Estudo de Preformulação

Definição

Estudo das propriedades físico-químicas dos mais diversos fármacos novos ou utilizados na terapia

Influência na resposta: Físico-mecânica Dissolução Biodisponibilidade Consequentemente – Eficácia de uma

formulação

Estudo multidisciplinar

Vários níveis

Molécula (Polimorfismo, Solubilidade, Lipofilicidade, Log P, dissolução),

Partícula (tamanho e forma),

Caracteristicas de densidade e Fluxo,

Objetivos de boa formulação farmacêutica

Robustez

Estabilidade

Produtividade

Dissolução

Biodisponibilidade

Parâmetros a serem avaliados

Garantir uma robustez e validação Caracterização da matéria-prima Cristalinidade e polimorfismo Higroscopia Densidade real/aparente Fluxo e características dos pós

(geometria/diâmetro) Solubilidade e dissolução Estabilidade

Preformulação – Avaliação da partícula

Cristalino X Amorfo Cristais – menor solubilidade Maior estabilidade Geometria e granulometria mais uniforme Boa compactabilidade; Densidade real maior Maior tapped e bulk density Sofrem transições polimórficas

(excipientes)

Cristalinidade e polimorfismo

Definição Propriedades de substâncias orgânicas

cristalizarem com diferentes formas Energia de rede cristalina - determina

diferentes estabilidades do cristal Consequência - Diferentes solubilidades,

higroscopia e estabilidade. A estruturas fundamental do cristal

determinar diferentes habitos.

Preformulação – Avaliação da partícula

Polimorfismo

Monotropos – uma forma cristalina

Enantiotropos – mais de uma forma cristalina

Preformulação – Avaliação da partícula

Relação direta com o processo de fabricação

Fusão do polímorfo metaestável/precipitação na forma mais estável

Secagem – Dissolução parcial do metastável e precipitação (Relativo a umidade – no processo de granulação e revestimento)

Polimorfo metaestável – (armazenagem a seco, baixa temperaturas e em cristais grosseiros)

Polimorfismo o que é?

O polimorfismo foi descoberto, em 1821, pelo químico alemão Eilhard Mitscherlich ;

É capacidade de uma molécula (fármaco) existir em mais de uma forma ou estrutura

cristalina;

Tal fato decorre das diferenças entre as etapas de purificação e cristalização das moléculas durante o processo de síntese do fármaco;

Polimorfismo

Polimorfismo

Sólidos polimórficos têm células unitárias diferentes;

Exibem propriedades diferentes, tais como a embalagem da unidade, termodinâmica, espectroscopia, e propriedades mecânicas

Polimorfismo

Volume molar e densidade; Índice de refração; Temperaturas de fusão e sublimação; Entalpia; Solubilidade Transições vibracionais (espectros de absorção no

infravermelho e os espectros de Raman)

Cristal vs Amorfo

Forma Cristalina Forma Amorfa

SiO2

A cristalização ocorre em 3 etapas:1. Supersaturação da solução:

ex- resfriamento, evaporação, adição de um precipitante ou uma reação química

2. Formação do cristal Nucleoex. Colisão das moléculas adição cristal semente.

3. Crescimento do cristal ao redor do núcleo

Cristalização

Precipitação

1. Induzida por alteração do pH da solução para alcançar a

solubilidade de saturação.

2. Por reação química para produzir precipitado de uma solução

homogênea.

A taxa de reação é importante na determinação do hábito.

Cristalização de uma solução supersaturada de Acetado de sódio

Fatores que afetam os diferentes habitos cristalinos

• Temperatura

• Solvente

• Velocidade de Crescimento do Cristal

• Ex. Taxa de crescimento, a forma acicular é formada para o Fenilsalicilato.

• Viscosidade• Adição de impurezas• Presença de surfactantes

• Por exemplo, gel de sílica, materiais plásticos sintéticas / polímeros

•Forma irregular - as moléculas são dispostas de forma aleatória

•Nenhum ponto de fusão definitivo - sem estrutura cristalina para quebrar

•Exposição temperatura de transição característica vítrea, TG

Sólido Amorfo

Diferentes formas cristalinas do Ibuprofeno

Parametro Forma 1 Forma 2

Celula Unitária ortorombica ortorombica

Dimensão dasa, b, c faces

0.998, 3.557, 0.623 1.058, 1.900, 1.101

Habito cristalino Agulha prisma

Ponto de fusão 205 °C 210 °C

Propriedades dos Polimorfos da Espironolactona

Mebendazol

Perfil de Dissolução

Nimesulida

Polimorfismo - Estavudina

3 polimorfos I , I I e I I I – diferentes PF. 171.6, 168.9 e 141.9oC; Polimorfo I I I hidratado

(3:1 de água). I – cristais em forma de

bastão; I I – agulhas curtas ou

bastão; I I I – I rregular;

consequência na moagem.

Polimorfismo - Estavudina

Dissolução

Forma I: menos solúvel

Forma II: Se converte na forma III em solução

Forma III : mais solúvel em isopropanol

Polimorfismo - Estavudina

Condições Forma I88,8mg/ml/

cm2/seg

Forma II106,8mg/ml/

cm2/seg

Forma III90,6mg/ml/

cm2/seg

50 ºC por 4 semanas I II III

60 ºC por 24h à vácuo I II III

80 ºC por 24h à vácuo I II I

Polimorfismo - Estavudina

Determinação de polimorfismo

Microscopia eletrônica de Varredura (SEM)

Difração de raios-X (XRD)

Análise Térmica

Polimorfismo - Estavudina

Dissolução

Forma I: menos solúvel

Forma II: Se converte na forma III em solução

Forma III : mais solúvel em isopropanol

Polimorfismo - naproxeno

Rinonavir