Post on 22-Apr-2015
Glarea LozoyensisGlarea Lozoyensis
Junho/86: foi descoberto no Rio Lozoya (Madrid), um fungo aquático, de cujo
extrato fermentativo isolou-se um produto com potente atividade antifúngica
Junho/86: foi descoberto no Rio Lozoya (Madrid), um fungo aquático, de cujo
extrato fermentativo isolou-se um produto com potente atividade antifúngica
Produtora de Pneumocandina B0Produtora de Pneumocandina B0
OH
N
NH
HN
OHHNO
NH
OH
O
HN
NH
HO
N
HO
HO
H
HH
H
O
HO
OH
O
O
HO
OH2N
H2N
Peso Molecular =1213.45
Acetato de Caspofungina (Caspofungina, Cancidas *) é um novo lipopeptídeo antifúngico que inibe a síntese da (1,3) D-glucana.
D-glucana é essencial para a integridade da parede celular em muitos fungos, incluindo Candida spp e Aspergillus spp
Acetato de Caspofungina (Caspofungina, Cancidas *) é um novo lipopeptídeo antifúngico que inibe a síntese da (1,3) D-glucana.
D-glucana é essencial para a integridade da parede celular em muitos fungos, incluindo Candida spp e Aspergillus spp
Acetato de CaspofunginaAcetato de Caspofungina
Estrutura MolecularEstrutura Molecular
Dupla camada fosfolipídica da
membrana celular fúngica
Dupla camada fosfolipídica da
membrana celular fúngica
Parede celular fúngica
Parede celular fúngica
-(1,3)-glucana -(1,3)-glucana
-(1,6)-glucana -(1,6)-glucana
-(1,3)-glucana sintetase
Inibidor da Síntese da Glucana
-(1,3)-glucana sintetase
Inibidor da Síntese da Glucana
ErgosterolPolienos
Azóis
ErgosterolPolienos
Azóis
núcleo
Análogos NucleosídeosAnálogos Nucleosídeos
Mecanismo de AçãoMecanismo de Ação
Suscetíveis
Candida spp.Aspergillus spp.Trichophyton tonsuransAlternaria spp.Curvularia spp.Fonsecaea pedrosoiPneumocystis carinii**
Suscetíveis
Candida spp.Aspergillus spp.Trichophyton tonsuransAlternaria spp.Curvularia spp.Fonsecaea pedrosoiPneumocystis carinii**
Intermediários
H. capsulatumCoccidioides immitisParacoccidioides spp.B. dermatitidisSporothrix schenckiiPhialophora spp.Epidermophyton spp.
Intermediários
H. capsulatumCoccidioides immitisParacoccidioides spp.B. dermatitidisSporothrix schenckiiPhialophora spp.Epidermophyton spp.
Resistentes
C. neoformansFusarium ssp.Trichosporon spp.Rhizopus sppTrichophyton sppScedosporium sppP. boydii
Resistentes
C. neoformansFusarium ssp.Trichosporon spp.Rhizopus sppTrichophyton sppScedosporium sppP. boydii
* Teste de microdiluição em caldo, exceto para Aspergillus** Dados in vivo
Atividade da Caspofungina contra Diversos Patógenos*Atividade da Caspofungina contra Diversos Patógenos*
Estudo de dose única e múltiplas doses• Meia-vida de 9-10 horas• Clearance plasmático lento
Concentrações plasmáticas e meia-vida
observadas suportam a administração de
uma vez ao dia
Acumulação moderada
Estudo de dose única e múltiplas doses• Meia-vida de 9-10 horas• Clearance plasmático lento
Concentrações plasmáticas e meia-vida
observadas suportam a administração de
uma vez ao dia
Acumulação moderada
Estudos Farmacocinéticos Iniciais em Humanos
Estudos Farmacocinéticos Iniciais em Humanos
Resultados
Estudos de FarmacocinéticaEfeito de uma dose de ataque de 70mg
Estudos de FarmacocinéticaEfeito de uma dose de ataque de 70mg
Tempo (dias)Tempo (dias)0 2 4 6 8 10 12 14
Concentração mínima (g/ml)
Concentração mínima (g/ml)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
1.75
2.00
Sem Dose de Ataque (n=8)
Com Dose de Ataque (n=8)
Conc. Alvo 1g/ml
Concentrações médias mínimas de CaspofunginaConcentrações médias mínimas de Caspofungina
Estudos de FarmacocinéticaEstudos de Farmacocinética
Baixa disponibilidade oral
Mais de 95% de ligação à proteína no plasma
Amplamente distribuído nos tecidos animais
Metabolismo envolve hidrólise, acetilação e degradação química espontânea
Não é um bom substrato nem um inibidor potente do CYP-450
Eliminação hepática e renal (<2% como droga ativa na urina)
Insuficiência hepática: recomenda-se a redução da dose para pacientes com insufic. hepática moderada (Child–Pugh 7-9)
Baixa disponibilidade oral
Mais de 95% de ligação à proteína no plasma
Amplamente distribuído nos tecidos animais
Metabolismo envolve hidrólise, acetilação e degradação química espontânea
Não é um bom substrato nem um inibidor potente do CYP-450
Eliminação hepática e renal (<2% como droga ativa na urina)
Insuficiência hepática: recomenda-se a redução da dose para pacientes com insufic. hepática moderada (Child–Pugh 7-9)
Indivíduos sadios receberam 2 doses VO de 3mg/kg deCsA com Cancidas* 70mg/d ou 35mg/d c/ intervalo de 12h.
Farmacocinética da CsA não é afetada por Cancidas *
Níveis plasmáticos de Cancidas * são elevados pela CsA• 70mg/d: 3/4 indivíduos com ALT (2-3LSN) transitório• 35mg/d: 2/8 indivíduos com na ALT de 2x o basal
Conclusões:
• leve, transitório na ALT/AST observado em indivíduos
que receberam 1 dia de CsA concomitante c/ Cancidas *
• Implicações deste achado requerem estudo adicional
Indivíduos sadios receberam 2 doses VO de 3mg/kg deCsA com Cancidas* 70mg/d ou 35mg/d c/ intervalo de 12h.
Farmacocinética da CsA não é afetada por Cancidas *
Níveis plasmáticos de Cancidas * são elevados pela CsA• 70mg/d: 3/4 indivíduos com ALT (2-3LSN) transitório• 35mg/d: 2/8 indivíduos com na ALT de 2x o basal
Conclusões:
• leve, transitório na ALT/AST observado em indivíduos
que receberam 1 dia de CsA concomitante c/ Cancidas *
• Implicações deste achado requerem estudo adicional
Estudos de Interação Medicamentosa
com Ciclosporina A (CsA)
Estudos de Interação Medicamentosa
com Ciclosporina A (CsA)
A farmacocinética de Cancidas * não é afetada por tacrolimus
Níveis plasmáticos de tacrolimus discrestamente diminuídos (~20%) por Cancidas *
Não foi observada neste estudo, elevação das transaminases hepáticas relacionadas ao medicamento
No estudo de salvação para apergilose invasiva, 17 pacientes receberam caspofungina combinada a tacrolimus
A recomendação atual é administrar tacrolimus e Cancidas * com dose padrão e monitorar os níveis de tacrolimus adequadamente
A farmacocinética de Cancidas * não é afetada por tacrolimus
Níveis plasmáticos de tacrolimus discrestamente diminuídos (~20%) por Cancidas *
Não foi observada neste estudo, elevação das transaminases hepáticas relacionadas ao medicamento
No estudo de salvação para apergilose invasiva, 17 pacientes receberam caspofungina combinada a tacrolimus
A recomendação atual é administrar tacrolimus e Cancidas * com dose padrão e monitorar os níveis de tacrolimus adequadamente
Estudo de Interação Medicamentosa
com Tacrolimus (FK-506)
Estudo de Interação Medicamentosa
com Tacrolimus (FK-506)
Recomendações gerais
- Terapia empírica, candidíase invasiva e aspergilose refratária ou intolerante
Dose única de ataque 70 mg no primeiro dia 50 mg ao dia, a seguir- candidíase orofaríngea e esofágica 50 mg ao dia, sem dose de ataque
Duração do tratamento:
aspergilose Com base na gravidade da doença,
recuperação da imunossupressão e resposta
clínica
candidíase invasiva até 14 dias após a última cultura
positiva
candidíase oroesofágica 7 a 14 dias
Recomendações gerais
- Terapia empírica, candidíase invasiva e aspergilose refratária ou intolerante
Dose única de ataque 70 mg no primeiro dia 50 mg ao dia, a seguir- candidíase orofaríngea e esofágica 50 mg ao dia, sem dose de ataque
Duração do tratamento:
aspergilose Com base na gravidade da doença,
recuperação da imunossupressão e resposta
clínica
candidíase invasiva até 14 dias após a última cultura
positiva
candidíase oroesofágica 7 a 14 dias
PosologiaPosologia
Aumento da dose em aspergilose: 50 para 70mg
Considerar em pacientes s/ evidência de resposta clínica mas que Cancidas é bem tolerado
Diminuição da dose: 50 para 35mg Insuficiência hepática moderada (Child-
Puig 7-9) Após a dose de ataque de 70mg, reduzir
para 35mg/dia
Aumento da dose em aspergilose: 50 para 70mg
Considerar em pacientes s/ evidência de resposta clínica mas que Cancidas é bem tolerado
Diminuição da dose: 50 para 35mg Insuficiência hepática moderada (Child-
Puig 7-9) Após a dose de ataque de 70mg, reduzir
para 35mg/dia
Posologia Posologia
Após a dose de ataque de 70 mg
manter 70 mg nas doses seguintes: considerar pacientes em uso de indutores metabólicos e ou indutor/inibidores: efavirenz, nelfinavir, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína e carbamazepina
Após a dose de ataque de 70 mg
manter 70 mg nas doses seguintes: considerar pacientes em uso de indutores metabólicos e ou indutor/inibidores: efavirenz, nelfinavir, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína e carbamazepina
Não é necessário ajuste Em pacientes idosos (>65 anos) Pacientes com insuficiência renal Insuficiência hepática leve (Child-Pugh 5-6)
Não é necessário ajuste Em pacientes idosos (>65 anos) Pacientes com insuficiência renal Insuficiência hepática leve (Child-Pugh 5-6)
PosologiaPosologia