Post on 10-Feb-2017
TRATAMENTO CLÍNICO DOS GLIOMAS DE BAIXO GRAU EM PACIENTES PEDIÁTRICOS
Francisco Helder Cavalcante FelixHospital Infantil Albert SabinServiço de Oncohematologia Pediatrica
Gliomas de Baixo Grau
Astrocitoma (OMS II) Protoplásmico, gemistocítico, fibrilar, misto
Astrocitoma pilocítico (OMS I) Hemisférico, diencefálico, óptico, tronco,
cerebelo Astrocitoma pilomixóide (OMS II)
Astrocitoma subependimário (OMS I) Xantoastrocitoma pleomórfico (OMS I) Oligodendroglioma (OMS II) Oligoastrocitoma (OMS II)
Paradigma de tratamento
Adultos com GBG Escore de prognóstico
(Chang,2008) Cirurgia (Shaw, 2002:
controvérsia) Reoperação (qualidade de
vida?) Radioterapia (van den Bent,
2005) Quimioterapia:
temozolomida
Paradigma de tratamento
Crianças Cirurgia
Observação (e talvez reoperar) Quimioterapia
Radioterapia deve ser adiada o máximo possível
WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System – 4ª Edição“ Desde sua primeira publicação (...) a OMS incluiu um esquema de estadiamento que constitui uma ‘escala de malignidade’ (...) muito mais do que um sistema de estadiamento histopatológico estrito.”- Kleihues et al, 2007
Gliomas de baixo grau: benignos?
Astrocitoma pilocítico
“Um astrocitoma relativamente circunscrito, de crescimento lento, muitas vezes cístico que ocorre em crianças e adultos jovens (...)”
- Scheithauer et al, 2007 (WHO 4ª ed.) “Gliomas de baixo grau [incluindo
astrocitoma pilocítico, grifo nosso] não são tumores benignos. Eles afetam a qualidade de vida (...), podem recorrer após ressecção completa (...) e mais raramente transformam-se em alto grau.”
- Qaddoumi, Sultan & Broniscer, 2009 (St. Jude)
Caso Clínico I
Paciente com astrocitoma pilocítico (grau I OMS) multiplamente recorrente boa resposta com QT intensiva preservação do status funcional
Caso Clínico II
Paciente com astrocitoma pilomixóide progressivo (grau II OMS) Resposta menor (bidimensional OMS <
50%) Progressão após tto -> esquema de
resgate
Tratamento de GBG
Tumores cerebrais mais frequentes em crianças – 30 a 40% (18,6% no HIAS – 2000 a 2009)
História natural: sobrevida longa (>15 anos) SG 80% em 5 anos no HIAS – ressecção
completa SG 15 a 50% sem ressecção total (HIAS 60%)
Efeitos tardios e recorrências a longo prazo comuns – pouco conhecido
Ensaios: sobrevida livre de eventos
Gliomas de Baixo Grau HIAS N = 39
Gliomas de Baixo Grau HIAS N = 18
Grandes séries cirúrgicas
Autor Número pctes
Ressecção Total
Recidiva/progressão
Abdollazadeh , 1994
66 61 5
Pollack, 1995 71 21 13Campbell, 1996 72 57 13Pencalet, 1999 168 149 16 Fatores prognósticos:
Ressecção completa Localização: cerebelar > cérebro > vias
ópticas > tálamo Recidiva ou progressão em 10-20% casos
Quimioterapia
Inicialmente para estabilizar visão em pacientes com tumores de VOH (Mitchell, 2001)
Desfecho primário: doença estável prolongada (Packer, 1997)
Efeitos a curto prazo da QT negligenciáveis Efeitos tardios?
GBG irressecável ou recidivado sintomático
Grandes Ensaios
Objetivo principal: adiar ou evitar RT SIOP-LGG1 = 22 meses mediana para RT VCR-ACT/D = 4 anos mediana para RT
N CR (%)
PR(%) MR(%)
SD(%)
PFS(%)
CCGS 78 5 28 23 37 68SIOP-LGG1
204 4 46 - 34 48
TPDCV 42 36 59 <50VCR-ACT/D
29 - 7 59 31 30
BB-SFOP 85 - 56 - 31 48Fonte: GPOH
Quimioterapia
Papel estabelecido para tumores não ressecáveis e recorrentes/progressivos sintomáticos
Redução ou estabilização prolongada do volume tumoral
Sobrevida livre de progressão e adiamento da RT
Qualidade de vida e função - incógnita
Qualidade de Vida
Zuzak et al (2008): 21 pacientes com astrocitoma de baixo grau cerebelar, qualidade de vida igual a controles saudáveis.
Beebe et al (2005): risco neuropsicológico em 103 pacientes com GBG cerebelar
Ris et al (2008): 93 pactes com tumores extracerebelares – maior risco
Moreno et al (2010): QT não melhora visão em pacientes com glioma óptico
Bhat et al (2005): 134 pacientes, QT não afeta a qualidade de vida, mas RT sim
Protocolo usado no HIAS
CCGS – COG-A9952 Indução
Carboplatina 175 mg/m2 semanas 1-4 e 7-10
Vincristina 1,5 mg/m2 semanas 1-10 Manutenção – 66 semanas Efeitos indesejados:
Alergia à carboplatina – 20 a 30% dos pacientes
Associada com administração semanal
Fatores de Prognóstico
Localização: supratentorial, linha média e tronco – sem impacto nas séries
Estadiamento: disseminação/ metástase Início do tratamento: logo após a cirurgia
ou após observação (significante no SIOP) Idade ao diagnóstico: < 5 anos melhor
prognóstico (CCGS) Resposta radiológica: sem correlação Patologia: Tihan et al (1999) - pilomixóide
Fatores de Prognóstico HIAS Análise de sobrevida por regressão de
Cox ponderada – apenas GBG, 2000 a 2009
Fatores: idade, sexo, histologia (grau I ou II), topografia (tronco, supratentorial e diencéfalo, cerebelo e espinha), QT, RT, cirurgia (ressecção completa ou não)
A topografia (fatores combinados) associou-se significantemente com sobrevida (OR = 26 para tronco)
Gliomas óptico-hipotalâmicos 3-5% dos tumores cerebrais pediátricos Pacientes com NF1 (11-30%)
Melhor prognóstico, multifocal, bilateral Quiasmáticos (40-75%): agressivos,
síndrome diencefálica, menos NF1, afetam hipotálamo
Disco e nervo óptico: 25% Imagem: RNM Cirurgia: ressecção completa não necessária Radioterapia: crianças maiores de 10 anos
Pacientes com NF1
Exame anual (crianças <8a): acuidade visual, campimetria, visão de cores, motilidade ocular e pupilar, fundoscopia
Exame bianual após 8 anos e até os 18 anos
Curva pôndero-estatural annual RNM se exame oftalmológico
anormal Exames após diagnóstico: cada 3
meses no primeiro anoListernick, Ann Neurol, 2007
Pacientes com NF1
Tratamento: evidência inequívoca de progressão radiológica (aumento de volume tumoral, novas lesões) e/ou piora visual
Não existem níveis pré-definidos amplamente aceitos
Tratamento inicial: QT com carboplatina e vincristina
Evitar RT, a não ser caso as opções acabem
Cirurgia: estéticaListernick, Ann Neurol, 2007
Glioma quiasmático
Perspectivas & Alternativas Fatores genéticos: neurofibromatose
e esclerose tuberosa, perda de PTEN Inibidores de mTor: rapamicina,
sirolimus, temsirolimus Temozolomida (Khaw et al, 2007) Bevacizumab e irinotecan após
recorrência múltipla (Packer et al, 2009)
Lafay-Cousin (2008): vimblastina semanal
mTOR PathwayRTK
Rictor
4EBP
GβL
TSC2
Raptor
AMPK
DGKξ
PI3K
Redd1
eIF4BeIF3
PIP2 PIP3
PKC
p70S6KmTOR
AMP
eIF4G eIF4AeIF4ERheb
eIF3
eIF4BeIF4G
eIF4AeIF4EeIF4B
GβLmTOR
eIF4E4EBPVEGF
eIF4GeIF4AeIF4E
Growth Factors Insulin
Receptor
Energy StressSerum Nutrient Hypoxia
Actin Organizati
on
PPDK-1
mTORC1
mTORC2
Translation off
40S
RPS6
40S
Scanning
Akt/PKB
Translation On
Secondary
Structure
Unwinding
TSC1
PP2A
FKBP12
Rho
HIF1α
VEGFPathway
Akt Signaling
PKC
Rac
PMA
PLD
PKCα
PC
LKB1 Akt
PA
DAG
AUG
Ras
RSK
AUG
MAPK
IRS1
Insulin 2009ProteinLounge.comC
Caso Clínico III
Paciente com astrocitoma de cápsula interna e tálamo. Histologia de astrocitoma pilocítico.
Apenas biópsia, tratamento com QT, sem RT.
OBRIGADO!
O tratamento de pacientes pediátricos com gliomas de baixo grau exige, mais que o conhecimento da evidência, o exercício do bom senso no julgamento da melhor alternativa de tratamento.