Post on 27-Dec-2015
Hiperandrogenismo
Rubens A C FilhoEndocrinologia e
Metabologia
Definição:• É o excesso de hormônios androgênios, ou uma maior ação desses, produzindo manifestações clínicas como:
•Hirsutismo – Excesso de pêlos androgenizados em áreas sexuais•Acne•Oleosidade cutânea•Irregularidade menstrual – Amenorréia, oligomenorréia•Infertilidade•Hipertrofia de clitóris•Alopécia androgênica•Voz rouca•Modificação do padrão de pêlos pubianos (padrão masculino)
Sinais de Virilização
HirsutismoPêlos:
Vellus Terminal•Finos•Macios•Não pigmentados•Predominam por todo ocorpo antes da puberdade
•Espesso•Pigmentados•Antes da puberdadeno escalpe e sobrancelhas
Androgênios
“É a presença na mulher de pêlos terminais em número aumentado na face, no tórax, no dorso, na parte inferior do abdome e na região interna das coxas.”
Unidade Pilo-Sebácea
Testosterona Dehidrotestosterona(DHT)
3-GlucoronídeoAndrostenediol
5-Redutase
Androgênio ativo nofolículo
Hirsutismo e Acne
Pêlos escuros, encaracolados e espessos
Hirsutismo
Fontes de Androgênios Circulantes na Mulher
Ovários Supra-Renais
50% Androstenediona 50%
25% Testosterona 25%
20% DHEA 80%
5% SDHEA 95%
50%
Condições que Afetam a Síntese de SHBG
Aumentam Hipertireoidism
o Gravidez Uso de
estrogênio Cirrose hepática
Diminuem Hipotireoidismo Uso de
androgênio Uso de
corticosteróide Obesidade Acromegalia
Causas de Aumento dos Androgênios e Hirsutismo
Causas Ovarianas Síndrome dos ovários policísticos (75%) Hipertecose Tumores ovarianos produtores de androgênios Virilização da gravidez (luteoma)
Causas Supra-Renal Hiperplasia adrenal congênita ou de início tardio (3%) Tumores adrenais produtores de androgênios Síndrome de Cushing
Outras Causas Idiopático ou hirsutismo familiar (15%) Hiperprolactinemia (aumento de DHEA) Feminização testicular incompleta Estado pós-menopausa Iatrogênico: androgênios, ciclosporina, danazol,
diazóxido, minoxidil, fenitoína
Considerações Diagnósticas
Mulher com testosterona normal ou aumentada e SDHEA aumentada, aponta para doença supra-renal.
Testosterona aumentada e SDHEA normal ou pouco aumentada, aponta para doença ovariana.
Síndrome dos Ovários Policísticos
Introdução
•Em 1935 Stein e Leventhal descreveram a associação de ovários policísticos com amenorréia, hirsutismo e obesidade.
•Anos mais tarde, o aumento da relação LH/FSH se tornou critério diagnóstico da síndrome quando associado com ovários policísticos.
Patogênese
Hiperandrogenismo
Qual a origem do excesso de androgênios?
Adrenais? Ovários?
Provavelmente os dois
*Kirschner A e cols. J Clin Endocrinol Metab 33:199,1971
Hipóteses
Da estrona Distúrbio primário na secreção do
GnRH Do aumento dos androgênios intra-ovariano
Hipótese da Estrona
Androstenediona
Estrona
Hipófise
LH
Aromatase
Ovários
Adrenais
+
Sensibiliza céls. LH ao GnRH
Contra Hipótese da Estrona
A estrona é um estrogênio fraco e não se conseguiu alterar a secreção de gonadotrofinas com a elevação dos seus níveis
Existem casos de hiperandrogenismo ovariano com níveis de LH normais
Distúrbio Primário na Secreção do GnRH
Na SOP clássica, o padrão de resposta das gonadotrofinas ao estímulo com o GnRH é similar ao de homens
Moderadas elevações na testosterona plasmática estimulam o aumento da relação LH/FSH, enquanto grandes elevações suprimem
Alterações nos Pulsos de GnRH
Hipótese do Aumento dos Androgênios Intra-
Ovariano
Aumento dos Androgênios
Intra-Ovariano
Hiperandrogenemia Atresia Folicular
Bloqueio daEsteroidogêneseOvariana
Elevação dosAndrogêniosExtra-Ovariano
Desregulação daSecreção deAndrogênios
Aumento daAção do LH
Elevação do LH
*Barnes R e cols. Ann Intern Med 110:386-399,1989
Atresia Folicular e Parada da Maturação
É característico na SOP Um aumento na concentração de
androgênios intra-ovariano pode resultar como causar a atresia folicular
A administração repetida de pequenas doses de FSH, reduz os níveis de androgênios, aumenta o estradiol e resulta em ovulação
Excesso de Androgênios Extra-Ovariano
Altas concentrações são necessárias para se aumentar os androgênios intra-ovariano
Mulheres com elevações pequenas de androgênios não apresentam aumento dos androgênios intra-ovariano (ex:hiperplasia adrenal congênita parcial)
Bloqueio da Esteroidogênese Ovariana
Defeitos primários na biossíntese de estrogênios a partir dos androgênios, resulta em aumento das concentrações de androgênios intra-ovariano (ex:deficiência de 3Beta-HSD, 17KS-Redutase e de Aromatase)
Desregulação da Esteroidogênese
As mulheres com SOP clássica apresentam um aumento importante da 17-(OH) Progesterona, Androstenediona e Testosterona, quando estimuladas com agonista do GnRH (Nefarelina) - Respondem como homens
Ocorre uma desregulação na atividade da 17-Hidroxilase e 17,20-liase
*Barnes RB e cols. N Engl J Med 320:559-565,1989
Síndromes de Resistência Insulínica e SOP
• Síndrome HAIR-AN - Hiperandrogenismo - Resistência Insulínica - Acantose Nigricans
Qualquer forma de resistência insulínica severa pode estar associada com a SOP
Muitas mulheres com SOP têm uma forma de resistência insulínica, hiperinsulinemia e síndrome metabólica, não necessariamente associado à obesidade
Síndrome de Resistência Insulínica
Insulina
Músculo
Fígado
Adiposo
Pâncreas
94-102 cm
♂♂
80-88 cm
♀♀
Hiperinsulinemia
Compensatória
+ Adipogênese
Alteração da
Sinalização
IL6
IL1
TNF
Resistina
Visfatina
<
AdiponectinaHDL Baixo
TG Alto
LDL Peq e
Densa
Apo B Alta
> PAI-1
> PA
Inflamação
Dislipidemia
Aterogênica
Acantose Nigricante
Hiperinsulinemia
IGF – 1 livre IGFBP – 1
Ovário
Teca
IGF-1Insulina
Receptores: LH Insulina
Hiperandrogenismo
SHBG
Pode Estar Relacionado:
Síndrome de Cushing Hiperplasia Adrenal Congênita Tumores virilizantes do ovário ou
adrenal Hiperprolactinemia Hipertireoidismo Hipotireoidismo
Quadro Clínico
• A SOP se constitui num grupo heterogêneo de desordens, onde as manifestações clínicas variam desde a forma chamada clássica, até a
presença isolada de um ou mais dos componentes da síndrome.
Diagnóstico
Dois ou Mais dos Seguintes Achados após se excluir outras causas que podem causar quadro semelhante:
-Oligo-ovulação ou Anovulação (Amenorréia ou Oligomenorréia)-Hiperandrogenemia ou Hiperandrogenismo (manifestações clínicas)-Ovários policísticos ao ultra-som
Algoritmo para Diagnóstico
-Qualquer 2 das seguintes 3 desordens confirmada: Oligomenorréia ou amenorréia Hiperandrogenismo (hirsutismo, acne, alopécia) ou hiperandrogenemia (níveis elevados de testosterona total ou livre) Ovários policísticos ao US
-Exclusão das seguintes desordens: Hiperprolactinemia Hiperplasia adrenal congênita não-classica Síndrome de Cushing Neoplasia secretora de androgênio Acromegalia
Síndrome dos ovários policísticos
Estudos preliminares
Risco de CA Endométrio Risco de Intolerância à Glicose Colesterol, HDL, LDL e Triglicerídeos de jejum
Risco de Apnéia Obstrutiva do sono
Biópsia de endométriose o risco aumentar
TOTG se o riso aumentar Polissonografia se o risco aumentar
Manifestações Básicas
• Distúrbios menstruais• Hirsutismo e Acne• Obesidade
Alterações Menstruais
Anovulação
Distúrbios Menstruais
Amenorréia
Oligomenorréia
Hipermenorréia
Infertilidade
Ciclo Monofásico
Hirsutismo
Hirsutismo
Leve
Moderado
Severo
Hiperandrogenismo
Efeitos dos Androgênios nos Pêlos
Androgênios
Folículo Piloso Terminal
Folículo Sebáceo
Pêlos SexuaisProdução de Sebo
( Acne )
Incidência de Achados Clínicos em Mulheres com
SOP
Incidência (%) Média Variação
Infertilidade 74 35-94Hirsutismo 69 17-83Amenorréia 51 15-77Obesidade 41 16-49Sangramento Funcional 29 6-65Dismenorréria 23Virilização 21 0-28Menstruação normal 12 7-28
*Goldzieher JW Progress in Infertility 2nd ed 1975
Diagnóstico
• Difícil, porque nem todas as pacientes têm a síndrome típica• As mulheres com SOP são clinicamente indistinguíveis de outras com síndromes que cursam com excesso de androgênios
Diagnóstico
História Exame físico detalhado Laboratório
História
Crescimento de pêlos próximo a puberdade, o que pode não ser progressivo
Irregularidade menstrual Infertilidade Aumento de peso Familiares com Diabetes tipo 2? Episódios de Hipoglicemia
Exame Físico
Obesidade - aspecto da obesidade
Localização dos pêlos - diferenciar de hipertricose
Sinais de virilização Estrias - aspecto destas
Laboratório
FSH LH Estradiol Estrona DHEAS Testosterona total Testosterona livre Androstenediona Prolactina 17 (OH) progesterona Glicemia jejum Insulina jejum Homa-IR (G X Ij / 22,5) – Glicose em mmol
Avaliação do Laboratório
• Testosterona total normal não exclui hiperandrogenismo• Testosterona >350ng/dL indica tumor virilizante e se >200ng/dL é sugestivo • DHEAS >800ug/dL (basal) sugere tumor supra-renal• LH/FSH aumentado• E1/E2 aumentado• Homa-IR aumentado (>3) – Resistência insulínica
Investigação com Imagens
O achado ultra-sonográfico de ovários policísticos somente ocorre em cerca de 50% das pacientes
A tomografia, assim como a ultra-sonografia e a ressonância magnética, podem ajudar na localização de lesões de ovário, supra-renais e outros locais
Diagnóstico Diferencial
Síndrome de Cushing Hiperplasia Adrenal Congênita Tumores Produtores de Androgênios Tumores Produtores de Estrogênio Hipertecose Ovariana Hiperprolactinemia Hiper e Hipotireoidismo
Tumor Virilizante em Menina de 2 anos de Idade
Tratamento
Objetivos - Um ou mais:
1- Supressão da produção androgênica supra-renal e ou ovariana2- Alteração do binding dos androgênios com as proteínas plasmáticas3- Dificultar a conversão periférica de precursores androgênicos para androgênios ativos4- Inibição da atividade androgênica no tecido alvo
Hirsutismo e Acne
Espironolactona (anti-androgênico) Acetato de Ciproterona (anti-
androgênico, tem efeito progestágeno) Flutamida (anti-androgênico não
esteróide) 250mg 2 X dia + Estrogênio e Progesterona
Cetoconazole Prednisona
Anovulação
Citrato de Clomifeno - 50 a 100mg/dia por 5 dias - Esteróide sintético, age nos receptores de estrogênio no hipotálamo - Aumenta o GnRH
GnRH em pulsos - induz a ovulação hCG
Na Resistência Insulínica e Hiperandrogenismo
Mudança hábitos de vida (alimentação, atividade física, interromper fumo)
Emagrecimento, ou pelo menos redução da circunferência abdominal
Metformina – Melhora a hiperinsulinemia, melhora acantose nigricante e pode induzir ovulação – Regulariza a menstruação naquelas com mudança de hábitos
Cirurgia
Praticamente não se indica, mas pode ser tentada em pacientes que não conseguiram ovular com métodos farmacológicos - Trabalhos recentes em que se usou a laparoscopia, muitas pacientes passaram a ovular espontaneamente e outras passaram a responder ao clomifeno.