Tratamento do Diabetes: Drogas

injetáveis

Roberta Cobas

Professora Adjunta Faculdade de Ciências Médicas-UERJ

02/08/2014

Agenda

Insulinas:

• Princípios da insulinoterapia e seus objetivos

• Tipos de insulina

• Esquemas de insulinização: no DM 1, no DM 2

• Ajustes de doses

Drogas injetáveis no tratamento do diabetes tipo 2 (análogos/agonistas de GLP-1)

Função da

célula β

Tempo a partir do diagnóstico

DM tipo 1 Insulinoterapia

DM tipo 1

DM tipo 2

Princípios da insulinoterapia

Objetivos

Princípios da insulinoterapia

Objetivos

• Restabelecer a função metabólica ao mais próximo possível do normal evitando hipoglicemias graves e descompensações agudas

• Assegurar crescimento e desenvolvimento normais

• Permitir um estilo de vida ativo e independente

• Boa qualidade de vida na ausência de sintomas

Tratamento deve ser individualizado

Princípios da insulinoterapia

Fisiologia normal

Insulina prandial Insulina basal

Glicemia

Café da manhã Almoço Jantar

Fornecer insulina mimetizando a fisiologia normal

História

Leonard Thompson

Primeiro ser humano a ser tratado com insulina

Frederic Banting

Charles Best 1922

INSULINA

2 cadeias peptídicas ligadas por 2 pontes dissulfeto

• Cadeia A = 21 aa. • Cadeia B = 30 aa.

Peso molecular de 5.808 no ser humano

Contém 51 aa dispostos em duas cadeia (A e B) unidas por pontes dissulfeto

INSULINA

Efeitos imediatos

• Segundos após ligação com receptor

• Transporte de glicose e íons

• Modificações covalentes de enzimas

Efeitos intermediários Início de 5 – 60 minutos (máximo em 3 - 6 horas) Expressão gênica

Efeitos tardios Horas a dias Proliferação e diferenciação celular

Efeitos celulares

Princípios da insulinoterapia

Tipos de insulina

• Humanas:

Ação intermediária= NPH

Ação rápida= Regular

• Análogos de insulina:

Ação lenta=glargina e detemir

Ação ultra-rápida=aspart, lispro, glulisina

Insulina glargina (Lantus) -Troca de asparagina por glicina na posição 21 A + adição de duas argininas na posição C-terminal da cadeia B - ponto isoelétrico menor que a insulina humana, levando à precipitação no local da injeção, prolongando a sua ação Insulina Detemir (Levemir) -O aa Treonina na posição B30 é removido e um ácido graxo (ácido mirístico) é acilado no grupo aminoterminal da lisina da posição B29. -Após a injeção subcutânea , a insulina dissocia, expondo os ácidos graxos q possuem a capacidade de ligação reversível a albumina.

PREPARAÇÕES DE INSULINA Insulina de ação longa

LISPRO

Troca de lisina por prolina na posição 29B

ASPART

Troca de prolina por ácido aspártico na posição 28B

GLULISINA

Troca de asparagina por lisina na posição 3 B e ácido glutâmico por lisina na 29B

PREPARAÇÕES DE INSULINA

Insulina de ação ultra-rápida

Princípios da insulinoterapia

Insulina basais

NPH Glargina Detemir

Início de ação 2-4 h 2-4 h 4-6 h

Pico de ação 4-10 h Não tem pico Não tem pico

Duração de ação 10-16 h 22-24h 18-20h

Análogo lento

Insulina Regular Humana

Início de ação: 30-60 min

Pico de ação: 2-3 h

Duração de ação: 3-6 h

Administrada 30-40 min antes das refeições

Princípios da insulinoterapia

Insulina pré-prandiais

Análogos de ação ultra-rápida Início da ação: 5-15 min Pico de ação: 0,5-1,5 h Duração de ação: 4-6h

Administrada 10-15 min antes das refeições

Princípios da insulinoterapia

Formas de administração de insulina

Seringas de 30 U, 50U (1-1U) , 100U (2-2U)

Canetas infantis: 0,5-0,5 U Descartáveis, térmicas

• Convencional:

-1 ou 2 doses de insulina NPH associadas ou não a insulina prandial.

• Intensivo:

-Reposição mais fisiológica de insulina (basal-bolus ou infusão contínua)

-Monitorização da glicemia capilar pelo menos 3-4 vezes ao dia

-Orientação nutricional com contagem de carboidratos

-Treinamento para o autoajuste de insulina e solução de problemas diários

Princípios da insulinoterapia

Esquemas de insulinização

• Indicação médica de acordo com o objetivo do tratamento

• Idade, fase de crescimento

• Frequência de monitorização da glicemia

• Frequencia e intensidade de atividade física

• Temperamento do paciente

• Número de injeções que a família pode aplicar

• Condições de suporte em casa e na escola

• Nível educacional do paciente e da família

• Condições socioeconômicas

50

150

6 9 12 3 6 9 12 3

Princípios da insulinoterapia

Esquemas de insulinização

2 aplicações de insulina por dia:

2/3 dose total: 70% NPH

30% Regular

1/3 dose total: 50% NPH 50% Regular

Ajuste da dose: -Hiperglicemia de jejum: dose da NPH noturna -Hiperglicemia antes do almoço: dose da regular do café -Hiperglicemia no final da tarde: dose da NPH da manhã -Hiperglicemia antes de dormir: dose da regular do jantar

50

150

6 9 12 3 6 9 12 3

3 aplicações de insulina por dia:

Princípios da insulinoterapia

Esquemas de insulinização

50

150

6 9 12 3 6 9 12 3

50

150

6 9 12 3 6 9 12 3

4 aplicações de insulina por dia:

Princípios da insulinoterapia

Esquemas de insulinização

Sistema de infusão contínua de insulina = Bomba de insulina

Maior flexibilidade: Permite administrar basais diferentes ao longo do dia Riscos: infecção cutânea, falha na bomba

Infusão contínua de dose basal

Bolus de insulina pré-prandiais

Princípios da insulinoterapia

Esquemas de insulinização

No diabetes tipo 1....

Destaques das Novas Diretrizes da SBD 2013

CONTROLE GLICÊMICO EM JOVENS

Metas de controle glicêmico

ADA (D) ISPAD (D)

<6 anos 6-12 anos 13-19 anos Todas as faixas*

Jejum ou pré-prandial 100-180 90-180 90-130 90-145

Pós-prandial 110-200 100-180 90-150 90-180

Ao dormir 120-180

A1c <8,5% (maior que 7,5%)

<8% <7-7,5% <7,5% *<7% em adolescentes

ISPAD

J 90-145

PP 90-180

Dormir 120-180

A1c <7,5% *<7% em

adolescentes

Glicemias entre 60-70 indicam risco de hipoglicemia grave (A) Glicemias < 60 em crianças, risco de deterioração aguda da função cerebral (A)

ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes)

Princípios da insulinoterapia

Cálculo da dose de insulina

Dose total diária de insulina

Basal e bolus pré-refeição

Contagem de CHO e Fator de correção

Alvos glicêmicos • Pré prandiais

• Pós prandiais

Princípios da insulinoterapia

Cálculo da dose inicial total

• Pré-púberes:

0,25-0,5 U/kg/dia ( se abre quadro sem CAD)

0,5-0,75 U/kg/dia (se abre quadro com CAD)

• Púberes:

0,5-0,75 U/kg/dia (se abre quadro sem CAD)

0,75-1,0 U/kg/dia (se abre quadro com CAD)

• 50-60% da dose total: insulina basal

• 40-50% da dose total: bolus antes das refeições

Princípios da insulinoterapia

Cálculo da dose do Bolus

1- Contagem de carboidratos 2- Relação carboidrato/insulina (500/ dose diária de insulina) 3- 1 U insulina para cada 10-30 g de carboidrato

Bolus de correção Bolus alimentar

1-Fator de correção: estima a queda da glicemia (1800 ou 1500/DDT) 2-Crianças: 1U-100 ou 0,5U-50 Pré-púberes: 1U- 100,150, 200 Púberes: 1U- 50

Adolescente 14 anos Glicemia pré-almoço= 200mg/dl

Alvo pré-prandial= 100mg/dl Refeição= 60 g CHO

1 U para cada 20g de CHO= 3 U FC: 50 (1U para corrigir 50mg/dl acima do alvo)= +2U

Dose total no almoço=5 U

Bolus prandial: ~ 10 a 20% da DTID em cada refeição

Fator de Correção (FC)

• FC:

• Crianças : 0,5 unidade p/ cada 50 mg/dL (FC=100)

• Púberes e adultos: 1 unidade p/ cada 50 mg/dL (FC=50)

• DM obeso: 1 unidade p/ cada 30 mg/dL (FC=30)

• Pré-púberes: FC = 100, 150, 200

• Obesos e púberes: FC = 30 a 50

• Correção de hipoglicemia (abaixo do limite inferior do alvo)

• Crianças : 100 mg/dL

• Púberes e adultos: 70 mg/dL

• Diminuir 1 ou 2 unidades

Princípios da insulinoterapia

Fator de correção para hipoglicemia

• Se glicemia pré-refeição estiver abaixo do alvo deve-se reduzir a dose de insulina:

• Crianças : <100 mg/dL

• Púberes e adultos: <70 mg/dL

• Diminuir 1 ou 2 unidades

Princípios da insulinoterapia

Automonitorização

• É necessária para atingir um bom controle glicêmico

• Recomenda-se automonitorização da glicemia 4 vezes ao dia (pré-refeições e antes de dormir) + periodicamente no período pós-prandial, na madrugada e antes e após atividade física

Ajuste da dose de insulina

• Dever ser realizado com período de 48 a 72 h

• Reajuste da NPH: • Baseado na glicemia de jejum para a dose da ceia, na

glicemia pré almoço para a NPH da manhã e na glicemia pré jantar para a NPH do almoço

• Reajustes das insulinas de ação rápida: • Baseados nas glicemias pós prandiais (2h)

Em crianças...

Particularidades do tratamento do diabetes tipo 1 em crianças

• Crianças pequenas (pré-escolares) são muito sensíveis à insulina.

• Múltiplas doses de insulina (3-4 aplicações) -basal + prandial.

• Benefícios dos análogos de ação ultra-rápida em crianças:

Início de ação mais rápido ( pode ser aplicado

imediatamente após a refeição)

Pico de ação mais precoce

Menor duração de ação

Menor risco de hipoglicemia

Particularidades do tratamento do diabetes tipo 1 em crianças

• A monitorização da glicemia e a aplicação de insulina devem ser supervisionadas pelos pais/responsáveis.

• Crianças não devem ser forçadas a auto-administrar insulina até que estejam emocionalmente ou fisicamente prontas.

• Uma meta importante do tratamento de crianças, principalmente pré-escolares, é a prevenção de hipoglicemia.

• O desenvolvimento de complicações crônicas do diabetes é raro no período pré-puberal.

Em adolescentes....

Particularidades do tratamento do diabetes tipo 1 em adolescentes

• Nesta fase, a prevenção de complicações crônicas passa a ser uma meta real. Inicia-se o rastreamento de complicações e busca-se controle glicêmico mais intensivo.

• Esquema basal-bolus é recomendado e as necessidades de insulina aumentam consideralvelmente.

• Adolescentes assumem o comando sobre o seu tratamento, muitas vezes resultando em piora do controle glicêmico.

Em dias de doença....

Princípios da insulinoterapia

Esquema de insulina para dias de doença

• Nunca omitir insulina

• Garantir boa hidratação

• Monitorar glicemia capilar com maior frequência (a cada 2-4h)

• Monitorar cetose se glicemia > 300 mg/dl em duas ou mais medidas.

• Doses suplementares de insulina podem ser necessárias (ultra-rápidas a cada 2-3h ou regular a cada 3-4h)

Glicemia capilar Cetose Dose suplementar

< 250 Sim ou não Não necessária

250-400 Não 10% da dose diária total

250-400 Sim 20%

>400 Sim ou não 20% ou 0,1-0,3U/kg

Papel da educação em diabetes....

Educação continuada

• Rever técnicas de aplicação de insulina periodicamente

• Incentivar o rodízio nos locais de aplicação de insulina

• Assegurar o entendimento dos esquemas de insulina prescritos

Atividade física....

Insulina e exercício

• Verificar glicemia capilar antes da atividade física:

• Não iniciar atividade física se > 300 ou > 250 + cetose

• Se glicemia < 100: 15 g CHO

• Tipo de exercício: • Leve a moderado:

• Redução 20% da dose de insulina rápida e 10% da NPH

• Vigorosos: • Redução de 30 a 50% da dose de insulina rápida e 20 a 35% da NPH

• Glargina geralmente não necessita de ajuste

• Monitorização glicêmica antes e a cada 1 hora de exercício

• Evitar aplicação de insulina em locais que serão exercitados (velocidade de absorção:

abdomen > braços > coxas > nádegas)

• Período de aquecimento e resfriamento: 5 a 10 min

Recomendações para prevenção de hipoglicemia:

Se a atividade física for esporádica ou não programada:

-Ingerir carboidratos antes de se exercitar (15g = fruta)

Esforço vigoroso

15 g CHO + 7-8 g proteína sanduíche

Exercícios longos

1/1h

Insulina e exercício

No diabetes tipo 2.....

Terapia com insulina no DM2

■ Indicações: • Uso temporário para reversão da glicotoxicidade em pacientes

com função residual de célula beta, ou na presença de sintomas.

• Uso permanente para aqueles com disfunção significativa da célula beta para atingir metas de controle glicêmico.

• SBD: “ A terapêutica com insulina deve ser iniciada quando, a despeito de doses máximas de 2 ou 3 drogas orais utilizadas por alguns meses, o paciente mantiver níveis de A1c>7% “

■ Considerações:

• Manter drogas com ação sobre a resistência à insulina

• Alguns pacientes precisam de esquema intensivo como os DM 1

• Perda da primeira fase de secreção de insulina: hiperglicemia pós-prandial= principal defeito a ser corrigido.

“A insulina pode ser iniciada a qualquer momento na evolução do DM2”

Alvos glicêmicos

Objetivos glicêmicos atuais para HbA1c, incluem:

• ADA, EASD < 7%

• SBD <7 %

Objetivos atuais para glicemia pré e pós-prandial, incluem:

• ADA, EASD: Jejum <100 ; Pré-prandial < 130 ; PP<180

• SBD: Jejum < 100 ; Pré-prandial < 130 ; PP<160

Considerar contribuição relativa da glicemia PP sobre os

níveis de A1c.

Adição sequencial de insulina

Adequar inicialmente a GJ, utilizando insulina basal (otimização da dose) mantendo as drogas orais. Objetivo: GJ = 70 a 130 mg/dL Insulina bedtime (entre 10-15 U ou 0,2 U/kg). Titular devagar (aumento de 2 a 4 U se glicemia >130 ou 180 a cada 3 dias). Evitar hipoglicemia noturna (reduzir 4 U ou 10% da dose se glicemia<70).

Intensificar esquema dependendo: -das necessidades metabólicas -do estilo de vida -do desejo em fazer automonitorização e múltiplas injeções -habilidade em entender a prescrição

Quando glicemia de jejum dentro do alvo, e A1c>7%, verificar valores antes do almoço, jantar e ao deitar. Considerar outra dose de NPH pela manhã ou uso de dose prandial ou pre-mistura. Glicemia pré-almoço elevada= rápida no café Gicemia pré-jantar elevada= rápida no almoço ou NPH no café Glicemia ao deitar elevada= rápida no jantar

10/90

20/80

30/70

40/60

50/50

Hip

erg

lice

mia

Pó

s p

ran

dia

l

Hip

erg

lic

em

ia P

ré-p

ran

dia

l

Insulina pré mistura

“Geralmente não são recomendadas durante o ajuste das doses porém podem ser utilizadas antes do café e do jantar se as doses necessárias forem similares às doses da pré-mistura disponível no mercado” (SBD)

Insulina pré mistura: perfil do paciente

Bifásica Esquema basal-bolus

-Preferência por poucas aplicações -Rotina diária fixa -Resistência à automonitorização -Função cognitiva limitada -Suporte limitado

-Padrão alimentar variável -Rotina diária variável -Controle difícil da glicemia pós-prandial -Função cognitiva boa e cooperativo -Suporte disponível

• Escolhendo o tipo de pré mistura:

• A1c com valores maiores: maior participação de glicemia de jejum: • Considerar 70:30 ou 75:25

• A1c com valores menores: maior participação de glicemia pós prandial: • Considerar 50:50

• Para pacientes que comem lanches o tempo todo: considerar predomínio de insulina basal

Outras drogas injetáveis.....

INCRETINAS

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Miméticos do GLP-1 (resistentes a DPP-4)

Inibidores da DPP-4

• Hormônios produzidos no intestino após a ingestão de alimentos

• Principais funções: -Estimulam a secreção de insulina pelas células Beta de forma glicose-dependente -Suprimem a secreção de glucagon pelas células Alfa -Lentificam o esvaziamento gástrico

Incretinas Análogos/Agonistas GLP-1

Droga Posologia Status

Exenatide (Byetta) 5 e 10 mcg

SC 1 dose antes do café e antes do jantar 5 cmg 2x/dia por 1 mês, depois 10 mcg 2x

Caneta injetora + cartucho com 60 doses de 5mcg ou cartucho com 60 doses de 10 mcg

Liraglutide (Victoza) 0,6 1,2 1,8 mg

SC 1 dose por dia sempre no mesmo horário 0,6 mg por 1 semana, depois 1,2 mg ou 1,8 mg

Caneta injetora com 30 doses de 0,6 mg, 15 doses de 1,2 mg ou 10 doses de 1,8 mg

Lixisenatide (Lyxumia®) SC Início de 10 mcg 1x/dia por 2 semanas, depois 20mcg /dia

Caneta injetora com 14 doses de 10 e de 20 mcg

Exenatide LAR (Bydureon®)

Aprovado pelo FDA Submetido à ANVISA, previsão 2015.

Dulaglutide Submissão final 2013

Albiglutide Ainda não aprovado

Ação curta Ação longa

Compostos Exenatide Lixisenatide

Exenatide LAR Liraglutide

Meia-vida 2-5h 12h a dias

Redução GJ modesta Importante

Redução GPP importante Modesta

Secreção insulina jejum Modesta estimulação Grande estimulação

Secreção de glucagon redução Redução

Esvaziamento gástrico desaceleração Sem efeito

Redução de peso 1-5 kg 2-5Kg

Indução de náusea 20-50%, atenua em semanas a meses

20-40%, atenua rapidamente

Comparação entre incretinas (GLP-1)

Obrigada !