HORMÔNIO DO CRESCIMENTO

DR Leonardo Higashi • Titular em Endocrinologia e Metabologia pela SBEM• Especialista em Clinica Medica pela AMB• Titular em Nutrologia pela ABRAN• Pós graduado em Pratica Ortomolecular/FAPES• Fellow em Endocrinologia do Envelhecimento pela Hertoghe Medical School/ WOSSAM

Bélgica• Diretor Médico da Clinica Higashi

Ortomoleculardrhigashi.med.br Clinicahigashi.com.br Centromedicoathenas.com.br

DR. LEONARDO HIGASHI

1. Definição do GH 2. Como é a sua ação ?3. Como é a sua regulação ?4. História do GH.5. Sinais clínicos da deficiência de GH6. Como é o diagnostico da deficiência de GH ?7. Quais são as Indicações absolutas e as indicações off Label ? 8. Quais são os benefícios ?9. Quais são as contra indicações e malefícios ?

OBJETIVO

DEFINIÇÃO DO GH

• GH é um Hormônio predominante Pituitário • 5 genes relacionados ao GH

localizado no cromossomo 17q24.2• Expresso na Hipófise, Placenta e

Linfócitos (Parácrina e Autócrina).• A forma predominante de GH é

Monomérica (forma mais ativa em relação as Oligoméricas), com 191 aa, com peso de 22 k• Pertence a super família das

proteínas Citocínas

GH monomérico de 22 K (45 % da produção)

GH com 20 K ocorre deleção do AA 32-46

Formas de GH desaminadas (acetiladas ou glicosiladas)

AA que são trocados no GH Placentário

AÇÕES DO GH

AÇÕES DO GH

REGULAÇÃO DO EIXO HGH

• A secreção é pulsátil a cada 2-3 hs.• Com maiores pulsos a noite, no estagio 4 do sono (ondas lentas).• Tipicamente no inicio do ciclo do sono.• Secreção ultra diurna é diferente entre os sexos (efeito do estrogênio)• Na mulheres os níveis de secreção são maiores, erráticos e com

diferenças Inter picos mais amplos.• Inicio da secreção é na vida fetal, e o pico é na puberdade de 150

mcg/kg, aos 55 anos secreção média de 25 mcg/kg.• Ocorre um declínio paralelo a diminuição da massa muscular• Média de decréscimo de 50 % a cada 7 anos.

REGULAÇÃO DO EIXO HGH

• A obesidade atenua a secreção de GH• Stress, exercício, sono e jejum estimulam a secreção do

GH.• A metabolização e a excreção é principalmente renal e

hepática.• A meia vida do GH livre e ligado a proteína em torno 11

a 27 min.• O IGF 1 tem ações anabólicas, mitogênicas, porém a

ação lipolítica e mediada pelo GH.• Endocr Rev. 1998;19(6):717.

História do GH• Em 1886, Mairie associou tumores da hipófise com

sinais de acromegalia.

AAAAA

Fácies Típica do Acromegálico

Aumento das Extremidades

História do GH • 1909, Aschner após retirada da Hipófise de filhotes de cachorros, que promoviam um

severo retardo de crescimento, veio a hipótese de que Pituitária tinha importância no crescimento.

• 1921, Evans e Long, demostram que o extrato do lobo anterior da Hipófise injetado no peritônio de ratos promoveu o crescimento dos animais.

• 1930, uma serie de estudos realizado por Smith, comprovou definitivamente que Hipófise anterior era necessária para o crescimento. Estudos realizados com a retirada da Hipófise de animais causando a deficiência do crescimento, que após o retransplante reestabeleciam o déficit.

• Até 1984 utilizava-se hormônio retirado da Hipófise de cadáveres.• Em 1984 primeiro caso de doença Creutzfeld-Jakob relacionada com o uso do PITGH• Em 1985 inicio produção de GH Recombinante.• Ampliação das indicações do GH, que era restrita somente ao crianças com DGH.• J Clin Endocrinol Metab, October 2011, 96(10):3042–3047

Sinais Clínicos da Deficiência de GH

• Crianças: O principal sintoma é baixa estatura.1. Congênita: Nasce um pouco menor e a deficiência do crescimento não é muito

evidente no inicio.Hipoglicemia e icterícia Maior frequência de asfixia perinatal e partos pélvicos Pode vir com Hipospádia, Micro pênis, e Criptorquidia

(principalmente quando associado a deficiência de gonadotrofinas.

Sinais clínicos da deficiência de GH Sinais clínicos da deficiência de GH• AdquiridaDeficiência severa de crescimento

com idade óssea atrasada. Fácies angelical ou de boneca Voz infantil, cabelos finos e

escassos.Pênis pequeno e puberdade

usualmente atrasada.Relação de peso/altura e

percentual de gordura aumentados.

Sinais Clínicos da DGH no Adulto

• Diminuição da massa magra• Aumento da massa de gordura • Diminuição da massa óssea com aumento do risco de fraturas • Aumento do risco cardiovascular • Aumento da inflamação e disfunção endotelial • Aumento da mortalidade• Diminuição da qualidade de vida (queixa mais comum é sensação de

estar doente e com pouca energia)

Diagnóstico • Padrão-ouro são os testes provocativos como: ITT e GHRH combinado

com arginina.• Valores abaixo de 5 ng/ml em crianças e 3 ng/ml adulto são

considerados insuficientes • Dosagem de IGF 1 pode estar baixa ou normal mesmo em deficientes.• IGF 1 pode baixar devido a distúrbios do fígado, mesmo em pacientes

sem deficiência.• Confiar no IGF 1 como diagnóstico quando o paciente tem um motivo

evidente de deficiência ex: TU de hipófise.

Indicações Clássicas do GH

• Crianças com DGH• Crianças com baixa estatura sem deficiência de GH1.Síndrome de Tunner2.Doença renal crônica3.Síndrome de Prader Willi4.Crianças PIG que não fizeram cat up5.Baixa estatura Idiopática6.Baixa estatura associada a mutação no gene SHOX7.Baixa estatura na Síndrome de Noonan• Adultos com deficiência de GH

Benefícios da Terapia com GH em Crianças • Objetivo principal: Melhorar a estatura final das crianças que estavam

com o crescimento prejudicado.

O início da terapia com GH deve ser introduzida o mais rápido possível, assim que for diagnosticado a deficiência.

Benefícios da terapia com GH em crianças • Objetivo secundário: Melhorar a massa óssea

e qualidade do osso, prevenindo a osteoporose.

O GH não deve ser descontinuado após o termino do crescimento devido ao maior risco de osteoporose.

Benéficos do GH no Adulto com Deficiência

Físicos

Psicológicos

Desde de 1998

Conclusão

• A importância do GH na vida adulta é agora inequivocamente aceito. Deficiência de GH é reconhecido por resultar em alterações na composição corporal, desempenho físico, bem-estar psicológico, e no metabolismo da glicose. Muitas destas alterações pode ser melhorada ou até corrigida com a terapia de reposição de GH. É provável que a reposição deste hormônio num futuro próximo tornara-se tão rotineiro quanto de esteroides, hormônio da tireoide, e reposição hormônios sexuais no manejo do hipopituitárismo no adulto. A principal restrição ao uso generalizado GH é o custo. Espera-se que uma vez que a indústria farmacêutica recuperando suas despesas de desenvolvimento do produto, o custo do GH diminua.

Melhora da Força Muscular

Melhora da força e prevenção do declínio neuromuscular

O GH melhora o perfil lipídico

GH nos Parâmetros Cardiovasculares

O tratamento com GH tem efeitos benéficos na massa muscular, massa gorda, no perfil de LDL, pressão diastólica.Além de benéficos em outros fatores de risco cardiovascular como: fibrinogênio, inflamação, função cardíaca e espessamento da intima média.

GH - Câncer e Doença Cardiovascular

O tratamento com GH diminui o risco de infartos e não aumenta o risco de câncer

Qualidade de Vida

A diminuição da qualidade de vida é evidente nos pacientes com DGH e os benéficos da reposição está bem documentada.

GH e Aterosclerose

O tratamento com GH melhorou a função endotelial e reverteu os sinais iniciais da aterosclerose

Efeitos do GH na Homocisteína

A Reposição do GH diminui a Homocisteína, que é um mecanismo potencial de prevenção da aterosclerose

Tratamento da Deficiência do GH

• Crianças: 0,1-0,3 ui/kg/dia ou 0,03-0,09mg/kg/dia ( 1ui de GH = 0,3 mg) e controlar pelo IGF 1 comparável com a idade, sempre buscando o quartil superior da normalidade.• Adultos: iniciar com 0,2- 0,3 mg/dia e ajustar pelo IGF 1.• Níveis ideais de IGF1: em torno 350 em homens e de 300 em

mulheres.

Uso de GH em Outras Condições (Off Label)

GH e ou T na Prevenção da SarcopêniaObjetivo desse estudo era provar que pacientes com níveis relativamente baixos de IGF 1 e Testo a, reposição em baixas doses, reverteriam alguns dos efeitos relacionados com o envelhecimento sem causar grandes efeitos colaterais

Protocolo do Estudo

• Estudo foi randomizado em 4 grupos: placebo + placebo, placebo de GH + T, GH + placebo de T, e GH + T.• Testosterona administrada de 5 mg em adesivo transdérmico• GH iniciado a 0,1 mg (0.2, 0.4, 0.6, e 1.2 mg) e aumentado conforme

os níveis de IGF 1 com o objetivo de no mínimo entre 141-252 ng/ml e máximo de 380.• Média da dose de GH utilizada foi de 0,5 mg/dia

Melhora da Força Muscular

GH + Testosterona

Melhora da Composição Corporal e do VO 2

Conclusão Apesar de um curto período de uso do GH e da Testosterona, o tratamento mostrou benefícios tanto com GH isolado ou adicionado a T em conjunto, na composição corporal e na função cardiorrespiratória.Com melhor efeito no grupo T + GH.Sugerindo que a reposição de GH com ou sem T de maneira fisiológica pode ter feito benéfico em idosos, mesmo sem franca deficiência hormonal.

Uso de GH + Testosterona em Idosos Saudáveis

A Suplementação de testosterona melhora a massa muscular, força, capacidade aeróbica e diminui a gordura e com melhor efeito quando adicionado o GH.

GH na Gordura Visceral em Idosos

Melhora da Gordura Visceral

Efeito sinérgico do GH + TH feminina na diminuição da gordura visceral

O GH tem um efeito benéfico na gordura visceral do homem. Já na mulher existe sim um efeito sinérgico do GH + TH feminina em diminuir a gordura abdominal podendo ser uma terapia preventiva cardiovascular

Reposição Hormonal em Idosos Saudáveis

Mecanismo do Envelhecimento Hormonal

Mecanismo do Envelhecimento Hormonal

Mecanismo do Envelhecimento Hormonal

Mecanismo do Envelhecimento Hormonal

Mecanismo do Envelhecimento Hormonal

Conclusão

• Que a diminuição dos hormônios anabólicos como: GH, Testosterona e DHEA são os grandes responsáveis por alguns efeitos do envelhecimento levando a diminuição da massa magra, aumento da gordura, diminuição da força e da mobilidade e afetando a qualidade de vida.

• A terapia com GH e a testosterona são os principais hormônios para evitar este processo.

• A reposta é dose e tempo dependente.• O exercício sozinho não consegue evitar este processo, mas ele é

necessário estar em conjunto com o tratamento.• A grande maioria dos estudos mostrou benefícios com o tratamento.• E o terapia de ambos é segura, pelo menos no tempo e doses

estudadas

GH na Doença Hepática

Um certo efeito benéfico no catabolismo muscular, sem alteração da função hepática

GH na Obesidade

Os obesos com níveis de secreção menores de GH tem um fenótipo metabólico mais doente como: aumento do espessamento da carótida, dislipidemia, resistência insulínica, e inflamação.

GH na Obesidade Abdominal em Homens Jovens

Grupo estudado de 21 a 45 anos

Melhora da Gordura Visceral

Melhora dos Fatores de Risco Cardiovasculares

A terapia com GH melhorou a composição corporal, incluindo a gordura hepática, função mitocondrial, e diminuiu os marcadores de risco cardiovascular. Porem teve um leve aumento da glicose pós prandial.

GH na Obesidade Abdominal em Mulheres na Pré Menopausa

O tratamento com GH melhora a composição corporal, e os marcadores cardiovasculares.

Diminuição da Gordura Visceral

Diminuição do PCR us

Melhora da Gordura Abdominal

Baixas doses de GH combinado com antirretrovirais, melhoram a função dos linfócitos T (CD4 e CD8) dos pacientes com HIV positivo

A terapia com GH melhorou a massa magra, performance física, qualidade de vida, e a perda de peso dos pacientes com HIV

A terapia com GH melhora a Lipodistrofia causada pelo tratamentos com antirretrovirais nos pacientes com HIV positivo

GH no Tratamento da Osteoporose

Tratamento com GH na Osteoporose e no Metabolismo Ósseo

• Grande variabilidade entre os estudos:1.Idade entre 22-81 anos2.0,0015 mg/kg ate 0,75 mg/kg3.3 dias até 3 anos • Foram estudados pessoas saudáveis, mulheres com osteoporose pós

menopausa, e homens com osteoporose idiopática.• Na maioria dos estudos foi demostrada uma significativa aumento dos

marcadores de reabsorção e formação óssea.• Não foram todos os estudos que o BMD foi analisado por DEXA.

Conclusão • Em grande parte dos estudos houve aumento significativo da formação óssea, do

BMC, e BMD.• Maior estudo foi de 3 anos com melhora de 14 % do BMC em conjunto com E2 em

mulheres pós menopausa.• Alguns estudos não mostraram benefícios, e geralmente por dose baixa, fatores

nutricionais e tempo insuficiente de tratamento.• O GH não consegue melhorar o BMD em pacientes com deficiência de esteroides

sexuais.• O efeito colateral mais comum foi por retenção hídrica e as vezes síndrome do túnel

do carpo que foi facilmente resolvido do parada ou diminuição do GH.• O efeito é tempo (mínimo de 1 ano ou mais) e dose dependente.• É um tratamento que pode ser considerado, mas ainda necessita de maiores estudos

para uma indicação precisa.

GH na Fratura Óssea

Poucos estudos existentes, porem com um claro benefícios na recuperação da fratura óssea

Efeitos Colaterais e Contra Indicações • Aumento de risco de Hipertensão intra craniana idiopática (pseudo tumor cerebri),

mas que melhora com a diminuição da dosagem ou suspensão do tratamento.• Deslizamento da cabeça do fêmur e escoliose pode ocorrer quando um aumento

muito rápido de crescimento.• Diabetes descompensada está contra indicado o uso de GH.• Diabetes ou intolerância a glicose em alguns casos, estudo publicado no Lancet

demonstrou que de 23.333 crianças tratadas 18 tiveram diagnostico de DM 2 e 14 com intolerância a glicose.

• Efeitos de retenção hídrica como síndrome do túnel do carpo, artralgia, edema são mais comuns em adultos e são resolvidos com a ajuste de dosagem.

• A retinopatia diabética é uma contra indicação absoluta e deve ser sempre pesquisada nos diabéticos.

• Câncer ativo é uma contra indicação ao uso.

Câncer ?

Não existe evidencia que o tratamento do GH aumenta o risco de câncer

Peptídeos Secretagogos de GH

GH Secretagôgos e Potenciais Terapêuticos

GH secretagôgo (Tesamorelin) diminui a gordura visceral, triglicérides, e PCR us em obesos

A utilização da Capromorelin (GH secretagogo) pode melhorar a composição corporal e a atividade física em idosos

GH Secretagôgos para tratar o envelhecimento

GH Secretagôgos como cardioprotetores

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