Post on 14-Oct-2020
Lucas Nogueira
Urologia Oncológica HC/UFMG
Coordenador Câncer Urotelial - SBU
Terapia adjuvante e seguimento do câncer de bexiga não músculo-invasor.
Da teoria à pratica diária na realidade Brasileira
Declaração de Conflito de Interesses
De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da
ANVISA, declaro que:
1. Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas:
Janssen
2. Atuo como speaker de eventos das empresas:
Janssen, Astra Zeneca, MSD
3. Participo como membro do advisory board das empresas:
Janssen
4. Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.
Epidemiologia
• 4º tumor de maior incidência em homens
• 9º tumor de maior incidência em mulheres
• Mais freqüente na 6ª e 7ª décadas da vida
• 70% são diagnosticados inicialmente como doença superficial
3 grupos distintos que diferem quanto ao
prognóstico, conduta e objetivos terapêuticos :
Tumores não invasivos:
– diminuição da recorrência e progressão .
Tumores invasivos:
– determinar se a bexiga pode ser preservada sem
comprometimento da sobrevida.
- determinar a necessidade de tratamento adjuvante
Doença avançada:
– prolongar a sobrevida
Diagnóstico70% não atingiram a muscular própria
Ta – sem invasão da lâmina própria
• 49% dos casos
• Alto índice de recorrência, pouca progressão
T1 – penetra a lâmina própria
• 21% dos casos
• Maior probabilidade de progressão, alto grau
Cis – carcimona in situ
• 10% dos casos
• Alta agressividade – boa resposta ao BCG
NMIBCGrupo Heterogêneo
Ta baixo grau T1 alto grau
Cis
NON-MUSCLE INVASIVE BLADDER TUMORSTreatment Goals
1. Eradicate existing bladder tumor
2. Prevent or delay tumor recurrence
3. Prevent or delay tumor progression
4. Prevent pan-urothelial disease
Preserve survival
WHO/ISUP Consensus Classification of Non-muscle Invasive Bladder Cancer
Tumor Type Relative
Frequency
Progression Deaths
Noninvasive:
Papilloma
PUNLMP
Papillary Ca Low Grade (TaG1)
Papillary Ca High Grade (TaG3)
10%
20%
20%
30%
0-1%
2%
<10%
15-30%
0%
0%
1%
10-25%
Invasive:
Papillary Ca (T1G3) 20% 30-50% 33%
CIS:
Primary
Secondary
10%
90%
> 50% ---
Am J Surg Path;22(12),1998.
European Association of Urology
American Urological Association
Simplified Definition
Adopted from IBCG, Brausi M et al. 2011
• Low Risk (~50%) Solitary, primary, TaLG < 3 cm
• High Risk (~15%)Any T1 or high grade, including CIS
• Intermediate Risk (~35%) TaLG: recurrent/multiple/large
Há como previnir recorrência e progressão?
Melhor visualização
Terapia intra-vesical adjuvante
HEXVIX
NARROW
BAND
IMAGING
(NBI)
ADVANCES IN ENDOSCOPIC TECHNIQUES
LIKELY TO IMPROVE DIAGNOSTIC ACCURACY
Detection of cells that
absorbed fluorescence
substance
Detection of structural
changes in vessel formation
and thickness of the mucosa
> 1 year
HAL vs. White Light
HLA +5-ALA
HAL vs. White Light
Clinical evaluation:Preventing recurrence and progression: NBI
Terapia intra-vesical adjuvante
Quimioterapia
ImunoterapiaGrupos de Risco:
BaixoIntermediário
Alto
LOW-RISK NMIBC
Initial, solitary, Ta, G1 or low grade, <3cm, no CIS
• TUR + single intravesical instillation of chemotherapy
• No further treatment prior to recurrence in patients at low risk of recurrence and progression
Babjuk et al., Eur Urol 2013
Peri-operative Chemotherapy
Effect on Recurrence Rate
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Re
curr
en
ce-F
ree
(%
)
Single tumor DFS = 64 %
Multiple tumors DFS = 35 %
TUR + Chemo: 267/728 = 63%
TUR Only: 362/748 = 52%
0 2 4 6 8 10
Time From TURBT (Years)
p <0.0001
Meta analysis of 7 randomized trials (1993 – 2002)
(1,476 patients with a median follow-up of 3.4 years)
Adapted from Sylvester, 2004
Relative Risk of Recurrence by 40%
TERAPIA ADJUVANTE• OBJETIVO: Previnir recorrência / progressão
• Quimioterapia adjuvante: 1476 pts estratificados em 1 dose vs. placeboDFS 3y. - 63% vs. 52% Tumores múltiplos – 65% recorrência
Tempo – até 24 horasAgente – indiferente Pouca morbidade Contra-indicação:
▶ Perfuração▶ RTU extensa
Despite level 1 evidence & published guidelines the results of peri-operative IVT are simply not robust enough to justify use in every patient
• Only effective in 15% of patients (NNT 1/9)
• Only effective in small, low-volume papillary tumors that recur less commonly and rarely progress
These tumors are easily treated with outpatient fulguration
• Logistically unfeasible in high-volume centers (>10 TURs per day)
Prolonged recovery room stay
• Safe unless aggressive TUR is done- shouldn’t all TURs be aggressive at least for first procedures?
Only worthwhile if frequent cystoscopies are the rule and TUR is used to treat every recurrence
Terapia Vesical Adjuvante
• MITOMICINA C
Alto custo e muitos sintomas vesicais irritativos
Uso único pós RTUbx
Tem mais valor em casos de baixo risco (TaG1) para recorrência
Benefício limitado▶ recorrência em 39%
▶ É preciso tratar 8,5 pacientes para evitar recorrência em 1
J Urol 2004;171:2186–90
Eur Urol 2008;54:303–14
Intravesical Treatment
• Phase III RCT of post-TURBT intravesical gemcitabine vs. saline for recurring LG NMIBC (SWOG S0337) (PNFLBA-10: Messing et al)
Gemcitabine reduced recurrence of LG NMIBC by 47%
Safe, well tolerated with no difference in AEs
TAKE HOME: Intravesical gemcitabine is a new standard for suspected LG NMIBC.
Post-TUR IVT GOOD for:
- Single tumor
- Primary tumor
- Papillary
- Low grade
- Small tumors
Post-TUR IVT NOT GOOD for:
- Multiple tumors
- High-grade tumors
- T1 tumors
- Large tumors
- Aggressive TUR
Gudjonsson et al., Eur Urol 2009
Sylvester et al., J Urol 2010
Shariat et al., BJUI 2011
Chemo-resection of residual tumor destroys circulating tumor cells
INTERMEDIATE-RISK NMIBC(intermediate to high risk of recurrence, intermediate risk of progression) Large/multifocal/recurrent TaLG
• Intravesical Mitomycin C or Bacilli Calmette Guerin induction
• Option: Maintenance MMC or BCG
Chemotherapy for a maximum of 1 year or
1 year of full dose BCG▶ less recurrences
▶ more toxicity
• 2820 pts. (74% intermediate risk), follow-up 4.4 Yr
• BCG maintenance: 32% risk reduction of recurrence
• MMC better than BCG without maintenance
• No significant difference in progression and survival
BCG is the most effective tool in prevention
of NMIBC recurrence
Is BCG better than chemo?
High risk of progression:HG T1, HG Ta or CIS
• Standard: Re-resect (reTUR)
• BCG induction and maintenance 1-3 years
• Gen induction and maintenance
• Option: Immediate radical cystectomy for highest risk of progression
BCG é tratamento padrão
Sylvester et al, Eur Urol, 2009
Terapia Vesical Adjuvante• BCG
Tratamento de escolha
Baixo custo
Vários esquemas
taxa de recorrência: 20 a 80%Eur Urol 2009;56:247–56
taxa de progressão em alto risco (T1AG) –manutenção é fundamental
J Urol 2002;168:1964–70
Study Publ YearAuthor and Group
Events / PatientsNo BCG BCG
Statistics(O-E) Var.
OR & CI:(BCG No BCG)
|1-OR|% ± SD
ProgressionAll Studies With Maintenance
1991 Pagano (Padova) 11 / 63 3 / 70 -4.4 3.1
ProgressionAll Studies With Maintenance
1987 Badalament (MSKCC) 6 / 46 6 / 47 -0.1 2.6
ProgressionAll Studies With Maintenance
2000 Lamm (SW8507) 102 / 192 87 / 192 -7.5 24.1
ProgressionAll Studies With Maintenance
2001 Palou 2 / 61 3 / 65 0.4 1.2
ProgressionAll Studies With Maintenance
1996 Rintala (Finnbl 2) 3 / 90 3 / 92 0 1.5
ProgressionAll Studies With Maintenance
1995 Rintala (Finnbl 2) 4 / 40 2 / 28 -0.5 1.3
ProgressionAll Studies With Maintenance
1995 Lamm (SW8795) 24 / 186 15 / 191 -4.8 8.8
ProgressionAll Studies With Maintenance
1999 Malmstrom (Sw-N) 22 / 125 15 / 125 -3.5 7.9
ProgressionAll Studies With Maintenance
2001 Nogueira (CUETO) 8 / 127 10 / 247 -1.9 3.9
ProgressionAll Studies With Maintenance
1991 Rintala (Finnbl 1) 2 / 58 3 / 51 0.7 1.2
ProgressionAll Studies With Maintenance
2001 de Reijke (EORTC) 18 / 84 10 / 84 -4 5.9
ProgressionAll Studies With Maintenance
2001 vd Meijden (EORTC) 19 / 279 24 / 558 -4.7 9.1
ProgressionAll Studies With Maintenance
1982 Brosman (UCLA) 0 / 22 0 / 27 0 0
ProgressionAll Studies With Maintenance
1990 Martinez-Pineiro 4 / 109 1 / 67 -0.9 1.2
ProgressionAll Studies With Maintenance
1999 Witjes (Eur Bropir) 2 / 25 1 / 28 -0.6 0.7
ProgressionAll Studies With Maintenance
1997 Jimenez-Cruz 7 / 61 6 / 61 -0.5 2.9
All Studies With Maintenance
1994 Kalbe 2 / 35 0 / 32 -1 0.5
PrAll Studies With Maintenance
1991 Kalbe 2 / 17 0 / 21 -1.1 0.5
All
1993 Melekos (Patras) 7 / 99 2 / 62 -1.5 2
1988 Ibrahiem (Egypt) 12 / 30 5 / 17 -1.1 2.6
Total 257 / 1749 196/ 2065 -36.8 80.9
(14.7 %) (9.5 %)
27% ±9
reduction
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
BCG No BCGTest for heterogeneity
better betterc 2
=9.73, df=18: p=0.9
Treatment effect: p=0.00004
Analysis of Progression in 20 Controlled Trials
Sylvester, 2002
CAN BCG PREVENT PROGRESSION?
MECANISMO DE AÇÃO
• Ainda desconhecido
• BCG Intravesical induz resposta local imune
• Resposta contra células do tumor pela estimulação de T2-helper e liberação de IL1,IL2 e TNF
OPTIMIZAÇÃO - BCG• Resultados melhores estão relacionados a correta
seleção de pacientes:Alto Grau
Ca situ
T1
• Fatores que influenciam a resposta ao BCG: Idade – 70/80 anos
Ausência de doença residual após RTU – Re-RTU
Ca Urotelial
Estágio / grau
ADMINISTRAÇÃO – ESQUEMA / DOSE
Antes do TratamentoTerapia Adequada com BCG
• ≥ 5 de 6 ciclos semanais de indução (um curso de indução)
• ≥ 2/3 ciclos semanais de manutenção (um curso de manutenção) ou
• Segundo ciclo de indução em um período de 6 meses
ESQUEMAS DE ADMINISTRAÇÃO
• Esquema inicial : 6x semanais 120 mg (Frappier) Empírica, sem estudos associados (Morales)
Embalagem Frappier vinha com 6 frascos
1 semana era o tempo para recuperação dos efeitos colaterais
Cepas diferentes com mesmo resultado
BCG• Várias cepas, com eficácia semelhante
• Dose inicial 120 mg Frappier – empírica
• Dose em cepas, NÃO EM MG.
• Início 2 semanas após RTU para permitir cicatrização do urotélio e < efeitos colaterais.
• Repetir esquema de indução:Recorrência – quanto maior o tempo para a recorrência melhor
o resultado
Ca situ persistente – 60% resposta entre aqueles que nãoresponderam ao primeiro esquema
BCG reduces progression only when maintenance is usedMeta analysis of 24 RCT of BCG with 4,863 pts
Sylvester RJ: J Urol. 2002, 168:1964-70
EORTC 30962
• Intermediate risk: 1 year full dose
• High risk: 3 years full dose (depending on toxicity and costs)
• Toxicity and progression and CSM same
Only 1/3D 1yr vs. 1D3 yr
significant (p=0.01)
5-yr DFS
54.5%
58.8%
62.6%
64.2%
Oddens et al., Eur Urol 2013
ESQUEMAS DE MANUTENÇÃO• Manutenção importante (crucial para o sucesso):
Recorrência a longo prazo Progressão (13.8 vs 9.8) somente com manutenção Superioridade frente a MMC apenas em estudos com
manutenção EUA/AUA/SBU – manutenção por pelo menos 1 ano nos casos
de alto risco
• Esquemas: SWOG – 3x semanal: 3, 6 m – após 6/6 m 384 pts alto risco – < recorrência 50% - maior intervalo Somente 16% de tolerância
• Randomization after induction course: maintanance x no maintenance
• Maintenance: 3 weekly inst. at 3, 6, 12, 18, 24, 30 and 36 Mo
• 384 pts.
• Improved recurrence free survival
• Only 16% from maintenance arm received all instillations
Schedule of BCG? Maintenance?
BCG Maintenance: Not Created EqualOnly SWOG protocol shows clear benefit
Kamat & Porten, Eur Urol, 2014
BCG - EVENTOS ADVERSOS
MENORES
• Cistite - 91%
• Hematuria leve - 43%
• Febre baixa -29%
• Nausea - 5%
MAIORES
• Temperatura > 39.5°C - 3%
• Prostatite Granulomatosa -1%
• Hematuria macro-1%
• Hepatite/pneumonite -0.7%
• Artrite - 0.5%
• Epididimite-orquite - 0.4%
• Sepsis - 0.4%
• Obstrução ureteral - 0.3%
• Bexiga contraída - 0.2%
TENTATIVAS DE DIMUIÇÃO DOS EFEITOS COLATERAIS• DOSE
– Diminuição da dose, sem efeito na eficácia – ½, 1/3, 1/4– Diminuição dos efeitos colaterais – 30 a 50 % com mesma
eficácia.– Estudo americano com diminuição da eficácia
• Diferença no padrão imunológico ao BCG nos EUA
• Esquemas mais flexíveis:– 2 em 2 semanas – mesma eficácia e menor tolerabilidade
(Bassi)– Menor tempo de exposição – 30 min– Sem 1 e 6 (de Boer)– ATB – isoniazida / quinolonas (ofloxacin)
• 70% dos pacientes inicialmente respondem a BCG, mas 50-70% recorrem em 2-5 anos.
• Recorrência após decorrido 1 ano da indução respondem mais ao 2o ciclo
• 32% dos pacientes que apresentam recidiva tumoral em 3 meses se tornam livres do tumor em 6 meses.
O que é falência do BCG?
Definição de Falha ao BCG• Intolerante: persistência da doença devido à impossibilidade de receber
BCG devido à toxicidade do tratamento
• Refratário: tumor de alto grau persistente em 6 meses apesar de tratamento adequado, ou progressão em estadio ou grau em 3 meses apóso início da indução
• Recorrência: recidiva da lesão após estar livre da doença após 6 meses de tratamento adequado com BCG
• Não responsivo: BCG refratário ou recorrência dentro de 6 meses após a última instilação com BCG (subgrupo com maior risco de recidiva/progressão)
Lerner et al, BI Cancer, 2015Kamat, J Clin Oncol, 2016
• 2o. Ciclo de BCG
• Mitomicina-C Estimulação Eletromotora/Esquema otimizado
• Gemcitabina
• Docetaxel
• Valrubicina (cis) / Epirrubicina
• Quimioterapia hipertérmica
Após Falha do BCG
Resultados da TIV após Falha do BCG
Drug Tumor-Free @ 1 Year(% patients)
Tumor-Free @ 2 Years(% patients)
BCG 20 5
Interferon 12 3
Mitomycin-C 23 5
Valrubicin 8 0
BCG + IFN 12 5
Gemcitabine 20 7
Docetaxel 56* ?
Harry W. Herr, MSKCC
Immediate cystectomy
Early cystectomy
Late cystectomy
Too late cystectomy
tempo
Cistectomia Imediata
Cistectomia Precoce
CistectomiaTardia
CistectomiaATRASADA!
diagnóstico BCG Tumor músculo-invasivo
QTIV Resgate
Até quando insistir nas terapiasintra-vesicais?
POOR PROGNOSTIC FACTORS FOR PROGRESSION OF T1HG
VERY BAD FACTORS
• Prostatic urethral involvement
(Herr et al., J Urol 1999, Palou et al., Eur Urol 2012)
• Persisting T1 disease at re-TUR
• Lymphovascular invasion(Green, Shariat et al., BJUI 2010)
• Variant histology (micropapillary, plasmacytoid, etc...)
(Xylinas, Shariat, J Urol 2013)
Immediate Radical Cystectomy
BAD FACTORS
• Multiplicity (?)
• Female bladder neck (?)
• Large size (?)
• T1 substaging: T1e vs T1m
(Van Rhin et al.,
EAU 2014)
• Concomitant BLADDER CIS
Affects the risk of understaging
(Bianco et al., J Urol 2004)
Predictor of progression in T1G3 (Shariat et al., Urology 2001)
Focal vs diffuse
Terapia Intra-vesical
Algorítmos em uro-oncologia, 2007
Seguimento
• Ta – Baixo Grau
– Cistoscopia + lavado – 3, 9 meses, anual após
• Ta – Alto Grau, T1, Cis
– Cistoscopia + lavado – 3/3 meses 2 anos, semestral no terceiro ano e anual após.
– Imagem – anual
PROPOSTA PROTOCOLO TRATAMENTO
• Ta – Baixo Grau único
• Re-RTU – não
• BCG – não
• Seguimento :
– Cistoscopia + lavado – 3, 9 meses, anual após
• Qtx intravesical adjuvante – a partir da 3a. Recidiva
• Lesões múltiplas > 5
PROPOSTA PROTOCOLO TRATAMENTO
• Ta – Baixo Grau multifocal
• Re-RTU – não
• BCG – sim
• Seguimento :
– Cistoscopia + lavado – 3, 9 meses, anual após
• Qtx intravesical adjuvante – a partir da 3a. Recidiva
• Lesões múltiplas > 5
PROPOSTA PROTOCOLO TRATAMENTO
• Ta – Alto Grau
• Re-RTU – SIM
• BCG – SIM– INDUÇÃO + MANUTENÇÃO
– DOSE INDUÇÃO – 40 mg
• Seguimento :– Cistoscopia + lavado – 3/3 meses 2 anos, após anual
– Imagem TUS – anual
• Qtx intravesical adjuvante – NAO
PROPOSTA PROTOCOLO TRATAMENTO
• T1 – Baixo Grau
• Re-RTU – SIM
• BCG – SIM– INDUÇÃO + MANUTENÇÃO
– DOSE INDUÇÃO – 40 mg
• Seguimento :– Cistoscopia + lavado - 3/3 meses 2 anos, após anual
– Imagem TUS – anual
• Qtx intravesical adjuvante – NAO
PROPOSTA PROTOCOLO TRATAMENTO
• T1 – Alto Grau
• Re-RTU – SIM
• BCG – SIM– INDUÇÃO + MANUTENÇÃO
– DOSE INDUÇÃO – 40 mg
• Seguimento :– Cistoscopia + lavado - 3/3 meses 2 anos, após anual
– Imagem – anual
• Qtx intravesical adjuvante – NAO
PROPOSTA PROTOCOLO TRATAMENTO
• T1 – Alto Grau
• 1a recidiva
– Baixo risco – BCG
– Alto risco – BCG / cistectomia
• 2a recidiva
– Cistectomia
PROPOSTA PROTOCOLO TRATAMENTO
• T1 – Cis
• Re-RTU – SIM
• BCG – SIM– INDUÇÃO + MANUTENÇÃO
– DOSE INDUÇÃO – 40 mg
• Seguimento :– Cistoscopia + lavado - 3/3 meses 2 anos, após anual
– Imagem – anual
• Qtx intravesical adjuvante – NAO
PROPOSTA PROTOCOLO TRATAMENTO
• T1 – Alto Grau
• 1a recidiva– Baixo risco – BCG
– Alto risco – BCG / cistectomia
• 2a recidiva– Baixo risco – BCG
– Alto risco – BCG / cistectomia
• 3a recidiva– Cistectomia