Stent revestido de Paclitaxel

em pacientes com doença da artéria coronária

Mecanismos Gerais de Doença

4ª feira, 11 de Outubro de 2006

Um stent de metal é revestido de paclitaxel, uma droga que é

libertada no vaso para prevenir a restenose na artéria

Artérias coronárias Sistema de artérias que se

originam da aorta

Irrigam o músculo cardíaco

(miocárdio)

Dividem-se em dois ramos principais:

• artéria coronária direita

• artéria coronária esquerda

artéria circunflexa

artéria coronária descendente anterior

Doença Arterial Coronária (DAC)

Aterosclerose - acumulação de depósitos de gordura (ateromas

ou placas) nas células que revestem a parede de uma

artéria coronária

Bloqueio gradual da artéria coronária

Fluxo de sangue diminui – coração recebe menos oxigénio

Isquémia do miocárdio

Doença arterial coronária (DAC)

Isquémia do miocárdio:• Angina de peito - estável - instável • Enfarte agudo do miocárdio

ou ataque cardíaco - ruptura do miocárdio - coágulos sanguíneos - insuficiência cardíaca - arritmias - pericardite

Diabetes mellitos

É uma doença crónica causada pela ausência total, parcial ou resposta

diminuída à hormona insulina responsável por retirar a glicose do sangue e a

armazenar no fígado e nos músculos. A sua ausência promove hiperglicémia que acarreta anormalidades no metabolismo

dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas.

Métodos de tratamento de doenças arteriais coronárias

• Angioplastia: Intervenção cirúrgica que

consiste na inserção de um cateter com um balão insuflável na artéria coronária, posteriormente, há um insuflamento do balão e consequente esmagamento do obstáculo. Por fim é removido o cateter juntamente com o balão já vazio.

Métodos de tratamento de doenças arteriais coronárias

• Stent: Pequena armação metálica tubular que é introduzida na artéria coronária, por intermédio de um balão fixado na ponta do cateter.

Métodos de tratamento de doenças arteriais coronárias

• Angioplastia coronária de uma estenose com implantação de stent

Restenose

Estenose na artéria coronária

Implantação de stent coronário

Restenose

Restenose

• A principal causa é a hiperplasia - as células do músculo liso, em resposta à implantação do stent, proliferam e migram como parte de uma resposta natural inflamatória do corpo.

O que fazer?

“Descobrir” um agente capaz de interromper a replicação celular, inibindo a hiperplasia,

de modo a baixar o risco de restenose após o implante de stent.

PACLITAXEL

Paclitaxel - Taxol®

• Medicamento usado no tratamento do cancro

• Descoberto em 1967 pelo Research Triangle Institute, quando o Dr. Monroe E.Wall e o Dr. Mansukh C. Wani isolaram o componente da casca do Teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) e notaram a sua actividade antitumor numa ampla variedade de tumores em roedores

• Em 1970, estes dois cientistas determinaram a estrutura do paclitaxel

Monroe E. Wall Mansukh C. Wani

Paclitaxel

• Molécula lipofílica, derivada de uma árvore do Teixo do Pacífico – Taxus Brevifolia

• Inibe a divisão celular, a mobilidade, a activação, os processos secretores e a transdução de sinal

Paclitaxel• Interfere na função normal

de crescimento dos microtúbulos (estruturas proteicas do citoesqueleto nas células).

• Contraria as funções dos microtúbulos, hipersensibilizando-os. A célula torna-se incapaz de usar o seu citoesqueleto de maneira flexível.

• Afecta de maneira adversa o processo de divisão celular

Base do estudo

• Restenose após implante de stent coronário requer procedimentos percutâneos repetidos ou revascularização cirúrgica.

• O uso de paclitaxel na zona vascular afectada pode reduzir a ocorrência de hiperplasia e restenose.

Método do estudo

73 centros dos E.U.

1314 pacientes com stent numa artéria coronária com estenose (diâmetro do vaso, 2.5 mm; comprimento da lesão, 10 a 28 mm)

652 receberam um stent metalizado

662 receberam um stent envolvido de paclitaxel

732 foram seguidos por angiografias regulares nos primeiros 9 meses

582 não foram sujeitos a angiografias regulares nos primeiros 9 meses

Stents / Balões

• A implantação de stents na coronária reduz o risco de restenose, em comparação com a simples angioplastia.

• A restenose clínica e angiográfica ainda acontece numa proporção substancial de pacientes

• São necessários processos repetidos de revascularização, diminuindo a qualidade de vida e aumentando despesas de saúde

Stents revestidos de Paclitaxel

• Pequenos estudos demonstravam que, no tratamento de uma pequena lesão aterosclerótica em humanos, o stent revestido de paclitaxel reduzia o risco de restenose.

• Consequentemente, foi feita uma experiência em grande escala, prospectiva, dupla-cega, randomizada e multicentrada para examinar a segurança e eficácia do paclitaxel em reduzir o risco de restenoses clínicas e angiográficas numa grande população de pacientes e lesões.

MétodoPopulação-Estudo e Protocolo

• Para este estudo foram registados pacientes com pelo menos 18 anos, com angina estável ou instável ou isquémia, que estavam sob intervenção coronária percutânea, por uma única, previamente não tratada lesão numa artéria coronária

MétodoPopulação-Estudo e Protocolo

Critérios de exclusão clínica:

• Uso prévio ou planeado de braquiterapia intravascular no vaso alvo ou de stent revestido de qualquer tipo de droga;

• Enfarte do miocárdio dentro de 72 horas antes do registo;

• Fracção de ejecção do ventrículo esquerdo de menos 25%;

• Diateses hemorrágicas;

MétodoPopulação-Estudo e Protocolo

• Contraindicações ou alergia à aspirina, tienopiridina, paclitaxel ou aço inoxidável;

• História de anafilaxia em resposta ao meio de contraste iodado;

• Uso de paclitaxel dentro de 12 meses antes de entrar no estudo ou uso corrente da colchicina (droga que causa a despolimerização dos microtúbulos);

MétodoPopulação-Estudo e Protocolo

• Nível de creatinina seriada - mais de 2.0 mg/dl (177 μmol/l), número de leucócitos - menos de 3500/mm3 ou número de plaquetas - menos de 100,000/mm3;

• Teste recente de gravidez positivo, amamentação ou a possibilidade de uma gravidez futura;

• Coexistência de condições que limitem a esperança média de vida para menos de 24 meses;

• A actual participação noutras experiências investigacionais.

MétodoPopulação-Estudo e Protocolo

• Os doentes receberam 325 mg de aspirina e 300 mg de dose oral de copidogrel;

• Foi traçado um electrocardiograma;

• Mediram-se os níveis de creatina quinase e isoenzima.

MétodoPopulação-Estudo e Protocolo

Critérios de exclusão angiográfica:

• Moderada ou alta calcificação dos vasos alvo ou lesões;• Bifurcação da lesão alvo (definida por uma ramificação

que mede mais de 2.0 mm de diâmetro com mais de 50% de estenose);

• Uso de aterectomia ou o corte do balão planeado antes do implante do stent (embora o registo tenha sido permitido depois do sucesso do tratamento).

MétodoDistribuição da amostra

• Amostra aleatória dividida de acordo com:

– presença/ausência de diabetes mellitus medicamente tratada

– tamanho do vaso (menos de 3.0 mm vs 3.0 mm ou mais)

• Doentes igualmente distribuídos em dois grupos:

– Tratamento com stent revestido a paclitaxel

– Tratamento com stent de metal

MétodoImplantação do stent

1. Dilatação da artéria com a utilização de um balão

2. Implantação de um stent de tamanho apropriado (2 a 4 mm mais longos que a lesão) a uma pressão de 12 atm

• ECG obtido após a intervenção e enzimas cardíacas medidas de 8 em 8 horas durante 24 horas

• Passados 1, 4 e 9 meses e depois anualmente, durante 5 anos, foram efectuadas observações clínicas

Controlo de dados

• Uma base de dados computorizada mantida pela Paraxel International permitia que os investigadores tivessem acesso total aos dados

• Comités cujos membros desconheciam o procedimento a que os doentes estavam a ser submetidos, reviram diversas variáveis sem que fosse necessário proceder a alterações

• Uma análise independente foi realizada num laboratório angiográfico por um técnico que desconhecia a condição clínica dos doentes

Definições

• Ponto final primário

• Revascularização do vaso-alvo devido a isquémia

• Revascularização da lesão-alvo

• Enfarte do miocárdio depois da intervenção

• Eventos cardíacos adversos maiores

• Falha do vaso-alvo

• Trombose do Stent

• Restenose binária

Incidência de revascularização do vaso-alvo devida a isquémia, aos nove meses.

Desenvolvimento de ondas Q patológicas que duram pelo menos 0.4 segundos em pelo menos duas leads contínuas com um elevado nível de creatina quinase MB ou, na ausência de ondas Q patológicas, uma elevação nos níveis de creatina cinase de mais de duas vezes o limite superior do normal com um elevado nível de creatina quinase MB.

Se a estenose do vaso-alvo fosse pelo menos 50% do diâmetro luminal na base de uma análise quantitativa (quer alterações electrocardiográficas enquanto o paciente estava em repouso quer um estudo funcional indicativo de isquémia na distribuição do vaso-alvo) ou se houvesse estenose de, pelo menos, 70% em conjunto com sintomas recorrentes.

Repetida revascularização por isquémia devido a estenose de pelo menos 50% do diâmetro luminal em qualquer lugar dentro do stent ou até 5 mm para as fronteiras proximal ou distal do stent.

Morte por causas cardíacas (se a causa era indeterminada era categorizada como cardíaca), enfarte do miocárdio, ou revascularização do vaso-alvo por isquémia. Morte, enfarte do miocárdio ou revascularização relacionada com o vaso-alvo devido a isquémia. Se um evento adverso não podia ser conclusivamente atribuído a um vaso não-alvo, o evento era considerado uma falha no vaso-alvo. Síndrome coronário agudo com documentação angiográfica duma oclusão dum vaso ou trombose dentro ou adjacente a um vaso previamente stented e bem sucedido ou, na ausência de confirmação angiográfica, enfarte agudo do miocárdio na distribuição do vaso tratado ou morte por causas cardíacas em 30 dias.

Estenose de pelo menos 50% do diâmetro luminal da lesão tratada.

Resultados• Inscrição e características base

29 de Março - 8 de Julho de 2002

1326 doentes em 73 centros dos E.U.A.

667 doentes - stent revestido a Paclitaxel

659 doentes - stent de metal

12 doentes excluídos:

3 – fixador de tamanho apropriado não disponível

3 – o fio guiador ou o balão de pré-dilatação não pode ser passado

3 – complicações antes da fixação

2 – lesão reavaliada antes da fixação

1 – desistência

População final incluída:

1314 doentes

662 doentes - stent revestido a Paclitaxel

652 doentes - stent de metal

Resultados processuais

• Número de fixadores implantados por doente;

Comprimento;

Diâmetro médio dos stents;

Outras variáveis de distribuição e implantação semelhantes nos dois grupos.

• Resultados angiográficos iniciais semelhantes nos dois grupos.

Resultados clínicos

Resultados Angiográficos

• Fizeram-se angiografias 9 meses após a intervenção a 76,4% dos doentes tratados (559 doentes).

Medidas angiográficas após nove meses

Stent revestido de paclitaxel:

• Menor grau de estenose ao fim dos 9 meses.

• Maior dimensão luminal.

• Reduz risco de restenose binária - estenose de pelo menos 50% do diametro luminal da lesão tratada

• Menor probabilidade de hiperplasia.

• Segmento de restenose mais curto

Gráfico da Distribuição da percentagem de estenose

Paclitaxel vs metal

• A redução relativa do risco de restenose angiográfica e clínica com o stent revestido de paclitaxel em comparação com o stent de metal é independente da diabetes mellitus, do comprimento da lesão ou do stent.

• A taxa de revascularização da lesão – alvo reduziu de 14,6%(metálico) para 3,8%(paclitaxel)

• A taxa de mortalidade foi baixa em ambos os casos.

Aneurismas

Ao fim de nove meses havia 2 doentes com aneurismas, mas apenas um deles se desenvolveu nesse período – num paciente com stent metálico

Determinantes da restenose depois de colocar o stent

• Diabetes mellitus

• Diâmetro do vaso de referencia

• Comprimento da lesão (ou comprimento do stent implantado)

Stent Revestido de Paclitaxel

• Reduz em 80% o risco de restenose entre os doentes com diabetes

• Os seus benefícios são mais evidentes nas pequenas artérias coronárias e nas lesões mais longas

• Reduz a necessidade de cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias

• É um método seguro

Têm ainda de se comparar diferentes coberturas poliméricas nos stents para avaliar a sua segurança e eficácia relativas.

Bibliografia

• Stone, G., Ellis S., et all, A Polimer-Based, Palitaxel-Eluting Stent in Patients with Coronary Artery Disease, The New EnglandJornal of Medicine, vol.350, January 15, 2004

• http://en.wikipedia.org/wiki/Paclitaxel

• http://boasaude.uol.com.br/Lib/ShowDoc.cfm?LibDocID=4165&ReturnCatID=357

• http://www.manualmerck.net/?url=/artigos/%3Fid%3D53

• http://www.fundamentosdebioquimica.hpg.ig.com.br/Diabetes.html

Trabalho realizado por:• Ana Carapeto• Ana Gafaniz• Bruna Mota

Engenharia Biomédica