Post on 28-Jan-2019
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Prof. José Reinaldo do Amaral
HISTÓRICO
�Fenotiazina�Bernthesen, 1883
�Antisséptico urinário e anti-helmíntico
�Uso abandonado devido à toxicidade
�Halpern, 40s
�Ação anti-helmíntica
�Prometazina�1947
�Sedativa
�Potencializadora de barbitúricos e anticolinérgicos
HISTÓRICO
�Clorpromazina�Síntese
�Paul Charpentier
�11 de dezembro de 1950
�Estudos farmacológicos
�S. Courvoisier e P. Koetschet
�Supressão das respostas de reflexos condicionados em animais
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HISTÓRICO
�Clorpromazina�Uso em anestesia
�Henri Laborit
�Diminuir ansiedade pré-operatória e potencializar ação dos anestésicos
�“Novo estabilizador vegetativo, que produz um estado de desinteresse do doente pelo que se passa em torno dele”
HISTÓRICO
�Clorpromazina�Uso em psiquiatria
�Hamon et al
�1 caso de agitação maníaca
�Em associação com petidina e ECT
�Delay, Deniker e Harl
�Monoterapia em pacientes agudos
�Uso contínuo e prolongado
�Deschamps, Brisset e Ey
HISTÓRICO
�Haloperidol�Janssen, 1958
�Tioxantênicos�Lundbeck, 1959
�Benzamidas�1968
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NEUROLÉPTICO
�Steck�Clorpromazina e derivados provocam síndrome
extrapiramidal
�Delay e Deniker, 1954�Relação necessária entre efeito antipsicótico e
produção de distúrbios extrapiramidais
�Redução, sem paralisação, da atividade motora
�Leptikos (grego) = receptivo, assimilativo
NEUROLÉPTICO
�NEUROLÉPTICO
Substância capaz de
�bloquear a excitação psicomotora de qualquer etiologia
� encapsular a síndrome delirante-alucinatória
� exercer suas ações e efeitos principalmente a nível
subcortical, sem interferir nos processos intelectivos
nem com a consciência
� induzir um quadro neurológico específico de
comprometimento extra-piramidal
NEUROLÉPTICO
DELAY, 1955
�Sedação sem sono
�Efeito antipsicótico
�Síndrome extrapiramidal
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NEUROLÉPTICO
�Carlson e Lindqvist, 1963
�Aumento na taxa de metabolitos da dopamina,
através de um bloqueio desta, o que dá lugar,
como em uma reação de feedback, a um aumento
do seu metabolismo
NEUROLÉPTICO
�Hipótese dopaminérgica para a esquizofrenia
�Neurolépticos são antagonistas dopaminérgicos
�Agonistas dopaminérgicos produzem psicose
�Psicose depende dos estoques de dopamina
�Alta correlação entre eficácia terapêutica do
neuroléptico a sua ligação ao receptor D2
FARMACODINÂMICA
� Bloqueio do sistema dopaminérgico central
� Bloqueio nor-adrenérgico
� Atuação em área postrema
� Ação na corticalidade
� Ação hipotalâmica
AÇÕES CENTRAIS
� Bloqueio αααα - Adrenérgico
� Ação anti-colinérgica
� Hepatotoxicidade
AÇÕES PERIFÉRICAS
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FARMACODINÂMICA
� Bloqueio do sistema dopaminérgico central
�Via mesolímbica
�Via mesocortical
�Via túbero-infundibular
�Via nigro-estriatal
AÇÕES CENTRAIS
FARMACODINÂMICA
�Efeitos clínicos�Efeitos terapêuticos
�Sedação
�Efeito imediato
�Correlação positiva com dose
�Efeito antipsicótico
�Período de latência
�Ausência de correlação com dose
�Efeitos colaterais
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EFEITOS COLATERAIS
�Hipotensão�Bloqueio αααα - adrenérgico
�Embaçamento visualRetenção urináriaBoca secaObstipação
�Anticolinérgico
EFEITOS COLATERAIS
�Pele avermelhada�Fotossensibilização
�Aumento do tamanho da mamaGalactorréiaAlterações menstruaisGanho de peso
�Aumento do nível de prolactina
EFEITOS COLATERAIS
� Icterícia obstrutiva�Hepatotoxicidade
�Antiemético�Quimiorreceptores da área postrema
�Baixa do limiar convulsivógeno�Ação cortical
�Síndrome neuroléptica maligna
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EFEITOS COLATERAIS
�Síndrome extra-piramidal
�Geralmente reversívelParkinsonismoDiscinesia aguda (distonia)Acatisia
�Geralmente irreversívelDiscinesia tardia
�Bloqueio dopaminérgico nigro-estriatal
GRUPOS FARMACOLÓGICOS
�FENOTIAZINAS�De cadeia lateral alifática
Clorpromazina ................. 600 a 2.000 mg / diaLevomepromazina ........... 400 a 1.000 mg / dia
�De cadeia lateral piperidinaTioridazina ........................... 200 a 800 mg / diaPipotiazina ............................... 10 a 20 mg / diaPropericiazina ....................... 75 a 150 mg / dia
�De cadeia lateral piperazinaFlufenazina .............................. 10 a 50 mg / diaTrifluoperazina ........................ 10 a 50 mg / dia
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GRUPOS FARMACOLÓGICOS
�BUTIROFENONASHaloperidol ................................ 5 a 50 mg / dia
�TIOXANTENOSTiotixene .................................. 10 a 30 mg / diaZuclopentixol .......................... 10 a 75 mg / dia
�OUTROSPimozide ..................... (2 a 8) (8 a 12) mg / diaSulpiride ........................... 600 a 1.200 mg / dia
INDICAÇÕES
�Esquizofrenia
�Antiprodutivo
�* Antideficitário
�Uso sintomático ���� não muda o curso da doença
�Controle da crise aguda
�Manutenção do crônico
�Episódio maníaco do TBH
�Transtornos sintomáticos
ESCOLHA DA DROGA
�Escola americana�Efeito antipsicótico similar
�Escola francesa (Delay e Deniker)�Sedante
� fenotiazínicos alifáticos, tioxantenos
�Desinibidor (antideficitário)
�benzamidas
�Redutor (antiprodutivo)
�butirofenonas
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ESCOLHA DA DROGA
�Perfil de efeitos colaterais
�Grupo farmacológico
�Potência da droga
NEUROLÉPTICOS DE AÇÃO PROLONGADA
�Esterificação da molécula aumenta emdezenas de vezes a meia vida
�Resolvem problema de adesividade à terapêutica de manutenção, controlando a descontinuidade voluntária da sua ingestão
�Menor risco de recaídas
NEUROLÉPTICOS DE AÇÃO PROLONGADA
� Penfluridol20 a 40 mg ... VO ... 7 / 7 dias
� Enantato de flufenazina25 a 50 mg ..... IM ... 14 / 14 dias
� Palmitato de pipotiazina50 a 150 mg ... IM ... 30 / 30 dias
� Decanoato de haloperidol20X dose oral . IM .. 30 / 30 dias
� Decanoato de zuclopentixol200 a 400 mg .. IM .. 30 / 30 dias
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“NEUROLÉPTICO”
� Valiosos no tratamento agudo e manutenção� Limitação do número e gravidade das recaídas
� Produzem efeitos colaterais neurológicos intensos e potencialmente irreversíveis
� Pouco ou nenhum benefício em 1/3 dos casos
� Transgressões terapêuticas frequentes
� Resistência em usar muito precocemente ou por longo prazo
ANTIPSICÓTICO “IDEAL”
�Que controle os sintomas negativos
�Não apresente efeitos secundários
�Atue na esquizofrenia refratária
ANTIPSICÓTICO ATÍPICO
�Eficácia antipsicótica bem documentada
� Induza efeitos secundários
extrapiramidais com frequência e
intensidade significativamente menores
�Abandono do termo “neuroléptico”
�Convencional X Atípico
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ATÍPICOS DISPONÍVEIS
�Menor produção de efeitos extrapiramidais
�Eficácia em sintomas negativos (?)
�Prevenção de deficit cognitivo associado a
esquizofrenia (?)
�Eficácia em sintomas positivos em
pacientes refratários aos convencionais (*)
ATÍPICOS: GRUPOS
�BENZAMIDAS�Amisulprida ......................................... 50 mg / dia
�BENZOISOXASÓLICOS�Risperidona ..................................... 4 a 6 mg / dia�Paliperidona ………………….……… 3 a 9 mg / dia�Ziprasidona ............................... 80 a 160 mg / dia
�BENZODIAZEPINAS�Clozapina ................................. 300 a 900 mg / dia�Olanzapina ..................................... 5 a 20 mg / dia�Quetiapina ............................... 400 a 800 mg / dia
� Aripiprazol ............................................. 15 a 30 mg / dia
ATÍPICOS: FARMACODINÂMICA
�BENZAMIDAS�Antagonismo dopaminérgico puro
�BENZOISOXASÓLICOS�Antagonismo dopaminérgico,
serotoninérgico e nor-adrenérgico
�BENZODIAZEPINAS�Antagonismo multirreceptor
�ARIPIPRAZOL�Agonismo parcial de D2 e 5HT1A
�Antagonismo 5HT2
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ATÍPICOS: FARMACODINÂMICA
�Antagonismo dopaminérgico com maiorespecificidade sobre vias mesolímbica e mesocortical que sobre vias nigroestriatale túberoinfundibular
�Relação bloqueio D2 X 5HT2
�Dissociação rápidaatípicos teriam afinidade menor pela dopamina
ATÍPICOS: INDICAÇÕES
�Primeira escolha
� Intolerância aos convencionais
�Esquizofrenia refratária
�Conceito de refratariedade:�tratamento com 2 antipsicóticos convencionais
em dose equivalente a 1.000 mg / dia de clorpromazina, durante 6 semanas
ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS
�Ganho de pesoAmisulprida = Ziprasidona = Aripiprazol = Paliperidona
< Risperidona = Quetiapina< Olanzapina = Clozapina
�Cardiotoxicidade
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ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS
�AMISULPRIDA� Hiperprolactinemia
�RISPERIDONA� Hiperprolactinemia
� Sonolência
�PALIPERIDONA� Os mesmos, mitigados
ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS
�ZIPRASIDONA� Cardiotoxicidade
�CLOZAPINA� Hipersalivação
� Sedação
� Convulsões
�OLANZAPINA� Sonolência
� Síndrome metabólica
ATÍPICOS: EFEITOS COLATERAIS
�QUETIAPINA� Sonolência
� Constipação
� Boca seca
�ARIPIPRAZOL� Inquietação
� Cefaléia
� Náuseas
� Insônia
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ATÍPICOS DE AÇÃO PROLONGADA
� Risperidona “consta”25 a 50 mg ...... IM .. 15/15 dias
NÍVEIS DE INTERVENÇÃOTratamento de fase aguda
� Objetivos� Identificar precocemente a doença
�Controlar a sintomatologia psicótica
�Minimizar a incapacidade clínica causada pela doença
�Inclui reagudizações
�ResultadosAPÓS 6 SEMANAS
�60% ���� Remissão ou significativa melhora dos sintomas psicóticos, desorganizados e negativos secundários
�40% ���� Mantêm manifestações psicóticas de moderadas a graves
NÍVEIS DE INTERVENÇÃOTratamento de manutenção
� Objetivos�Aliviar sintomas negativos e melhorar cognição
�Prevenir recaídas e rehospitalizações
� Resultados�Recaídas:
�21% usando antipsicótico�55% usando placebo
�Davis, 1993
�Recaídas:�15,6% usando antipsicótico�53,2% após suspensão da medicação
�Gilbert et al, 1995
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NÍVEIS DE INTERVENÇÃO
Tratamento de manutenção
� Resultados�Retirada gradual do antipsicótico reduz pela metade a
taxa de recaídas�Viguera et al, 1997
�Redução da dose:�Justificativa
�Sintomas positivos já controlados
�Minimizar risco de efeitos colaterais neurológicos
�Minimizar risco de sintomas negativos 2ários
�Aumento significativo das taxas de recaídas
�Era pré-terapêutica�Proteção do indivíduo e da comunidade
�Era dos tratamentos de choque�Redução da sintomatologia
�Era dos neurolépticos�Desinstitucionalização
�Atualidade�Remissão dos sintomas�Melhora do funcionamento
�Melhora cognitiva�Qualidade de vida
CONCLUSÃO