Post on 03-Feb-2018
SINAPSES NERVOSAS
Neurotransmissores
Profa Silvia Mitiko Nishida
Depto de Fisiologia
1
2S1
S2
Eletromicrografia
SINAPSE NERVOSA
Tipos de Sinapse Nervosas
1 e 1’ axo-dendritica
2 axo-axonica
3 dendro-dendrítica
4 axo-somática
Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios
Chegada do
Impulso nervoso no
terminal do neurônio 1
Geração de impulso
nervoso no neurônio 2Neurotransmissâo
MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA
1. Chegada do impulso nervoso ao
terminal
2. Abertura de Canais de Ca
Voltagem dependentes
3. Influxo de Ca (2o mensageiro)
4. Exocitose dos NT
5. Interação NT- receptor pós-
sinaptico causando abertura de
canais iônicos NT dependentes
6. Os NT são degradados por
enzimas (6)
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.html
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
NEUROTRANSMISSORES
Aminoácidos
-Acido-gama-amino-butirico (GABA)
-Glutamato (Glu)
-Glicina (Gly)
-Aspartato (Asp)
Aminas
- Acetilcolina (Ach)
- Adrenalina
- Noradrenalina
- Dopamina (DA)
- Serotonina (5-HT)
- Histamina
Purinas
- Adenosina
- Trifosfato de adenosina (ATP)
NEUROMODULADORES
Peptideos
a) gastrinas:
gastrina
colecistocinina
b) Hormônios da neurohipofise:
vasopressina
ocitocina
c) Opioides
d) Secretinas
e) Somatostatinas
f) Taquicininas
g) Insulinas
Gases
NO
CO
MECANISMOS DE AÇÃO
DOS NEUROTRANSMISSORES
1) Receptor Ionotrópico
O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE
Efeito rápido
2) Receptor Metabotrópico
O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE- freqüentemente, presença de 2º mensageiro
para modificar a excitabilidade do neurônio
pós-sináptico
Efeito mais demorado
AÇAO DOS NT nos receptores pós-sinapticos é de de 2 tipos:
Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?
- Amplificação do sinal inicial
- Modulação da excitabilidade neuronal
- regulação da atividade intracelular
Receptores acoplados a Proteína G
A Proteína G é uma proteína
complexa formada de três
subunidades (, e ) e que
funciona como um transdutor
de sinais.
Em repouso, a subunidade
está ligada a uma molécula de
GDP. Quando o NT se liga ao
receptor o GDP é trocada pelo
GTP e a proteína G se torna
ativa.
A proteína G ativada age sobre
uma molécula efetora, neste
caso, um canal iônico, cuja
condutância será indiretamente
modificada.
PA
Potencial
pós-sinaptico
NT
Por que a sinapse química é o chip do SN?
O NT pode causar na membrana pós:
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO
a) Despolarização
entrada de cátions
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO
a) Hiperpolarizaçâo
entrada de ânions
saída de cátions
A) PEPS
O NT é EXCITATÓRIO
Causa despolarização na membrana pós-
sináptica (p.e.entrada de Na)
b) PIPS
O NT é INIBITÓRIO
Causa hiperpolarização na membrana pós-
sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)
PEPS
PA
Os PEPS e PIPS são gerados apenas nos dendritos e no corpo celular que se propagam
em direção a zona de gatilho do PA.
Se o PEPS atingir o valor limiar haverá PA; se o PEPS for mais intenso que o limiar,
haverá mais de um PA gerado pela zona de gatilho.
A amplitude do PEPS é diretamente
proporcional a intensidade do
estimulo e à freqüência dos PA
A quantidade de NT liberado
depende da freqüência do PA
Fadiga sináptica: esgotamento de
NT para serem liberados.
PEPS PA Liberação de NT
A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado
A membrana dos dendritos e do soma computam
algebricamente os PEPS e PIPS.
O resultado dessas combinações determinarão se
haverá ou não PA e com que freqüência.
Para que servem os PEPS E PIPS?
Como um neurônio que recebe milhares de
sinais excitatórios e inibitórios processam
esses sinais antes de gerar PA?
SOMAÇAO DE PEPS
O mecanismo de combinação (ou
integração) dos sinais elétricos na
membrana pós-sináptica chama-se
SOMAÇÃO.
Neurônio excitatório: ATIVO
Neurônio inibitório: inativo
A excitação se propagou do dendrito até o
cone de implantação.
Neurônio excitatório: ATIVO
Neurônio inibitório: ATIVO
A excitação causada pelo neurônio
excitatório foi totalmente bloqueada pelo
neurônio inibitório
Inibição pós-sináptica
Papel modulador dos Interneurônios
+PEPS = potencial pós-sinaptico excitatorio
+ = NT excitatorio
Potenciais de Ação
-
PIPS = potencial pós-sinaptico inibitório
- = NT inibitório
+
- PEPS + PIPS
Redução/Inibição do Motoneurônio
--
+ --
+
Inibição
pré-sináptica
Inibição
pós-sináptica
Estimulação
pós-sináptica
Neurônio excitatório
Distribuição do sinal Concentração do sinal
Tipos de circuitos neurais
Neurônio inibitório
Neurônio excitatório
Reverberação do sinal
Modulação do sinal
Neurônio inibitório
Neurônio excitatório
Aumento da
descriminação
do estimulo
Neurônio inibitório
Neurônio excitatório
Neurônio motor
Músculo
interneurônio
inibitório
interneurônio
inibitório
interneurônios
excitatóriosPEPS
PIPS
Liberação ou
facilitação do sinal
Modulação do sinal
Orla subliminar
Zona de descargaZona de descarga
Circuito Facilitatório
CIRCUITOS NEURAIS
Um neurônio sozinho de nada vale.
As células nervosas são capazes de interpretar
estímulos sensoriais ou produzir comandos
motores porque vários neurônios funcionalmente
relacionados estabelecem circuitos neurais.
CIRCUITOS NEURAIS: redes de neurônios
funcionalmente relacionados.
Rede monossinaptica
Rede polissinaptica
Memória, sinapse e NT
Hipocampo: alvo de muito estudo sobre os mecanismos sinapticos,
especialmente das sinapses glutamatergicas.
Material complementar(será utilizado em outros momentos)
Potenciação de longo prazo (Long-Term Potentiation) LTP: fenômeno
onde uma estimulação pré-sináptica persistente provoca maior sensibilidade do receptor. Um
dos mecanismos pelos quais a memória é consolidada.
1 – Glu ligam-se a receptores NMDA
2 – Os receptores NMDA contêm canais transmembrânicos para Ca2+ que se abrem.
3- Aumenta a permeabilidade da membrana ao Ca2+.
4- A entrada de Ca2+ ativa a proteína cinase II dependente de cálcio-calmodulina
(CaMKII).
5- A cinase fosforila o receptor AMPA., tornando-se permeável a íons Na+
6- a membrana fica desporalizada e mais sesnivel
7 – A longo prazo, atividade aumentada da CaMKII aumenta o número de receptores
AMPA na sinapse
SAIBA MAIS:
http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html
http://www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/
Os gliocitos removem os NT
Receptor NMDA
Glutamato: principal NT excitatório do SNC
Dois receptores: ionotropicos e metabotrópicos
Três variantes IONOTRÓPICAS
NMDA
AMPA
KAINATO
RECEPTOR IONOTRÓPICO
Glutamato: principal NT excitatório do SNC
Dois receptores: ionotrópicos e metabotrópicos
RECEPTOR IONOTRÓPICO (Mglu)
Divididos três gruposI- acoplados a PLC e sinalização de cálcio intracelular
II e III- negativamente acoplados AC
Princípios de Neurofarmacologia
Acetil CoA
Transportador
de colina
AChEColina + Acetato
Colina
ACh
Transportador
de ACh
Etapas da biossíntese e degradação
enzimática do NT
Liberação do NT
Sítios receptores pré e pós-sinápticos
Onde as drogas
podem agir?
Receptor
pós-sinaptico
Classificação das drogas
Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissâo:
Modos de ação
AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT
ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Acetilcolina MuscarínicoNicotínico
MuscarinaNicotina
AtropinaCurare
Receptor Nicotínico
Ionotrópico
Fibras musculares esqueléticas
Abertura de canais de Na (despolarização)
Receptor Muscarínico
Metabotrópico
Fibras musculares cardíacas
- abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo)
Fibras musculares lisas
Ach
O canal foi diretamente aberto
pela Ach
Receptor nicotínico e
ionotrópico
O canal foi indiretamente aberto pela Ach
Receptor muscarínico e metabotrópico
Patenteado pelos EUA na década de 40; usado na produção de relaxante muscular.
Curare: Bloqueia os
receptores nicotínicos
causando paralisia muscular
Botox®: forma comercial da toxina botulínica A, produzida pela
bactéria Clostridium botulinum.
Mecanismo de ação: inibe a liberação de Ach do terminal sinaptico
causando bloqueio da neurotransmissao.
Em baixas doses: atenuação das rugas de expressão!
IMPORTANCIA CLINICA: SINAPSES COLINÉRGICAS
Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam
bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada
respiratória).
Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente
como relaxante muscular.
Toxina botulínica: 220g mata todos os seres vivos do planeta!!
compromete a liberação de Ach das sinapses colinérgicas.
Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos
contra os receptores de Ach.
Paralisia muscular
Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC
(encéfalo)
da contração
SNA PSSNMS
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores
Músculo
Cardíaco
Receptor
muscarínico
Músculo
Esquelético
Receptor
nicotínico
da Contração da contração
da contração
SNA PS
Músculo
Liso
Receptor
muscarínico
AMINAS BIOGÊNICAS
Noradrenalina (Nor)
Adrenalina (Adr)
Dopamina (DA)
Serotonina (5-HT)
Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese
que começa com a tirosina.
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Noradrenalina Receptor Receptor
FenilefrinaIsoproterenol
FenoxibenzoaminaPropanolol
Receptores METABOTRÓPICOS
Receptores Excitatório (abre canais de Ca++)
Receptores Excitatório (fecha canais de K+)
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Dopamina D1, D2...D5
Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos
Tremores e paralisia espástica.
Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos.
Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) . O parasita transforma-se em
cistos e fabricam tirosina hidroxilase que estimula a produção de
dopamina. O aumento de DA causa surtos psicóticos e outras
alterações de comportamento que se assemelham à esquizofrenia e
ao transtorno bipolar.
Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo
aumento de cAMP causa PEPS
Neurotransmissor Receptores
Serotonina 5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4
A 5-HT participa na regulação da
temperatura, percepção
sensorial, indução do sono e na
regulação dos níveis de humor
Drogas como o Prozac são
utilizados como anti-depressivos.
Agem inibindo a recaptaçâo do
NT, prolongando os efeitos do
5HT
Positron emission tomography (PET) scan
Vermelho: elevada taxa de utilização de glicose (metabolismo elevado)
Amarelo e azul: pouca ou nenhuma
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Glutamato AMPANMDA
Kainato
AMPANMDA
CNQX
AP5
IONOTRÓPICO
Receptores AMPA (não-NMDA)
Excitatório (rápido)
Abrem canais de Na
Receptores NMDA
Excitatório (lento)
Abrem canais de Ca, Na e K
METABOTRÓPICO
Receptores Kainato
E o mais importante NT excitatório do SNC
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
GABA
GABAA BarbitúricosBenzodiazepínicos
Bicuculina
GABAB
GABAA: Ionotópicos; abrem canais de Cl- e
hiperpolarizam a membrana (entrada do ion).
GABAB :Metabotrópicos; estão acoplados a proteína
G e aumentam a condutância para os íons K+,
hiperpolarizando a membrana (saída do ion).
Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
NO
-
-
O NO é lipossolúvel e liga-se a proteínas intracelulares;
Ação muito fugaz sendo dificil de ser estudado.
Também tem ação parácrina.
Substância
Química
Receptor Tipo Localização Agonista Antagonista
Ach Colinergico
a) Nicotinico
b) muscarinico
RCl
RPG
m. Esquel.; g. autonom. e SNC
m. liso, cardíaco, glândulas e
SNC
Nicotina
Muscarina
Curare
Atropina
Noradrenalina Adrenérgico
a) Alfa
b) Beta
RPG
m. liso, cardíaco, glândulas e
SNC
-
-
Ergotamina
Propanolol
Dopamina Dopamina (D) RPG SNC bromocriptina antipsicoticos
Serotonina Serotonérgico (5-HT) RC SNC Sumatriptano LSD
Histamina Histamina (His) RPG SNC - Cimetidina
Glutamato Glutaminérgico ionotropico (iGluR)
a) AMPA
b) NMDA
Glutaminérgico ionotropico (mGluR)
RC
RC
RPG
SNC
SNC
SNC
-
-
Quiscalato
-
-
-
Gaba GABA RC SNC Álcool,
barbituricos
Picrotoxina
Glicina Glicina RC SNC - Strcnina
Adenosina Purina (P) RPG SNC - -
NO N/A N/A SNC - -
As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.
SINAPSE NERVOSA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
NTVários excitatórios e
inibitóriosÙnico excitatório (acetilcolina),
No de vesículas 1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas
PPS 0,1mV 50mV
ExcitabilidadeÉ necessário vários PA para liberar muitas vesículas e
somações
Um único PA causa a resposta motora
Esquelética
JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular
Lisa