Patentes produtos quimico-farmaceuticas

registadas Reckie & Weber (adaptado)

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Michael A. Friedman JAMA. 1999;281:1728-1734

DOENÇA IATROGÉNICA

- Ocorre em 6-15% dos doentes internados em UCI

- Causa de morte em 0.3%

- Causa de internamento hospitalar 3-5%

- Causa de consulta 2-3%

- Responsável por 15% dos dias de internamento

EPIDEMIOLOGIA

DOENÇA IATROGÉNICA

- Anos 30 (EUA) – dietilenoglicol como solvente de xarope de sulfanilamida – 100 mortes

- 1960/62 – Talidomida (focomélia)

- 1973 (Japão/austrália) – Clioquinol (neuropatia

mielo-óptica subaguda)

- 1978 – Practolol (síndroma mucocutânea)

- 1982 – Benoxaprofeno (síndroma hepato-renal)

Exemplos históricos

REACÇÃO ADVERSA a MEDICAMENTOS

Reacção a um medicamento nociva e inesperada e que ocorre com a dose habitualmente utilizada no Homem para profilaxia, diagnóstico, tratamento ou modificação de uma função fisiológica (CE-OMS)

ADRs – Adverse Drug Reaction

Overall it was estimated that some 2.2 million serious ADRs would have occurred in 1994, with 106,000 of them fatal.

J Lazarou, BM Pomeranz, PN Corey. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998 279: 1200-5

Incidence of adverse drug reactions in the USA

Number of studies

Patients studied

Incidence of ADR (95% CI)

Estimated number (thousands, with 95% CI)

ADRs in patients while in hospital

Serious

12 22,500 2.1 (1.9 to 2.3) 702 (635 to 770)

Fatal 10 28,900 0.19 (0.13 to 0.26) 63 (41 to 85)

ADRs in patients admitted to hospital

Serious

21 28,000 4.7 (3.1 to 6.2) 1547 (1033 to 2060)

Fatal 6 17,800 0.13 (0.04 to 0.21) 43 (15 to 71)

Overall ADR incidence

Serious

33 50,500 6.7 (5.2 to 8.2) 2216 (1721 to 2711)

Fatal 16 46,600 0.32 (0.23 to 0.41) 106 (76 to 137)

Causas de morte nos EUA (JAMA 2000)

1- Cardiacas

2- Cancro

3- AVC4- Reacções adversas medicamentos

5- Pulmonares

Medicamentos retirados do mercado por RAM

- Espanha - 16

- UK - 20

- 3-4% dos medicamentos aprovados no mesmo período

1974-93

- AINE - 16

- Vasodilatadores - 4

- Antidepressivos – 3

- Outros - 13

EFEITOS TIPO B

- Hepaticas

- Hematológicos

- Cardíacos

- Cutâneos

ENSAIO CLÍNICO DE MEDICAMENTOS

Voluntários sãosEstudos farmacocinéticos

Ensaios farmacodinâmicosCaracterização dose-resposta

Ensaios comparativos, controlados, aleatorizadosEficácia e segurança

5- 10 Voluntários sãos

50- 200 doentes seleccionados

< 1000 doentes, inc. grupos espe-cíficos (IR, IH)

FASE Características Objectivos

I

II

III

PERÍODO PRÉ-COMERCIALIZAÇÃO

ENSAIO CLÍNICO DE MEDICAMENTOS

Diverso tipo de doentesExpansão, novas indicaçõesFarmacovigilância

Diversos figurinos

FASE Características Objectivos

IV

PERÍODO PÓS-COMERCIALIZAÇÃO

Michael A. Friedman JAMA. 1999;281:1728-1734

FARMACOVIGILÂNCIA

“Detecção, registo e avaliação das reacções adversas, para determinar a incidência, gravidade e relação causal ... ... com o objectivo da sua prevenção*.

(*OMS-1966)

Conceito

ENSAIO CLÍNICO DE MEDICAMENTOS

> Dezenas de milharAlgumas centenas

Pré-comercialização Pós-comercialização

Nº de doentes

Diferenças entre pré e pós comercialização

Dias a anosDias, semanasDuração

Toda a população de doentes

Muito seleccionadaPopulação

FrequenteGeralmente evitadosOutros tratamentos

Geralmente variávelGeralmente fixaDose

Seguimento menos rigoroso(doente menos informado)

Seguimento rigoroso(melhor informação)

Condições

IATROGENIA MEDICAMENTOSA

TIPO A – (augmented) (~80%) – resulta de um efeito farmacológico exagerado

- Hipoglicemia da insulina; bradicardia beta-bloq; hemorragia AAS

TIPO B – (bizarre) (~20%) – resposta inesperada e totalmente aberrante

- Anafilaxia PN; necrose hepática halotano; S. Lyell piroxicam

PATOGENIA

IATROGENIA MEDICAMENTOSA

TIPO C – (chronic) (<1%) – durante exposição prolongada

- Cushing da prednisolona; discinésia das fenotiazinas,

TIPO D – (delayed) (<1%) – muito após exposição- Neoplasias após agentes alquilantes, malforações craniofaciais em filhos de mães expostas ao isotretinoina

TIPO E – (End-of treatment) (<1%) – imediata- mente após suspensão

- Privação após paroxetina; Addison pós corticoterapia; HT apos beta-bloq ou clonidina

PATOGENIA

FACTORES DE RISCO DE R.A.M.

-Consequência inevitável de uso de medicamentos cada vez mais potentes

-Risco de RAM aceitável se doença grave; inaceitável o uso de medicamento potencialmente tóxico em doença trivial

-Polipragmasia facilita a ocorrência de RAMs

-O clínico deve ser instruído a:reconhecer a presença de RAMalertar o doente para o risco da sua ocorrêncianotificar perante suspeita de RAM grave

FACTORES DE RISCO DE R.A.M.

Incidência de RAM em doentes hospitalizados relativamente ao número de medicamentos prescritos

Numero de medicamentos prescritos

0-5 6-10 11-15 16-20

Numerodoentes 4009 3861 1713 641

% RAM 4% 10% 28% 54%

May et al (1977)

FACTORES DE RISCO DE R.A.M.

-Resultado de interacção complexa entre:

Doente

Condição patofisiológica Factores extrínsecos

Medicamento

RAM

FACTORES DE RISCO DE R.A.M.

-Resultado de interacção complexa entre:

Doente

Condição patofisiológica

Factores extrínsecos

Medicamento

RAM

CaracerísticasFisicoquímicas e farmacocinéticas

Formulação

Dose

Via de administração

FACTORES DE RISCO DE R.A.M.

-Resultado de interacção complexa entre:

Doente

Condição patofisiológica

Factores extrínsecos

Medicamento

RAM Administração deoutros medicamentos

Alcool

Poluentes, fumo

FACTORES DE RISCO DE R.A.M.

-Resultado de interacção complexa entre:

Doente

Condição patofisiológica

Factores extrínsecos

Medicamento

RAMDoença associada

Predisp. genética

D. alérgica

D. intercorrente

FACTORES DE RISCO DE R.A.M.

-Resultado de interacção complexa entre:

Doente

Condição patofisiológica

Factores extrínsecos

Medicamento

RAM

Idade

Sexo

Má nutrição

Gravidez

DOENÇA IATROGÉNICA

1-Quantidade do medicamento2-Idade (crianças, idosos)3-Doenças subjacentes4-Sexo e gravidez6-Susceptibilidade “alérgica”6-Polipragmasia7-Factores étnicos

FACTORES PREDISPONENTES

FACTORES DE RISCO DE R.A.M.

1-Anormalidades na resposta do doente

2-Anormalidades subjacentes

3-Anormalidades na administração

4-Sindromes de “privação”

5-Interacções farmacológicas

6-Reacções do sujeito passivo

ETIOLOGIA DAS DAS R.A.M.

MÉTODOS DE ESTUDO DE EFEITOS ADVERSOS

- Notificações espontâneas

- Vigilância intensiva em meio hospitalar

- Análise de tendências de morbi-mortalidade

- Estudos prospectivos de “cohortes”

- Estudos retrospectivos comparativos

(“case-control”)

- Ensaios clínicos controlados e aleatoriados

MÉTODOS DE ESTUDO DE EFEITOS ADVERSOS

- Notificações espontâneasSimples

Subestima incidência

Raramente relatados efeitos novos

Base em impressões , não em causa-efeito

Necessário conjugar nº ocorrencias/nº prescrições

Dicionário de RAM

• “Ficha • Amarela”

TRATAMENTO DA INFORMAÇÃO EM FARMACOVIGILÂNCIA

- Registo

- Validação

- Imputabilidade

- Explicação

- Acção / Banco de dados

IATROGENIA MEDICAMENTOSA

Sequência temporal Reacção já conhecida Desaparece com interrupção Recidiva após re-introdução Explicada (ou não) pela

doença ou outra terapêutica Reacção ainda não descrita

IMPUTABILIDADE CAUSAL – Critérios operacionais

Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA

- DEFINITIVO

- PROVÁVEL

- POSSÍVEL

- IMPROVÁVEL

- INCLASSIFICÁVEL

IMPUTABILIDADE CAUSAL

Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA

- DEFINITIVOSequência temporalReacção típicaDesaparece com interrupçãoRecidiva após re-introduçãoNão explicada pela doença ou

outra terapêutica

IMPUTABILIDADE CAUSAL

Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA

- PROVÁVELSequência temporalReacção típicaDesaparece com interrupçãoNão explicada pela doença ou

outra terapêutica

IMPUTABILIDADE CAUSAL

Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA

- - POSSÍVELSequência temporalReacção típicaDesaparece com interrupção Não se pode excluir que resulte

da doença de base

IMPUTABILIDADE CAUSAL

Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA

- INCLASSIFICÁVELNão há dados suficientes ou

são contraditóriosNão é posível estabelecer

imputabilidade.

IMPUTABILIDADE CAUSAL

Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA

- IMPROVÁVELA relação no tempo torna-o improvávelEfeito não descritoRelação causa efeito mal definida

IMPUTABILIDADE CAUSAL

Karch & Lasagna

IATROGENIA MEDICAMENTOSA

Reacção frequente com o medicamento, mas rara espontaneamente*

Reacção rara, quer com medicamentos, quer espontaneamente**

Reacção frequente, quer com medicamentos, quer espontaneamente**

Medicamento apenas eleva ligeiramente a incidência de situação espontânea frequente***

Dificuldades no diagnóstico

*Detectável antes comercialização; ** Detectável após comercialização; *** Raramente detectada

Pecado maior do farmacovigilante

perante

determinada manifestação mórbida

Esquecer que pode tratar-se de uma RAM!

-Atribui a causa à doença subjacente-Atribui a causa a uma nova doença-Não inquere sobre a medicação em curso-Esquece que a doença subjacente aumenta

o risco de RAM

RAM

- MEDICAMENTOS COM > 2 ANOS DE COMERCIALIZAÇÃO

Efeitos NOVOS (não descritos)

O QUE NOTIFICAR?

- MEDICAMENTOS COM <= 2 ANOS DE COMERCIALIZAÇÃO

TODOS os efeitos

- PARA AMBOS OS CASOS TODOS os efeitos GRAVES (descritos ou não)

EFEITOS ADVERSOS GRAVES

- A morte

- Perigo de vida

- Incapacidade significativa

- Hospitalização

- Prolongamento de hospitalização prévia

Os que provocam