NUTRIGENÉTICA E NUTRIGENÔMICA

NAS DOENÇAS DE INTERESSE NUTRICIONAL

José Francisco Diogo da Silva Junior – Mestrando CMANS/UECE

uma pequena revisão...

PLASTICIDADE CELULAR

Cromossomos

▪ São constituídos de cromatina, uma combinação de DNA e

moléculas de proteínas

▪ Não são visíveis na célula até que a divisão celular ocorra

▪ O DNA de uma célula é compactado em um sistema elaborado, de

enovelamento e dobramento

▪ Histonas são proteínas utilizadas para compactar o DNA em

eucarióticos

▪ Nucleossomos são o DNA enrolados em torno de molécula de

histonas

Espécie Número de cromossomos

Veado muntjac indiano

Gambá

Coala

Humano

Camundongo

Girafa

Búfalo

Cachorro

Rato viscacia vermelho

Ornitorrinco

102

78

60

54

46

40

30

22

16

6

Cromossomos

LM

Cromossomos

Interfase Cromossomo na metáfase

Cromossomos

Compactação do genoma

Em linha reta 2 metros

Equivalente a 40 km de linha em uma bola de

tênis

DNA

Nucleossomos

Solenóide

Alças

Domínios

Cromátide do

cromossomo

metafásico

Cromossomos duplicados

(cromátides irmãs) TE

M

Fibra de cromatina

Domínios em loop

TE

M

Centrômero

Nucleossomo

Histonas

Dupla hélice do DNA

Citocinese

(divisão do

citoplasma)Mitose

(divisão do núcleo)

Fase mitótica (M):

divisão celular

(10% do tempo)

Interfase: metabolismo e

crescimento (90% do tempo)

Fase S (sintético)

(síntese de DNA; duplicação do cromossomo)

G1 G2

Como e por quê os genes são regulados

▪ Cada célula somática em um organismo contém as mesmas

instruções genéticas

▪ Todos nós compartilhamos o mesmo genoma

▪ Então, o que os torna diferentes?

▪ Na diferenciação celular, as células se especializam em:

▪ Estrutura

▪ Função

▪ Alguns genes são ligados e desligados no processo de regulação

gênica

Padrões de expressão gênica em células diferenciadas

▪ Na expressão gênica

▪ Um gene é ligado e transcrito em RNA

▪ O fluxo de informação vai

▪ Genes para proteínas

▪ Genótipo para fenótipo

▪ A informação flui do DNA para o RNA para proteínas

▪ As grandes diferenças entre as células de um organismo deve

resultar da expressão seletiva dos genes

DNA

Desempacotamento

do DNA

Cromossomo

Gene

Transcrição do gene

RNA transcrito

Intron Exon

DNA

Desempacotamento

do DNA

Cromossomo

Gene

Flow do mRNAatravés doenvelope nuclear

Processamentodo RNA

mRNA no núcleoTailCap Núcleo

Transcrição do gene

Intron Exon

DNA

Desempacotamento

do DNA

Cromossomo

Gene

mRNA no citoplasmaCitoplasma

RNA transcrito

Quebra domRNA

Processamentodo RNA

mRNA no núcleoTailCap Núcleo

Transcrição do gene

Intron Exon

DNA

Desempacotamento

do DNA

Cromossomo

Gene

Citoplasma

Flow do mRNAatravés doenvelope nuclear

mRNA no citoplasma

RNA transcrito

Traduçãodo mRNA

Polipeptídeo

Quebra domRNA

Processamentodo RNA

mRNA no núcleoTailCap Núcleo

Transcrição do gene

Intron Exon

DNA

Desempacotamento

do DNA

Cromossomo

Gene

Citoplasma

Flow do mRNAatravés doenvelope nuclear

mRNA no citoplasma

RNA transcrito

Várias mudançasno polipeptídeo

Proetína ativa

Traduçãodo mRNA

Polipeptídeo

Quebra domRNA

Processamentodo RNA

mRNA no núcleoTailCap Núcleo

Transcrição do gene

Intron Exon

DNA

Desempacotamento

do DNA

Cromossomo

Gene

Citoplasma

Flow do mRNAatravés doenvelope nuclear

mRNA no citoplasma

RNA transcrito

Quebra daproteína

Várias mudançasno polipeptídeo

Proetína ativa

Traduçãodo mRNA

Polipeptídeo

Quebra domRNA

Processamentodo RNA

mRNA no núcleoTailCap Núcleo

Transcrição do gene

Intron Exon

DNA

Desempacotamento

do DNA

Cromossomo

Gene

Citoplasma

Flow do mRNAatravés doenvelope nuclear

mRNA no citoplasma

RNA transcrito

Membrana plasmática

Molécula sinalizadora

Secreção

CÉLULAALVO

Núcleo

SINALIZAÇÃO CELULAR

Membrana plasmática

Molécula sinalizadora

Secreção

Proteína receptora

Recepção

CÉLULAALVO

Núcleo

SINALIZAÇÃO CELULAR

Membrana plasmática

Molécula sinalizadora

Secreção

Proteína receptora

Recepção

Via do Sinal de

Transcrição

CÉLULAALVO

Núcleo

SINALIZAÇÃO CELULAR

Membrana plasmática

Molécula sinalizadora

Secreção

Proteína receptora

Fator de transcrição(ativado)

Recepção

Via do Sinal de

Transcrição

CÉLULAALVO

Núcleo

SINALIZAÇÃO CELULAR

mRNA

Membrana plasmática

Molécula sinalizadora

Secreção

Proteína receptora

Fator de transcrição(ativado)

Recepção

Via do Sinal de

Transcrição

CÉLULAALVO

Núcleo

TranscriçãoResposta

SINALIZAÇÃO CELULAR

mRNA

Membrana plasmática

Molécula sinalizadora

Secreção

Proteína receptora

Fator de transcrição(ativado)

Recepção

Via do Sinal de

Transcrição

CÉLULAALVO

Núcleo

TranscriçãoResposta

Tradução

Nova proteína

SINALIZAÇÃO CELULAR

Dogma Central da Biologia Molecular

O fluxo da informação é unidirecional

Refutação definitiva da herança dos caracteres

adquiridos

•A origem do molde do DNA ou fita codificante é 3’ - 5’

•Isso determina a origem da fita do mRNA (5’ - 3’) porque o molde do DNA é complementar à fita do mRNA

Eucromatina/Heterocromatina

▪ Vai depender do tipo celular que genes estarão ativos ou inativos

Ativa Inativa

O gene eucarioto

Éxon – constitui o mRNA e se traduz emproteína

Íntron – sequência não transcrita

Cromossomos

Organização dos genes

▪ Total = 3,2 x 109 pb

▪ Aprox. 20.000 genes codificam proteínas

Splicing do RNA

▪ No splicing alternativo, os éxons podem se juntar em combinações

diferentes, produzindo mais de um tipo de polipeptídio a partir de

um único gene.

acabou a revisão...

Nutrigenética e Nutrigenômica

Genômica nutricional

Nutrigenética Nutrigenômica

Gene

Nutriente

Nutriente

Gene

Interação

Polimorfismos

Expressão genética

Nutrigenética e Nutrigenômica

Nutrigenética e Nutrigenômica

▪ Nutrigenômica: estuda o efeito da regulação da expressão gênica

pelos nutrientes e a interação gene-nutriente.

▪ Nutrigenética: estuda o efeito da variação genética que modifica o

metabolismo dos nutrientes, a utilização e a tolerância a

alimentos.

▪ A variação genética entre os indivíduos se deve a várias diferenças na

sequência dos nucleotídeos do genoma: SNPs (polimorfismo de

nucleotídeo único), CNV (variação no número de cópias), inserção-

deleção de nucleotídeos únicos ou fragmentos de genes, substituições

e inversões.

Interação genoma-nutriente

Stover, P, et al. J Am Diet Assoc. 108 (9), Sep. 2008

Variação gênica

Nu

trig

en

étic

a

Absorção dos nutrientesUtilização dos nutrientes

Tolerância a alimentos/nutrientesRequerimento nutricional

Nu

trigen

ôm

ica

Alimento/Nutriente

Evolução/Seleção do genomaTaxa de mutação do genoma

Programação genéticaExpressão gênica

Genômica nutricional

A ideia de que determinadas interações entre dieta/genoma podem

causar dano não é nova:

▪ Fenilcetonúria (PKU): descrita por Asbjørn em 1934. Deficiência na

fenilalanina hidroxilase.

▪ Galactosemia: descrita por Goppart em 1971. Deficiência na GALT

(galactose-1-P-uridil transferase).

Nutrigenômica

Nutrigenética

▪ Algumas doenças complexas tem causas múltiplas:

▪ Genética vs. Ambiente vs. Comportamento

▪ Algumas doenças complexas podem ser causadas por várias vias

diferentes:

▪ Diabetes tipo 2 pode ser causada pela redução da atividade das

células-β pancreáticas, pela redução na sensibilidade à insulina, bem

como por fatores ambientais (obesidade, sedentarismo, cigarro, etc.)

Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)

▪ É a variação genética de apenas um nucleotídeo entre sequências

de DNA.

▪ 90% da variação genética humana é através dos SNPs.

▪ Um SNP ocorre aproximadamente a cada 300 bases no DNA. Isso

significa que há cerca de 10 milhões de SNPs entre os 3 bilhões de

nucleotídeos do genoma humano.

http://learn.genetics.utah.edu/content/pharma/snips/

SNP

94%

6%

C T T A G C T T

C T T A G T T T

MUTAÇÃO

99,9%

0,1%

C T T A G C T T

C T T A G T T T

Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)

NormalmRNA

Proteína

VariantemRNA

Proteína

A U G

Met

A A G

Lys

U U U

Phe

G G C

Gly

G C A

Ala

U U G

Leu

A A

Gln

C

A U G

Met

A A G

Lys

U U U

Phe

G G U

Gly

G C A

Ala

U U G

Leu

A A

Gln

C

G

Polimorfismo de nucleotídeo único (SNP)

Haplótipos

▪ Um haplótipo é um conjunto de SNPs ligados em um mesmo

cromossomo

▪ Um haplótipo poder ser considerado um conjunto binário já que cada

SNP é binário

Haplótipos

Genetics Home Reference

http://ghr.nlm.nih.gov/

Penetrância e Fatores ambientais

▪ Alta penetrância – doenças mendelianas de gene único

▪ Autossômico dominante, 100% de penetrância

▪ Anemia falciforme, daltonismo, fibrose cística

▪ Penetrância reduzida, alguns genes levam à predisposição à doença

▪ Genes BRCA1 & BRCA2 podem levar ao câncer de mama ou ovário

▪ Doenças complexas que necessitam de alelos em vários genes

▪ Câncer influenciado pelo ambiente (fumo, exposição aos raios UV)

▪ Aterosclerose (obesidade, genética e colesterol)

▪ Algumas doenças complexas possuem múltiplas causas

▪ Genética vs. ambiente vs. comportamento

▪ Algumas doenças complexas pode ser causadas por múltiplas vias metabólicas

▪ DMT2 – função reduzida das células-β pancreática, produção reduzida da insulina, resistência à insulina, bem como condições ambientais (obesidade, sedentarismo, fumo, etc.)

Herdabilidade dos SNPs

Manolio et al. Nature 461, 747-753 (2009)

Anemia falciformeFibrose CísticaDaltonismo

Doenças complexas

Herdabilidade de algumas condições

MANOLIO, T. A et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature, v. 461, n. 7265, p. 747–753, 2009.

Genes de interesse em nutrigenética

Doença Gene ou Loci

Diabetes, Tipo II CDKAL1, WFS1, KCNQ1, IL2Rα, JA2F1

Diabetes, Tipo II KIAA0350

Obesidade FTO, MC4R, PCSK1

Doença cardiovascular 6q25, 2q36

DHGNA PNPLA3

Dislipidemia MLX1PL

Hipercolesterolemia CELSR2

Hipertensão SLC12A3, SLC12A1,KCNJ1

Doença Celíaca IL-2, IL-21,

Colite ulcerativa ECM1, PTPN2, HERC2, STAT3

Doença de Crohn JAK2, CDKAL1, ITLN1, IRGM

Estudos de Associação Pan-Genômica

(GWAS)

Catálogo de estudos GWAS

http://www.genome.gov/GWAStudies/

GWAS Central

http://www.gwascentral.org/

dbGaP

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

▪ Busca por associações a partir de variantes

▪ Geração de dados em larga escala (high-throughput)

▪ Geração de dados em larguíssima escala (next gen sequencing)

▪ Ferramentas analíticas de data mining

▪ Descoberta de novas relações biológicas

BILLINGS et al., 2010

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

▪ Os estudos de associação pan-genômica, ou Genome-wide

Association Studies (GWAS), examina as variações genéticas em

diferentes indivíduos para encontrar quais dessas variantes estão

associadas à fenótipo em particular.

▪ A variante mais comum utilizada pelo GWAS é o polimorfismo de

nucleotídeo único (SNP).

▪ Identifica regiões dos genes que podem predizer informações de

desequilíbrio de ligação comparado com o projeto HapMap.

National Human Genome Research Institute (2011)

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

▪ Geralmente analisa de 100.000-1.000.000 de SNPs no genoma.

▪ Cobre aproximadamente 80% do genoma.

▪ Aproximadamente 1.200 GWAS foram feitos sobre mais de 200

doenças e traços e foram encontrados mais de 4.000 associações

de SNPs.

https://www.genome.gov/

Abordagem GWAS para doenças complexas

▪ Identificação de todos os 10 milhões de SNPs comuns.

▪ Coleta de 1.000 casos e 1.000 controles.

▪ Genotipagem de todo o DNA para todos os SNPs.

▪ 20 bilhões de genótipos.

▪ Em 2002, essa abordagem custava US$ 0,50 por genótipo.

▪ Isso daria US$ 10 bilhões para cada doença – impraticável.

COLLINS, et al. JAMA. 2008;299(11):1351-1352

Abordagem GWAS para doenças complexas

▪ Identificação de um conjunto de 300.000 tag SNPs.

▪ Coleta de 1.000 casos e 1.000 controles.

▪ Genotipagem de todo o DNA para todos os SNPs.

▪ 600 milhões de genótipos.

▪ Em 2008, o custo da genotipagem caiu para US$ 0,0010,

totalizando US$ 600.000 para cada doença.

COLLINS, et al. JAMA. 2008;299(11):1351-1352

Custo do sequenciamento de DNA

▪ Sequenciamento de nova geração: US$ 1.000 e 1-2 semanas

0,01

0,10

1,00

10,00

100,00

1.000,00

10.000,00

0,001

2003 2005 2011

Custo por genoma (US$ milhões)

100.000,00

Projeto Genoma Humano

13 anosUS$ 3.000.000.000,00

Next Generation Sequencing

Tempo de sequenciamento

meses

semanas

anos

www.genome.gov/GWAStudies

Estudos GWAS publicados, 2005 – 6/2012N

úm

ero

To

tal d

e P

ub

licaç

õe

s

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

1350

www.genome.gov/GWAStudies

Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176

Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

Escanear o genoma

- 500.000 SNPs

Identificar as regiões

de interesse, examinar

os genes, a densidade

dos SNPs, regiões

regulatórias, etc.

Replicar os achados

* *

***

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

Hirschhorn & Daly, Nat Rev Genet (2005)

Locus diretamente genotipado

Gene Candidato ou GWAS

Associação direta Associação indireta (guilt by association)

Marcador relacionado com o locus da doença

Desequilíbrio de Ligação e Associação alélica

▪ Marcadores próximos nos cromossomos são normalmente transmitidos em conjunto, produzindo uma correlação entre os alelos. Esse fenômeno é chamado de Desequilíbrio de Ligação

▪ Isto é importante para a associação alélica porque significa que não é necessário acessar a variante etiológica exata, mas procurar por associação em um tag-SNP com uma variante próxima.

Marcador1 2 3 n

LD

D

Desequilíbrio de ligação

Desequilíbrio de ligação

Figura: http://www.molvis.org/molvis/v14/a205/images/mv-v14-1727-f2.jpg

Estudos de Associação pan-genômica (GWAS)

Manolio T. N Engl J Med 2010;363:166-176

Análise genética de SNPs relacionados com DCV

DCV – doença cardiovascular

Fator de risco para DCV Gene SNPs Genótipo

Lipídios APOAI -75G→A GA

Lipídios APOC3 3175C→G GG

Lipídios APOE ε2, ε3, ε4 2, 3

Lipídios CETP 279G→A GG

Pressão arterial ACE Ins/Del ID

Pressão arterial AGT -6C→A AA

Inflamação IL1B -511C→T TT

Inflamação IL6 -174G→C GC

Metilação (folato) MTHFR 677C→T TT

Metilação (B12) TCN2 776C→T CT

Food and nutrition in 21st century, Warsaw, 8-9.09.2011

Estudos de Associação de Módulo Gênico (GMAS)

Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS)

▪ Difícil análise genética de fenótipos multifatoriais

▪ Expressão gênica

▪ Variantes polimórficas (SNPs e CNVs) dos genes de interesse

▪ Frequências alélicas

▪ Anormalidades cromossômicas

▪ Dieta e fatores ambientais e comportamentais

▪ Alterações epigenéticas (metilação de DNA)

DAI et al., 2013; MOORE et al., 2013

Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS)

▪ GWAS vs. GMAS

▪ Métodos reducionistas da complexidade e do volume

▪ Módulos Eigengenes

▪ Representam grupos gênicos baseados em redes de interação

▪ Combinação linear normalizada de genes com a maior variância em

uma população

LANGFELDER et al., 2007; WEISS et al., 2012

Análise de coexpressão gênica

▪ O objetivo é entender o sistema ao invés de relatar uma lista de

partes individuais

▪ Focado nos módulos gênicos: “clusters” ao invés de genes

individuais

▪ Módulos tendem a representar pathways – genes que são

corregulados

▪ O sinal dessas vias tendem a ser mais fortes que o sinal de um único

gene

Redes ponderadas

▪ Nós representam os genes

▪ Bordas representam coexpressão direta entre dois genes

▪ Um nó é conectado a outro se os genes que eles representam

estiverem significativamente coexpressos.

Nó/Gene

Conexão/Coexpressão

Eigengenes

▪ Representam as expressões características de módulos

▪ Associações ponderadas representam as relações entre os

módulos

▪ Redes eigengenes fornecem um quadro natural de relações entre

módulos gênicos e traços clínicos

LANGFELDER; HORVATH, 2007; WEISS et al., 2012

Coexpressão gênica

▪ Comparação entre tecidos, linhagens, indivíduos, amostras

▪ Coeficiente da correlação de Pearson (-1 até 1)

▪ Base da construção da rede ponderada

Figura 2. Modelo de forte co-expresão entre dois genes (A e B) Fonte: ATTED v7.1(http://atted.jp/overview.shtml)

Módulos de coexpressão

▪ Agrupamentos de genes com o padrão de expressão semelhante

▪ Pode fornecer informações cruciais na compreensão dos sistemas

biológicos complexos

KINOSHITA; OBAYASHI, 2009

Figura 3. Visualização gráfica de redes de coexpressão de genes humanos. A figurainclui 615 genes-nós e 2190 ramos de coexpressão numa rede produzida no formatoCytoscape com anotações completas sobre os 615 genes Fonte: PRIETO et al., 2008

Estudo de Associação de Módulo Gênico (GMAS)

▪ Ampliação de estudos do tipo GWAS

▪ Cenário de como os grupos de genes funcionam em conjunto

▪ “Soluções boas o suficiente”

▪ Suscetibilidade às doenças comuns pode ser bem mais relacionada à

maneira pela qual os genes normais interagem uns com os outros do

que com efeitos adicionais de múltiplas mutações gênicas

WEISS et al., 2012

Redes Ponderadas de Eigengenes

▪ Maneira de reduzir a complexidade da análise gênica

▪ A ideia é tratar da relação entre os eigengenes no lugar de todos os

genes

▪ Maior facilidade para testar a associação dos eigengenes com os

fenótipos de interesse

▪ O padrão eigengene deve ser capaz de predizer uma resposta

fenotípica

WEISS et al., 2012

Construir a redeFerramentas: correlação de Pearson, limiar frouxoJustificativa: usar os padrões de interação entre genes

Identificar os módulosFerramentas: TOM, clustering hierárquicoJustificativa: análise baseada em módulo ou pathway

Achar o representativo de cada móduloFerramentas: eigengene (1o Componente Principal)Justificativa: Condensar cada módulo num só perfil

Análise Posterior

módulo de relações, módulo de significância de traços, análise causal

Construindo uma rede de coexpressão

▪ Gerar/obter dados de expressão por microarray

▪ Fazer filtração preliminar

▪ Mensurar a concordância dos perfis de expressão de genes pela

correlação de Pearson

▪ A matriz de correlação de Pearson deve ser continuamente

considerando a função de adjacência → rede ponderada

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene_co-epression_network_construction_steps.png

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene_co-epression_network_construction_steps.png

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Gene_co-epression_network_construction_steps.png

Redes consensuais eigengene

Módulos individuais

Módulos Consensuais

Eigengenes Consenso

Redes eigengene

consensuais

Construção das redes ponderadas de coexpressão

KOLACZYK & CSÁRDI, 2014

Construção das redes ponderadas de coexpressão

▪ Matriz de Sobreposição Topológica (TOM) para agrupar genes

YIP & HORVATH, 2007

Construção das redes ponderadas de coexpressão

▪ Definindo módulos de rede

▪ Agrupamento hierárquico das medidas de sobreposição resulta em

uma árvore de cluster (dendograma)

LANGFELDER et al., 2011

Construção das redes ponderadas de coexpressão

▪ Definindo módulos de rede

▪ Corte dinâmico de árvore (Dynamic tree cutting)

LANGFELDER et al., 2011

Construção das redes ponderadas de coexpressão

▪ Módulo eigengene-0

.10.

00.

10.

20.

30.

4

brown

123456789101112131415161718192021222324252627282930313233343536373839404142434445464748495051525354555657585960616263646566676869707172737475767778798081828384858687888990919293949596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125126127128129130131132133134135136137138139140141142143144145146147148149150151152153154155156157158159160161162163164165166167168169170171172173174175176177178179180181182183184185

LANGFELDER & HORVATH, 2007

Bases Genéticas das DCNTs de Interesse Nutricional

Obesidade

Mapa da associação gênica da obesidade

Bell, et al. 6, 221-234. 2005

Genes associados com a obesidade e medidas antropométricas

HERRERA & LINDGREN. Curr Diab Rep; 10(6): 498–505. 2010

Genes descobertos para a suscetibilidade à obesidade

LOOS. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. Apr;26(2):211-26. 2012

FALL & INGELSSON. Molecular and Cellular Endocrinology. 382(1). 2014

Genes associados com fenótipos da obesidade por estudos GWAS

Diabetes

Diabetes tipo 2

▪ Vários genes estão envolvidos na regulação do metabolismo

lipídico e na sensibilidade à insulina.

▪ Proteínas produzidas por estes genes possuem funções

relacionadas com a síntese e catabolismo de ácidos graxos e

resistência e resposta à insulina e genes relacionados ao

metabolismo lipídico, como das apolipoproteínas B e E.

SHIMANO et al. 1997, LAUDES et al, 2004, MUTCH et al. 2005

FRAYLING. Nature Reviews Genetics. 8, 657-662, 2007.

Resistência à insulina

Predisposição ao Diabetes tipo 2

Redução da secreção de insulina

CDKAL1, CDKN2A, CDKN2B

Redução da massa das células β

Disfunção das células β

MTNR1B, TCF7L2,KCNJ11

FTO

Obesidade Resistência à insulina não devida à obesidade

IRS1, PPARG

Vias Metabólicas do DM Implicadas por Associações de Variantes

Comuns.

Adaptado de MCCARTHY. The New England Journal of Medicine, 363(24), 2339–2350, 2010.

Associação estatística de 5 estudos GWAS

FRAYLING. Nature Reviews Genetics. 8, 657-662, 2007.

Síndrome metabólica

BLACKETT & SANGHERA. Journal of Clinical Lipidology, 7(1). 2013

Genes associados à fenótipos relacionados com a síndrome metabólica

GWAS – hipertensão (p< 5x10-8)

MTHFRNPPACLCN6NPPBAGTRAPCASZ1

1

ULK4

MDS1

3

FGF5PRDM8c4orf22

4 10

CACNB2

c10orf107TMEM26 RTKN2 RHOBTB1 ARID5B

CYP17A1AS3MTCNNM2NT5C2

11

PLEKHA7

12

ATP2B1

SH2B3ATXN2TBX3TBX5

15

CSKULK3CYP1A1CYP1A2CSKLMAN1LARID3B

CDH1316

3

PLCD3ACBD4HEX1M1HEX1M2ZNF652PHB

17

Newton Cheh et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 1,3,10,12,15,17)Levy et al, Nat Gen 2009 (cromossomos 3,10,11,12,15)

Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica

Gene SNPFígado

gordurosoInflamação

e fibroseResistência à insulina

Adiposidade Lipídios

PNPLA3, Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3

rs738409 ↑↑ ∅ (↑ n=1) ∅ ↑

FDFT1, Farnesyl Diphosphate FarnesylTransferase 1

rs2645424 ↑

COL13A1, Collagen, Type XIII, Alpha 1 rs1227756 ↑

PDGFA, Platelet-derived Growth Factor Alpha Polypeptide

rs343064 ↑

LTBP3, Latent Transforming Growth Factor Beta Binding Protein 3

rs1227756 ↑

EFCAB4B, Ef-Hand Calcium Binding Domain 4B rs887304 ↑

NCAN, Neurocan rs2228603 ↑ (↑n=2)

LYPLAL1, Lysophospholipase-like 1 rs12137855 ↑ (↑ n=4)

GCKR, Glucokinase Regulatory Protein rs780094 ↑ (↑ n=6) (↑n=6)

PPP1R3B, Protein Phosphatase 1, Regulatory Subunit 3b

rs4240624 ↑ (↑ n=1) (↑n=2)

Genes relacionados com a DHGNA e traços metabólicos associados

Genes comuns nos três maiores estudos GWAS

ANSTEE & DAY. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013.

Genes de interesse nutricional

FTO – Gene Associado a Massa Gorda e Obesidade

Localização 16q12.2

Tamanho 505 AA. PM: 58.282 Da

SNPrelacionados

rs16952624rs8050136

Função metabólica

Esse gene é uma desidrogenase que repara DNA e RNA alcalinados através de desmetilação oxidativa.Contribui para a regulação da taxa de metabolismo global, gasto energético e homeostase energética.Contribui também para a regulação do acúmulo de gordura visceral.

PNPLA3 - Patatin-Like Phospholipase Domain Containing 3

Localização 22q13.31

Tamanho 481 AA. PM: 52.865 Da

SNPrelacionados

rs2076212 rs2076213rs738409 rs2294918rs6006460

Função metabólica

A proteína codificada a partir do PNPLA3 é uma lipase que media a hidrólise tanto de triglicérides como de acilglicerol O-aciltransferase nos adipócitos. Essa proteína pode ter um papel no metabolismo energético.

SREBP - Proteína regulatória do elemento de ligação do esterol

Localização 17p11.2

Tamanho 1147 AA. PM: 121.675 Da

SNPrelacionados

rs2228314 rs17855793rs17855792 rs1042017

Função metabólica

Esse gene codifica um fator de transcrição que regula a transcrição do receptor da LDL e de ácidos graxos, bem como regula a transcrição de alguns genes envolvidos na via de biossíntese do colesterol. É um ativador transcricional necessário para a homeostase lipídica.

LYPLA1 - Lisofosfolipase I

Localização 8q11.23

Tamanho 230 AA. PM: 24.670 Da

SNPrelacionados

rs11549448

Função metabólica

Esse gene codifica um membro da superfamília α/β hidrolase. A proteína codificada tem atividade de lisofosfolipase, hidrolisando ácidos graxos a partir de resíduos de cisteína S-acetilados.

PPARG - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma γ

Localização 3p25.1

Tamanho 505 AA. PM: 57.620 Da

SNPrelacionados

rs1801282 rs1800571rs28936407

Função metabólica

A proteína codificada por esse gene é um regulador chave na diferenciação do adipócito e na homeostase da glicose.Controla a via peroxissomal da β-oxidação dos ácidos graxos.

PPARA - Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma α

Localização 22q13.31

Tamanho 468 AA. PM: 52.225 Da

SNPrelacionados

rs1800206 rs1800234rs1042311

Função metabólica

Regulador chave do metabolismo dos lipídios no fígado. Regula a via peroxissomal da β-oxidação dos ácidos graxos. Regula a síntese e oxidação de ácidos graxos, gliconeogênese, cetogênese e montagem de lipoproteínas.

TCF7L2 - Fator de Transcrição 7 Semelhante ao 2

Localização 10q25.3

Tamanho 619 AA. PM: 67.919 Da

SNPrelacionados

rs2757884

Função metabólica

O TCF7L2 é um fator de transcrição envolvido na estimulação da proliferação das células-β pancreáticas e na produção do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1), um hormônio que estimula a secreção de insulina.

MC4R – Receptor 4 da Melanocortina

Localização 18q22

Tamanho 332 AA. PM: 36.943 Da

SNP relacionadosrs13447325 rs13447326 rs2229616 rs13447329rs13447331 rs13447332 rs121913560 rs13447333rs52820871 rs13447336 rs187152753 rs13447337

Função metabólica

A proteína codificada por esse gene tem um papel central no controle do apetite. Esse receptor é mediado pelas proteínas G que estimulam a adenilato ciclase (cAMP). As melanocortinas estão envolvidas em várias funções fisiológicas, incluindo homeostase energética, imunomodulaçãoe inflamação.

TFAP2B – Fator de transcrição AP-2 β

Localização 6p12

Tamanho 460 AA. PM: 50.474 Da

SNPrelacionados

rs58323213 rs2744476rs373769210

Função metabólica

A proteína codificada por esse gene é expressa no tecido adiposo e está envolvida no transporte de glicose e acúmulo de lipídeos. Estudos GWAS têm demostrado que polimorfismos neste gene alteram a resposta celular à insulina, particularmente nos adipócitos.

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