CH3
O
O NH
OH
NH2
O
O NH
OH
HN
O
practolol
atenolol
acebutolol
Geralmente tem logP reduzido
Tratamento de hipertensão
Medicamentos disponíveis:
Diuréticos
Simpatolíticos
Vasodilatadores
Bloqueadores de canal de Ca+
Inibidores da ECA
Antagonistas do receptor de angiotensina
Qual escolher ?!??!?
Reduzem os efeitos adrenérgicos
Tratamento de hipertensão
Medicamentos disponíveis:
Diuréticos
Simpatolíticos
Vasodilatadores
Bloqueadores de canal de Ca+
Inibidores da ECA
Antagonistas do receptor de angiotensina
Qual escolher ?!??!?
Reduzem os efeitos adrenérgicos
Simpatolíticos de ação periférica
Bloqueadores b-adrenérgicos
Seletivos b1
Não seletivos
Casos de hipertensão “simples”
Efeitos adversos:
extremidades frias, impotência, cansaço, etc
(menor incidência com b1-seletivos )
O NH
OH
NH2
O
atenolol
NH
O NH
OH
pindolol
Estudo de caso
1) O Metoprolol (1) e o Atenolol (2) são b-bloqueadores anti-hipertensivos
que possuem pKa próximos (pKa1=9,7e pKa=9,6) e Log de P
completamente distintos (Log P1=1,88 e Log P2=0,16). Explique a diferença.
Qual dos dois é contra indicado para pacientes com distúrbios renais? Por
que? Qual é contra indicado para pacientes com distúrbios no SNC? Por
que?
O
OH
N
CH3
CH3
H
OCH3
O
OH
N
CH3
CH3
H
NH3
O
(2)
1 2
Simpatolíticos de ação periférica
Bloqueadores a1
Mecanismo de ação:
vasodilatação periférica
Bloqueadores mistos a/b
H2N
O
HO
HN
OH
CH3NH
O NH
O
OHH3CO
N
N
NH2
N
N R
O
H3CO
H3CO
Qual o efeito de R ?
Mecanismo de ação: vasodilatação periférica (sem taquicardia reflexa)
Simpatolíticos de ação central
Agonistas a2
Metildopa metilnoradrenalina
(CH3 no Ca ►seletividade a2)
Mecanismo de ação:
Estimulação de receptores a2 e imidazol
não-adrenérgico
N
Cl
Cl
NH
NH2
guanabenz
HN
Cl
Cl
O
NH2
NH
guanfacina
N
NN
Cl
ClH3CHN
HN
moxonidina
Bloqueadores neuronais
Mecanismo de ação:
Ocupam o lugar da noradrenalina nas vesículas de estoque.
Não tem ação agonista.
Fármacos de segunda escolha
N
HN NH2
NH
O
OHN NH2
NH
Guanetidina (hipotensão postural,
diarréia e distúrbios da ejaculação).
guanadrel
Locais de ação dos
antihipertensivos
Alcalóides do Ergot
Ergotismo ?
Alcalóides do Ergot (Clavisseps
purpúrea)
Contrai musculatura lisa dos vasos
sangüíneos e útero.
Uso é quase confinado à obstetrícia.
Tb. usados no manejo da enxaqueca
Atuam nos receptores adrenérgicos ?
http://www.world-of-fungi.org/Mostly_Medical/Ziad_Madlom/Ergot_alkaloids.htm
Albert Hofmann (Suíça, 11/01/1906 - Suíça, 29/04/2008)
Alcalóides de efedra
ansiolítico+diurético+inibidor
de apetite+laxante+...
Estudo de caso