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Terapêutica AntibióticaTerapêutica Antibióticae Suporte Imunológicoe Suporte Imunológico
Profa MARIA ESTHER JURFEST CECCONIcr. HC-FMUSP
RECÉMRECÉM--NASCIDO COM INFECÇÃONASCIDO COM INFECÇÃOTRATAMENTOTRATAMENTO
RECÉM NASCIDO COM INFECÇÃO
DIFICULDADES
INDICAÇÃO DE DOSE TEMPO DE
ANTIBIÓTICOS PRECONIZ. TRATAMENTO
ANTIBIOTICOTERAPIAANTIBIOTICOTERAPIA
Deve ser iniciada o mais precocemente possível, após coleta de culturas e de acordo com a etiologia mais provável
Sepse precoce: penicilina ou ampicilina + aminoglicosídeo
Sepse tardia: oxacilina + aminoglicosídeo
Se houver meningite: o tratamento inicial consiste no uso de ampicilina + cefalosporina de terceira geração.
ANTIBIOTICOTERAPIAANTIBIOTICOTERAPIA
O tratamento deve ser revisto de acordo com a evolução clínica e resultados das culturas e antibiogramas.
NAS INFECÇÕES HOSPITALARES:
Conhecer bactérias mais freqüentes no Serviço.
Agentes Etiológicos (1977 Agentes Etiológicos (1977 -- 1987)1987)
1(1,4%)
2(2,7%)
2(2,7%)
2(2,7%)
6(8,3%)
8(11,1%) 7
(9,7%)7
(9,7%)
10(13,8%)
13(18%)
14(19,4%)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
E. coli
K. pneumoniae
S. aureus
Salmonella sp P. aeruginosa
Eterobacter sp S. coagulase -
P. mirabillis
S. agalactiae
M. morgani
S. pneumoniae
Nº R
NN
º RN
Agentes Etiológicos (1988 Agentes Etiológicos (1988 -- 1998)1998)
5(3,8%)
8(6%)
9(6,8%)
17(12,9%)
19(14,4%)
19(14,4%)
21(15,9%)
34(25,8%)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
E. coliFungos (Candida)
S. aureus
P. aeruginosa
Eterobacter spS. coagulase -
S. marcencens
K. pneumoniae
Nº R
NN
º RN
TRATAMENTOTRATAMENTONAS INFECÇÕES HOSPITALARES:
Por estafilococos: – a vancomicina é a droga de escolha
Anaeróbios: – uso do metronidazol
TRATAMENTOTRATAMENTO
BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS MULTIRESISTENTES– é de grande importância a análise do
antibiograma→ evitar uso indiscriminado e incorreto de ATB.
Cefelosporina de quarta geração: CefepimePiperocilina-tazobactan (sem meningite)Carbapenens: meropenen (principalmente para bactérias gram negativas produtoras de betalactamase)
MONITORIZAÇÃO ANTIBIÓTICA MONITORIZAÇÃO ANTIBIÓTICA EM RECÉM NASCIDOSEM RECÉM NASCIDOS
INDICAÇÃO
RECÉM NASCIDO COM DOENÇA INFECCIOSA GRAVE (EX: SEPSE, MENINGITE, OSTEOARTRITE)
MÁ EVOLUÇÃO CLÍNICA
ANTIBIÓTICOS POTENCIALMENTE TÓXICOS EM RN e/ou INSUFICIÊNCIA RENAL OU HEPÁTICA OU DISFUNÇÃO MÚLTIPLA DE ÓRGÃOS E SISTEMAS
Testes de susceptibilidade Testes de susceptibilidade antimicrobianaantimicrobiana
Concentração inibitória mínima (MIC)Concentração bactericida mínima (MBC)Fenômeno de tolerância– Definição: relação MIC/MBC ≥ 1/32– Interpretação
Poder bactericida do soro (PBS)Nível sérico dos antibióticos utilizados
NÍVEL SÉRICO NORMAL DE ALGUNS NÍVEL SÉRICO NORMAL DE ALGUNS ANTIBIÓTICOS NO PERÍODO NEONATALANTIBIÓTICOS NO PERÍODO NEONATAL
NÍVEL SÉRICO (mcg/ml)ANTIBIÓTICO VALE PICOAMICACINA 5 a 10 20 a 30CLINDAMICINA - 2 a 10CLORANFENICOL - 10 a 25GENTAMICINA 1 a 2 5 a 10TOBRAMICINA 1 a 2 5 a 10VANCOMICINA 5 a 10 20 a 40
DISTRIBUIÇÃO DOS VALORES DA DISTRIBUIÇÃO DOS VALORES DA CONCENTRAÇÃO SÉRICA DE CONCENTRAÇÃO SÉRICA DE VANCOMICINA NO VALE (VANCOMICINA NO VALE ( µ µg/ml)g/ml)
CasosCasos141415151616171718181919202021212222232324242525
Total 25 (100%)Total 25 (100%)
< 5< 52,62,6----------2,72,7--------
6 (24%)6 (24%)
5 5 -- 1010--8,68,69,19,1--9,39,310,010,0--5,55,5--6,06,0--6,46,4
12 (48%)12 (48%)
> 10> 10------
12,212,2--------
20,520,5--
18,018,0--
7 (28%)7 (28%)KobolKobol, KM et al.,2000, KM et al.,2000
MONITORIZAÇÃO DA ANTIBIOTICOTERAPIAMONITORIZAÇÃO DA ANTIBIOTICOTERAPIA
A utilização dos testes poderá adequar a dose do antimicrobiano e verificar se o tratamento inicialmente adotado está adequado, contribuindo para racionalizar o uso de antimicrobianos
CONDICIONANTES DA SUSCETIBILIDADE DO RN CONDICIONANTES DA SUSCETIBILIDADE DO RN À INFECÇÃOÀ INFECÇÃO
CÉLULAS FOGACITÁRIAS: CÉLULAS FOGACITÁRIAS: Estudos realizados em RN mostram: Estudos realizados em RN mostram: reserva medular de PMN em RN vs adultoreserva medular de PMN em RN vs adulto
QUIMIOTAXIAQUIMIOTAXIAAlteração da regulação das proteínas de superfície Alteração da regulação das proteínas de superfície
(SCHUIT & De BIASIO, 1990)(SCHUIT & De BIASIO, 1990)capacidade de alterarem sua forma capacidade de alterarem sua forma (MILLER, 1979)(MILLER, 1979)capacidade migratória capacidade migratória (BEKTAS et al, 1990)(BEKTAS et al, 1990)
FAGOCITOSEFAGOCITOSE por falta de opsoninas circulantes por falta de opsoninas circulantes (CHIRICO et.al 1983;XANTHOU, 1985)(CHIRICO et.al 1983;XANTHOU, 1985)
ATIVIDADE BACTERICIDAATIVIDADE BACTERICIDA“in vitro” = ao adulto“in vitro” = ao adulto“in vivo” razão bactéria/neutrófilo esta “in vivo” razão bactéria/neutrófilo esta na sepse na sepse capacidade capacidade bactericida está bactericida está (WRIGTH et al, 1975)(WRIGTH et al, 1975)
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
FATORES QUIMIOTÁTICOS
MEDULA LIBERAÇÃO MIGRAÇÃO OPSONIZAÇÃOMEDULA LIBERAÇÃO MIGRAÇÃO OPSONIZAÇÃOÓSSEAÓSSEA
LOCAL DA INFECÇÃOLOCAL DA INFECÇÃOCIRCULAÇÃOCIRCULAÇÃO
ANTÍGENO ESPECÍFICO(IgG OU IgM)
FIBRONECTINAANTICORPO
E COMPLEMENTO
LIGADOS
PMN 1. ADERÊNCIA2. DEFORMAÇÃO3. ORIENTAÇÃO4. MIGRAÇÃO
FAGOCITOSE MORTEBACTERIANAMIELOBLASTO
IMUNIDADE ESPECÍFICAIMUNIDADE ESPECÍFICAHUMORALHUMORAL1986 1986 -- OMS OMS 5 classes de 5 classes de Ig: IgGIg: IgG--MM--AA--EE--DD
IgG IgG -- É a Ig predominante no adultoÉ a Ig predominante no adulto•• Transferência PlacentáriaTransferência Placentária•• Protege o RN de agentes bacterianos que a mãe foi exposta.Protege o RN de agentes bacterianos que a mãe foi exposta.•• Passagem mãe Passagem mãe RN > a partir 32 semanas de gestaçãoRN > a partir 32 semanas de gestação•• Participa de processos como opsonização, neutralização, fixação Participa de processos como opsonização, neutralização, fixação
do C e formação de complexos imunesdo C e formação de complexos imunes (SAXON; STIEHM, 1989)(SAXON; STIEHM, 1989)
IgM IgM -- 10% das Ig do adulto, não atravessa a placenta. 10% das Ig do adulto, não atravessa a placenta. Níveis de cordão umbilical < 22mg/dlNíveis de cordão umbilical < 22mg/dl
IgA IgA -- 15% das Ig do adulto, não atravessa a placenta 15% das Ig do adulto, não atravessa a placenta Níveis de cordão umbilical de 0,1 a 5 mg/dlNíveis de cordão umbilical de 0,1 a 5 mg/dl
COMPLEMENTOCOMPLEMENTO
Efeito regulador do sistema IMUNEEfeito regulador do sistema IMUNEVia clássica Via clássica -- Ativada pela presença de Ac específico Ativada pela presença de Ac específico
ao nascimento ao nascimento seus componentes seus componentes encontramencontram--se 50 a 70% dos valores do adultose 50 a 70% dos valores do adulto
C9C9 20% do adulto20% do adulto
C3bC3b Componente + ativo na opsonizaçãoComponente + ativo na opsonização
C8C8C9C9
Ação Ação citotóxicacitotóxica na membrana celularna membrana celular
CASCATA INFLAMATÓRIACASCATA INFLAMATÓRIAMicrorganismo
NO
Células endoteliais Endotoxinas
Macrófago Células T PMN
PAF Metabólitos do ácido aracdônico
IL-8IL-1 IL-6TNF-α Th-2Th-1
IL-4IFNγ
IL-5TNFβ
IL-2 IL-10
Ativação da coagulação → CIVD ↑ permeabilidade vascular, ↓ RVS,hipotensão e depressão miocárdica
Choque séptico↓
FMO→óbitoANDERSON; BLUMER, 1997
Moduladores do sistema Moduladores do sistema imuneimune
Estimulantes da imunidade:G-CSF GM-CSF
Imunoglobulina endovenosa
GG--CSF e GMCSF e GM--CSFCSFFatores proteícos específicos que
promovem:Maturação das células progenitoras
mieloidesLiberação dos neutrófilos a partir do “pool”de reserva medularAtividade funcional dos neutrófilos: quimiotaxia, fagocitose, atividade bactericida Efeitos anti-inflamatórios em células mononucleares (↓ liberação de citocinas pró-inflamatórias e regula a liberação das anti-inflamatórias)
PERRY et al., 2002
LOCAIS DE AÇÃO DO GLOCAIS DE AÇÃO DO G--CSF E GMCSF E GM--CSFCSFCÉLULASCÉLULAS
PROGENITORASCÉLULAS CÉLULAS MADURASSTEM CELLSTEM CELL PROGENITORAS MADURAS
LINFÓCITO TLINFÓCITO T
GMGM--CSFCSF
GG--CSFCSF
LINFÓCITO BLINFÓCITO B
GRANULÓCITO GRANULÓCITO EOSINÓFILOEOSINÓFILO
GRANULÓCITO GRANULÓCITO NEUTRÓFILONEUTRÓFILO
MONÓCITO E MONÓCITO E MACRÓFAGOMACRÓFAGO
MEGACARIÓCITOMEGACARIÓCITOE PLAQUETASE PLAQUETAS
ERITRÓCITOERITRÓCITO
MODIFICADO DE LEISCHKE, G.J.MODIFICADO DE LEISCHKE, G.J.ORMOND PAPER 5, 86ORMOND PAPER 5, 86--94, 198894, 1988
GG--CSF e GMCSF e GM--CSFCSF
Aplicações potenciais em neonatologia:
Filhos de mãe hipertensa48% tem neutropenia ao nascimento14% desenvolvem sepse precoceNeutropenia congênitaRN com sepse que cursam com neutropenia
Resposta periférica de neutrófilos após G-CSF a RN com PN< 1.500g de mãe com DHG.
Resposta periférica de Resposta periférica de neutrófilosneutrófilos após Gapós G--CSF a RN com PN< 1.500g de mãe com CSF a RN com PN< 1.500g de mãe com DHG.DHG.
Tempo Tempo após Gapós G--CFSCFS
nº de nº de neutrófilosneutrófilos(mm(mm33))
0 h0 h 745 745 ±± 10910948 h48 h 3320 3320 ±± 1202120272 h72 h 5.703 5.703 ±± 23742374
77--10 dias10 dias 7494 7494 ±± 1559*1559*dia de picodia de pico dia 9dia 9
M e DP * p<0.02 em relação a hora 0M e DP * p<0.02 em relação a hora 0LaLa Gama et al, 1995Gama et al, 1995
Resposta periférica de Resposta periférica de neutrófilosneutrófilos após GMapós GM--CSF a RN com CSF a RN com neutropenianeutropenia
S.A.R., nascida de parto normal, PN 3250g.Teve alta do berçário de origem com 3 dias de vida com lesões de pele tipo impetigo.Procurou posto de saúde onde foi medicada com Cefalexina.Como houve aumento do número de lesões e aparecimento de febre→ Instituto da Criança
EVOLUÇÃO HEMATOLÓGICAEVOLUÇÃO HEMATOLÓGICA
2º DIA2º DIA
15,2g/dl15,2g/dl39%39%12.900/mm12.900/mm33
1%1%3%3%18%18%73%73%4%4%0% 0% 130.000/mm130.000/mm3
1º DIA1º DIA
9,2g/dl9,2g/dl29%29%21.200/mm21.200/mm33
0,1%0,1%0,2%0,2%29%29%43%43%22%22%0,3% 0,3% 215.000/mm215.000/mm33
636/mm636/mm33
3º DIA3º DIA
13,2g/dl13,2g/dl39%39%19.700/mm19.700/mm33
1%1%2%2%23%23%54%54%11%11%9% 9% 55.000/mm55.000/mm33
1522/mm1522/mm33
4º DIA4º DIA
13,2g/dl13,2g/dl39%39%19.600/mm19.600/mm33
8%8%16%16%5%5%69%69%0%0%2% 2% 152.000/mm152.000/mm33
5º DIA5º DIA
11,0g/dl11,0g/dl35%35%15.700/mm15.700/mm33
1%1%9%9%7%7%70%70%1%1%2% 2%
4.704/mm4.704/mm33 1570/mm1570/mm33
HbHt Leucócitos
BT SegEO LinfLinf AtipMono
Plaquetas
520/mm520/mm33
3
GM GM -- CSF-GM GM -- CSFGM GM -- CSF CSF-CSFCSF
EVOLUÇÃO HEMATOLÓGICAEVOLUÇÃO HEMATOLÓGICA
HbHbHtHtLeucócitosLeucócitos
BT BT SegSegEO EO LinfLinfLinfLinf AtipAtipMono Mono
Plaquetas
6º DIA6º DIA
12,5g/dl12,5g/dl37%37%23.500/mm23.500/mm33
2%2%21%21%4%4%59%59%11%11%3% 3% 300.000/mm300.000/mm3Plaquetas 3
7º DIA7º DIA
11,2g/dl11,2g/dl33%33%16.300/mm16.300/mm33
380.000/mm380.000/mm33
8º DIA8º DIA
10,5g/dl10,5g/dl32%32%17.800/mm17.800/mm33
2%2%36%36%6%6%54%54%1%1%1% 1% 340.000/mm340.000/mm33
13º DIA13º DIA
10,4g/dl10,4g/dl31%31%12.500/mm12.500/mm33
1%1%3%3%7%7%83%83%2%2%4% 4%
14º DIA14º DIA
9,8g/dl9,8g/dl29%29%12.500/mm12.500/mm33
3%3%22%22%10%10%59%59%2%2%2% 2% 300.000/mm300.000/mm33
6764/mm6764/mm33 500/mm500/mm33
--
3125/mm3125/mm335405/mm5405/mm3 2608/mm2608/mm33 3
GM GM -- CSF-GM GM -- CSF- CSF-CSF-
FATORES ESTIMULADORES DE MEDULA:SEPSEFATORES ESTIMULADORES DE MEDULA:SEPSEGILLAN, G-CSF RPC 640-3500 ↑ Net al.,1994___________________________________________________________________MIURA G-CSF RPC 500-2000 ↑ Net al.,2001 ↓ INF. HOSP.___________________________________________________________________BEDFORD-RUSSELet.al. G-CSF RPC 679-1380 ↑ N 2001 ↓ ÓBIT.___________________________________________________________________BERSTEIN G-CSF Meta-a. 500-4100 ↑ N, C3et al.,2001___________________________________________________________________CECCON G-CSF Estudo 560-3080 ↑ N, ↓ ÓBIT.et al., 2004 clínico
FATORES ESTIMULADORES DE MEDULA: SEPSEFATORES ESTIMULADORES DE MEDULA: SEPSE____________________________________________________________CAIRO et al. GM-CSF RPC 500-1500 ↑ N, ↑ C 31995________________________________________________________________________________CECCON et al. GM-CSF RPC 1500-2800 ↑ N1996______________________________________________________________________________CAIRO et al.. GM-CSF RPC <1800 ↑ N , ↓ ÓBIT. 1999 _______________________________________________________________________________
CARR et al., GM-CSF RPC <1500 ↑ N, ↓ ÓBIT1999_______________________________________________________________________________
BILGIN et al., GM-CSF RPC 1100-3500 ↑ N ↓ ÓBIT. ↓ plaquetas
2001_______________________________________________________________________________
GMGM--CSF e GCSF e G--CSF CSF ––RevisãoRevisão((CarrCarr et al., 2003)et al., 2003)
8 estudos de tratamento : 257 RN3 estudos de profilaxia: 359 RN
Não há evidência suficiente para a utilização rotineira do GM-CSF e/ou G-CSF, como profilático ou como tratamento do RN
GMGM--CSF e GCSF e G--CSF CSF (Bell, 2006)(Bell, 2006)
Até o momento não foi observado nenhum efeito adverso com a utilização dos estimuladores de medulaUso profilático: inadequadoRN neutropênicos: ↑ N de neutrófilos, melhora a função
Diminui a apoptose celular?
Fatores estimuladores de medulaFatores estimuladores de medula
INDICAÇÃO– restituir o número e a função dos neutrófilos no RNPT <
1500g (nº neutrófilos < 1500 mm3)– no RN > 1500g (nº neutrófilos < 1000 mm3)
Dose:– 5 µg/kg por via sub-cutânea. – Drogas: GM-CSF (leucomax),
G-CSF (granulokine). Controlar hemograma diariamente1 ampola: 1 ml (300 µg)
IMUNOGLOBULINA ENDOVENOSAIMUNOGLOBULINA ENDOVENOSA
USO PROFILÁTICO:Fanaroff et al., estudo MC RN <1.500g. P: NS
(1994)Jenson;Pollock meta-análise RN <2.000 P: 0.019
(1997) de 12 estudosSandberg et al., estudo MC RN <1.200g. P: NS
(2000)Ohlsson;Lacy meta-análise RN <3.500g. P: 0.02
(2001) de 19 estudos
IMUNOGLOBULINA ENDOVENOSAIMUNOGLOBULINA ENDOVENOSAUSO TERAPÊUTICO:Haque et al., meta-análise RN <2.500g. P: 0.05
(1986) 5 estudosJenson;Pollock meta-análise RN <2.000 P: 0.07
(1997) de 3 estudosShenoi et al., estudo MC RN 1-3 kg. P: NS
(1999)Ohlsson;Lacy meta-análise RN <3.000g. P: 0.05
(2000) de 6 estudos7 estudos P: 0.04
IGIG--EVEV-- COHRANE REVIEW (2006) COHRANE REVIEW (2006)
Não há evidência suficiente para indicar
rotineiramente a administração de
Gamaglobulina EV com o objetivo de
prevenir a mortalidade em RN com
infecção suspeita ou provada.
IMUNOTERAPIAIMUNOTERAPIA
Plasma fresco: Objetivo: – fornecer fatores humorais
(imunoglobulinas, complemento, fibronectina)– fatores de coagulação.
Dose: – 15 ml/kg– considerar sempre o risco de transmissão de
infecções através do uso de hemoderivados
Moduladores do sistema Moduladores do sistema imuneimune
Agentes anti-inflamatóriosCorticosteróides (Bone et al., 1987)Acs. anti-endotoxina (Ziegler et al.,1991)Antagonistas do TNF (Abraham et al., 1996)Antagonistas do receptor de IL-1ra (Fisher et al.,1994)Ibuprofeno (Bernard et al., 1997)
↓resultados desfavoráveis
Pentoxifilina
PENTOXIFILINAPENTOXIFILINAPentoxifilina (Trental ®) Pentoxifilina (Trental ®) 1ml = 20 mg
Derivado:Derivado: Metilxantina, inibidor da Metilxantina, inibidor da fosfodiesterasefosfodiesterase
–– Ação:Ação: ↓↓ síntese de TNF, ILsíntese de TNF, IL--1, IL1, IL--6 e IL6 e IL--88–– inibe a formação de trombos na microcirculação inibe a formação de trombos na microcirculação
–– 100 RNPT100 RNPT: houve : houve ↓↓ da mortalidade (dose de 5 da mortalidade (dose de 5 mg/kg/hora, infusmg/kg/hora, infusãão de 6 horas, durante 3 dias)o de 6 horas, durante 3 dias)
–– nenhum efeito adverso foi observado, sugerindo efeito nenhum efeito adverso foi observado, sugerindo efeito benbenééfico da PTXfico da PTX
–– Mesmo efeito que o Mesmo efeito que o corticoidecorticoide, sem os efeitos , sem os efeitos colaterais?colaterais?
LAUTERBACH et al., (1999, 2004), Bell (2005)
Anticoagulantes: proteína C Anticoagulantes: proteína C ativadaativada
Proteína C ativada recombinante humana:
inativa o fator Va e VIIIa prevenindo a geração de trombina
19,4% de ↓ do RR de morte
BERNARD et al., 2001; MATHEY, 2001; SIEGEL, 2002BERNARD et al., 2001; MATHEY, 2001; SIEGEL, 2002
PROTEÍNA C ATIVADAPROTEÍNA C ATIVADA
OS ESTUDOS MULTICÊNTRICOS FORAM SUSPENSOS EM RECÊM-NASCIDOS DEVIDO AO APARECIMENTO DE HEMORRAGIA INTRAVENTRICULAR
ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES
Inibidor da via do Fator Tecidualestudos experimentais→ ↓ da mortalide em sepse
(CREASEY et al., 1993, CARR et al., 1994)POSSÍVEL EFICÁCIA DO IFT
↓ Liberação de IL-6 e IL8voluntários saudáveis: inibição completa da geração de trombina induzida por endotoxina (primeiro estudo em humanos)estudos comparando inibidor X placebo em 210 casos de sepse grave: ↓ da mortalidade
(JONGE et al., 2000, ABRAHAM,2000)
ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES
Reposição de inibidores da coagulação AT-III: faltam estudos no RN-promissor como tratamento de suporte em pacientes com CIVD grave.– estudos que avaliaram 122 pacientes: apenas 22% na
mortalidade (EISELE et al., 1998)– outros estudos revelaram dim. da mortalidade de 56% para
44%-p=S. (LEVI et al., 1999)
ANTICOAGULANTESANTICOAGULANTES
Restabelecimento do fluxo sangüíneomicrovascular e melhora da O2 tecidual
Pacientes com sepse grave→ melhora da evolução clínica (WHITE et al., 2000, BERNARD et al. 2001)