GENÉTICA E

CÂNCER

ESTIMATIVA DO CÂNCER NO BRASIL

É a segunda maior causa de morte por doenças(Fonte: Instituto Nacional do Câncer - INCA)

Óbitos ~10%

596.070

(2016)

Homens Mulheres

49% 51%

ESTIMATIVA DO CÂNCER NO BRASIL

Estimativas para o ano

2016 de número de

casos em homens,

segundo localização

primária(Fonte: Instituto Nacional do Câncer -

INCA)

Estimativas para o ano

2016 de número de casos

em mulheres, segundo

localização primária(Fonte: Instituto Nacional do Câncer -

INCA)

ESTIMATIVA DO CÂNCER NO BRASIL

ESTIMATIVA DO CÂNCER NO BRASIL

Tipos mais prevalentes de câncer derivados de

populações de células que se dividem ativamente:

células epiteliais no intestino, nos pulmões ou na

glândula prostática

Tipos mais raros populações celulares que

tipicamente não se dividem: células diferenciadas

musculares ou nervosas

•TÉCNICAS GENÉTICA MOLECULAR:

1) células cancerosas podem ser obtidas para estudo removendo-se o tumor e com

nutrientes apropriados podem ser cultivadas in vitro

2) células cancerosas também podem ser derivadas de células normais tratando-as

com agentes que induzem câncer (carcinogênicos: radiação, substâncias químicas e

vírus)

•Característica das células cancerosas crescimento

desregulado-células normais in vitro: única camada de células na superfície do meio de cultura

-células cancerosas in vitro: crescem umas por cima das outras, acumulando-se na

superfície do meio de cultura para formar massas (não respondem a sinais

químicos que inibem divisão celular e não podem formar associações estáveis com

células vizinhas)

O Que é o Câncer?Latim cancer : caranguejo

É um conjunto de mais de 100 doenças que têm em

comum a proliferação desordenada (maligno) de células

que invadem os tecidos e órgãos espalhando-se

(metástase) para outras regiões do corpo.

Etiologia muito discutida: notória a participação de fatores

genéticos pode haver influência ambiental

MULTIFATORIAL

Células normais: regulação muito precisa do

seu crescimento• órgãos aumentam até seu desenvolvimento adequado e então

param de crescer

• pele e outros epitélios: equilíbrio dinâmico (substituição das

células mortas da superfície por células novas)

Células que escapam do processo

regulador divisão descontrolada

NEOPLASIA

►NEOPLASIA: acúmulo anormal de células

desequilíbrio entre proliferação e morte celular

►Tumor: neoplasia maligna ou benigna.

1) Tumor benigno: massa localizada de células com taxa de proliferação

aumentada, se assemelha ao tecido adjacente. Crescimento lento. Não se

disseminam entre tecidos adjacentes podem causar problemas por

pressão mecânica.

2) Tumor maligno: maior taxa de proliferação do que o benigno

(crescimento ilimitado), diferenciação morfológica variável, capacidade de

invasão no tecido normal e metastatização (células neoplásicas na corrente

sanguínea que atingem outros órgãos, onde podem formar novo foco).

METÁSTASE

ADENOMA

nome genérico dado

aos tumores

benignos

ADENOCARCINOMA

câncer de pele

CARACTERÍSTICAS DE CÉLULAS

CANCEROSAS:

1) Crescimento e multiplicação descontrolados

2) Alterações morfológicas (menos adesivas,

membrana mais fluida)

3) Perda de inibição por contato (formação de

várias camadas celulares)

4) Perda de afinidade celular específica (células

normais possuem adesão preferencial entre

células com características semelhantes)

5) Propriedades imunológicas diferentes

6) Desdiferenciação (células menos

especializadas)

7) Invasividade (secretam substâncias químicas

que cortam caminho pelo tecido normal)

8) Maior captação de glicose

Câncer invasivo: células adquirem

estas 6 capacitações básicas

• Independência de sinais de crescimento externos

• Insensibilidade a sinais de anticrescimento externos

• Habilidade em evitar apoptose

• Habilidade de replicação indefinida

• Desencadeamento de angiogênese (induz

crescimento de vasos) e vascularização

• Habilidade de invasão de tecidos e estabelecimento

de novos tumores

Os tumores necessitam de recrutamento de vasos

para aumentar em massa:

-ausência de aporte sanguíneo tumor cresce até 106

células (2 mm diâmetro) – divisão de células da parte

externa da massa é equilibrada pela morte das células no

centro do tumor, devido ao fornecimento inadequado de

nutrientes

-angiogênese: formação de vasos para nutrição do

tumor e facilita processo de metástase

CÂNCER É

FUNDAMENTALMENTE

UMA DOENÇA

GENÉTICA!!!!!!

Todo câncer resulta em mutações no

DNA genes que controlam a

proliferação e morte celular

Aspectos genéticos do câncer:

• Embora raros, podem ter herança mendeliana (xeroderma

pigmentoso: autossômico recessivo)

• Predisposição familiar (sem indicação de transmissão

monogênica)

• Vários tipos de cânceres associados a anomalias cromossômicas

• Alguns tipos por defeitos no reparo do DNA (xeroderma

pigmentoso)

• Fatores genéticos parecem ter maior influência em cânceres de

aparecimento precoce

• Importância de fatores ambientais predisponentes: radiações,

tabaco, álcool, arsênio, corantes alimentícios

– Agentes químicos se ligam ao DNA ou causam danos à essa molécula

Lesão do DNA

Hereditária(linhagem

germinativa)

Adquirida (1 célula

somática)

BASE GENÉTICAAcúmulo de mutações

Transmitida da célula às suas descendentes

Câncer familiar

a) Uma mutação dominante

b) Duas mutações recessivas

Herdável: está presente em todas as células, mas só

se desenvolve se ocorrer uma segunda mutação

somática em qualquer célula do corpo

Câncer esporádico

Familiar

Esporádico

BASE GENÉTICAEvolução clonal

Aaaa

AA

Aaaa

• Muitos anos são necessários para acumular múltiplas mutações para formar um

tumor maior parte dos cânceres se desenvolve na idade adulta

• Várias mutações são necessárias para converter a célula normal do corpo em

uma célula maligna

• 1 célula sofre 1ª mutação: confere vantagem

de crescimento

• 1 célula da progênie sofre 2ª mutação:

permite um crescimento mais descontrolado

(formação de tumor benigno)

• 1 célula do tumor sofre 3ª mutação: permite

crescimento livre de outras células

• 4ª mutação: permite que uma célula escape

para a corrente sanguínea – metástase

Câncer: progride por acúmulo adicional de danos genéticos mutações

de genes que controlam a proliferação celular e reparo do DNA

• Uma única mutação, muitas vezes, não é o suficiente para

formação de um tumor.

• Agentes químicos produzem mudanças locais, radiações

ionizantes podem produzir mudanças nos cromossomos

(quebras e translocações) e os vírus introduzem DNA

estranho na célula.

• Em média, de 6 a 7 mutações sucessivas são necessárias

para converter um célula epitelial normal em um carcinoma

invasivo

• Uma mutação inicial aumenta a probabilidade de uma célula

adquirir mutações subsequentes

-maioria das células cancerosas perde sistemas de reparo ao

DNA devido às mutações, o que explica o grande número de mutações

adicionais no genoma

• Micro-ambiente mais comum para célula tumoral: células

inflamatórias com frequência o câncer surge em locais de

ferimento ou infecção crônica.

• 20% cânceres: relacionados às infecções crônicas

-infecção persistente de Helycobacter pylori: associado à câncer

gástrico.

• Células do sistema imune migram para locais de lesão

fatores de crescimento promovem melhora e reconstrução da

matriz contribuem para estabelecimento e crescimento do

tumor

EVOLUÇÃO DO CÂNCER

Fenótipo

Normal

Genótipo

Wild-type

Mutação no gene APC

Displasia

Adenoma primário(Displasia suave)

Adenoma intermediário(Displasia moderada)

Adenoma tardio(Displasia grave)

Carcinoma invasivo(câncer de colon)

Metástase

Mutação no gene K-ras

Mutação no gene DCC

Mutação no gene P53

Mutações adicionais

• Os cânceres diferem de acordo com o tipo celular

de onde foram originados

1) Carcinoma = originam de tecido epitelial

2) Sarcoma = osso, músculo, tecido conjuntivo, sistema

nervoso

3) Leucemias = Células do sistema hematopoiético

•A maioria dos tumores se origina de uma única célula.

•Quando os tumores são detectados já existem mais de 1

bilhão de células tumorais.

Câncer

Lesão gênica

Causas?

Hereditária

Vírus

Agentes químicos

Irradiações

CONSIDERAÇÕES GERAISO câncer como uma doença genética

Câncer e ciclo celular

• Ciclo celular: crescimento, síntese DNA e divisão

• Evolução no ciclo celular: integração de sinais químicos específicos e

respostas precisas a estes sinais

-sinais incorretamente percebidos ou célula não responsiva a sinais

célula pode se tornar cancerosa

• Pontos de controle (checkpoints): G1, S, G2 e M pára progressão de

ciclo até que problema (síntese DNA ou reparo) seja resolvido

• 2 proteínas importantes:

-CDK: regulam atividades de outras proteínas do ciclo transferindo grupos fosfato

para elas (desde que ligadas às ciclinas) ativação

-ciclinas: se ligam à CDK para que estas possam fosforilar outras proteínas

•START (em G1): importante ponto verificação, célula recebe sinais externos

e internos para determinar quando deve prosseguir à fase S CDK/ciclinas-Célula ativada por CDK/ciclina passa START replicação DNA

-problemas em G1: proteínas inibitórias detectam problemas em G1 (DNA danificado ou

baixos nutrientes na célula) e inibem CDK/ciclina não entrada em fase S

•Células tumorais: pontos de checagem

alterados defeitos genéticos

1) mutação em genes que codificam CDK ou

ciclina

2) mutação em genes que codificam proteínas

que respondem ao complexo CDK/ciclina

Controla entrada na

fase S

Células normais são programadas

para fazer pausa em START

garante que reparo ao DNA seja

completo antes da replicação

Câncer e morte celular programada

• Células supérfluas podem ser descartadas câncer envolve acúmulo de

células indesejadas

• Morte celular (apoptose) importante para evitar ocorrência de câncer

-Eventos que ativam morte celular não são completamente conhecidos

• CASPASES função na morte celular

-removem partes de outras proteínas cortando as ligações peptídicas

(proteínas ficam inativadas)

-células perdem integridade e começam encolher englobadas por

fagócitos e destruição

-mecanismo de apoptose mutado: célula que deveria ser morta sobrevive e

prolifera câncer

Telômeros X Câncer• Telômeros: pontas dos cromossomos, proteção contra quebras

repetição das sequências “TTAGGG”

• Repetições perdidas à medida que a célula amadurece (15-40 nts por

divisão celular) quanto mais especializada a célula, mais curtos

são seus telômeros (cromossomos da pele têm telômeros bem curtos)

• Cromossomos em gametas (espermatozoides e óvulos) têm telômeros

longos devem conservar capacidade de se dividir muitas vezes

• Telomerase: enzima que conserva telômero nos gametas (move-se

ao longo do cromossomo adicionando nts)

• Células normais telomerase desligada e telômeros diminuem

parada na divisão celular, quando atingem tamanho adequado

• Células cancerosas atividade da telomerase retomada

telômeros ampliados levando a divisão celular mais rápida quanto

maiores os telômeros, mais avançada está a doença

-expressão da telomerase – células tumoral torna-se imortal / inibidores

específicos foram sugeridos como agentes terapêuticos

A perda do controle

do tamanho do

telômero pode

contribuir para causar

câncer

GENÉTICA

MOLECULAR DO

CÂNCER

Oncogenes

X

Genes Supressores De Tumor

Oncogenes► PROTO-ONCOGENE: controlam crescimento,

proliferação e diferenciação celular FUNÇÃO NORMAL

NA CÉLULA.

Causas?

Hereditária

Vírus

Agentes químicos

Irradiações

Mutações pontuais

•Proto-oncogene ativado

•proliferação anormal das células

ou inibição de apoptose

•formação do tumor

PROTO-

ONCOGENEONCOGENE

• A maioria atua como MUTAÇÃO DOMINANTE de ganho de

função 1 único alelo mutante é dominante em sua capacidade

de causar câncer

• Poucos oncogenes herdados em câncer hereditário maioria

originada por mutação somática (durante divisões celulares)

• Um proto-oncogene pode ser transformado em oncogenepor vários mecanismos:

1) mutação de ponto

2) amplificação gênica

3) rearranjo cromossômico

4) por ativação retroviral

ONCOGENES

1) POR MUTAÇÃO PONTUAL

Proto-oncogene RAS: -única substituição de base: GGC GTC

-provoca ativação constitutiva do oncogene

-codifica proteínas de sinalização intracelular, que promove progressão no ciclo

celular: ativação/inibição de moléculas quando ligadas ao GTP

-carcinoma de bexiga, pulmões, cólon, mamas, próstata

Estimula crescimento de linhagem celular

continuamente

Atividade

normal de

Ras

Mutação

em Ras

2) POR AMPLIFICAÇÃO GÊNICA•Aumenta o número de cópias dos proto-oncogenes 50 a 100X super

expressão dos produtos

•existência de múltiplas cópias de um proto-oncogene, potencializando a

sua função

•Segmentos DNA amplificados: regiões altamente coradas (10% tumores

em estágios tardios)

•Duplos diminutos (cromossomo miniatura extra): pequenos fragmentos

cromossômicos acêntricos derivadas de regiões amplificadas

3) POR TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA

• alteração cromossômica leva a super expressão de um proto-oncogene

ou a formação de um gene quimérico produz proteínas de fusão

quimérica.

Linfoma De Burkitt t(8;14): -tumor de células B (afeta

as células dos gânglios

linfáticos - leucócitos

produtores de anticorpos)

-oncogene myc sob

influência de elementos

regulatórios que garantem

alta expressão de genes de

imunoglobulinas em células

B produtoras de anticorpos

-Desregulação de myc

super ativação

(crescimento celular

descontrolado)

Linfoma De Burkitt t(8;14)

3) POR TRANSLOCAÇÃO CROMOSSÔMICA

Leucemia mielóide

crônica t(9;22)

Proteína quimérica

BCR/ABL

• oncogene ABL: ciclo celular (tirosina-

quinase: fosforilação de proteínas)

•BCR: função desconhecida

•BCR/ABL: se translocação ocorrer em

célula hematopoiética - proliferação

descontrolada dos leucócitos

•Liberação de células imaturas de medula

•Progressão: 50-80% pacientes com

alterações cromossômicas adicionais

•LEUCEMIA

Cromossomo

Philadelphia

Mapa da fusão gênica BCR-ABL em

Leucemia Mielóide Crônica. (Forma-se

um DNA quimérico que dará origem a

uma proteína quimérica de 210 kDa).

Marcações:

BCR 22

ABL 9

Philadelphia

BCR - ABL

Ativação da

mitose

Adesividade

alterada

Inibição da

apoptose

Fenótipo maligno

LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICAt(9;22)(q34;q11)

•Reconhecimento da base molecular de

LMC: desenvolvimento de inibidor

específico de tirosina-quinase Bcr/Abl –

se liga ao sítio ativo de Abl

-MESILATO DE

IMATINIBE

•85% pacientes com resposta positiva

desaparecimento t(9;22)

•Transplante como única terapia curativa

•Sucesso de mesilato de imatinibe

limitou população de pacientes aos quais

transplantes é oferecido

4) POR ATIVAÇÃO RETROVIRAL

Alguns vírus levam genes que podem gerar tumores em animais

oncogenes

Retrovírus (vírus com RNA como material genético, com capacidade de

converter RNA em DNA): inserção dos seus genes na célula do hospedeiro

Peyton Rous em 1910: descobriu 1° vírus indutor de tumor no tecido

conjuntivo de galinhas sarcoma de Rous

Em uma novo ciclo viral, este oncogene pode ser inserido em uma nova

célula.

Cada oncogene viral codifica uma proteína que pode desempenhar papel

em regular expressão de genes celulares, incluindo os envolvidos no

processo de crescimento e divisão