UNIVERSIDADE FEDERAL DE PELOTASGRADUAÇÃO EM BIOTECNOLOGIA

DISCIPLINA DE GENÔMICA II

Genética de doenças

Alexandre Ferreira BilhalvaArthur de Siqueira BrahmHenrique Ramos Angelo

Profª Fabiana Seixas, Dra.

Histórico: Hereditariedade – Mendel (1856)

Melhoramento Genético Século XX

Introdução

Sequenciamento do genoma humano!! Fatores genéticos de doenças!

Introdução

Genética Molecular

Citogenética

Genética Bioquímic

a

Genética fisiológica

Introdução

Função dos genes

envolvidos

Tratamento, prevenção

Hereditariedade

Diagnósticos genéticos

preventivos

Diagnóstico de doenças

–

-

- Estuda a natureza física e o funcionamento do material genético contido no conjunto de cromossomos de cada

espécie.

- Determina a posição cromossômica e a sequência de bases dos genes de diversas espécies.

- Descreve as FUNÇÕES dos genes.- Analisa como os genes estão sendo expressos, ou silenciados.

Genômica

Genômica Estrutural

Genômica Funcional

Síndrome de Tourette•Transtorno genético neuropsiquiátrico

•Infância

•Tiques motores e vocais crônicos

•1/100 é afetada pela ST

Jean Marc Gaspard Itard – 1825 – Marquesa de Dampierre

Gilles de la Tourette – 1885 – “Estudo de uma enfermidade nervosa”

Histórico

Normalmente entre 6 e 7 anos. Obrigatórios tiques motores, e ao menos um

vocal.

Sintomas

Tiques e movimentos involuntários Tálamo, Gânglios basais, Córtex Frontal

Patofisiologia

Artigo

Genes Slit e Trk-like 1 (SLITRK1)Proteína transmembrana rica em Leucina

Inversão no cromossomo 13 (q31.1)

Genética

Mapeamento por Fish

Genética

Wild-type SLITRK1:

Mutante SLITRK1:

Genética

SLITRK1 – diversas regiões do cérebro de um feto.

Teste em camundongos – Wild-type SLITRK1 x SLITRK1 Mutante

Diferença no tamanho dos dentritos

Genética

Resultados

Não há cura

Depende da severidade dos sintomas

Terapias comportamentais; uso de fármacos

Tratamento de tiques e outros sintomas

Tratamento

Terapias -> isolamento social; depressão

Tratamento

Fármacos mais eficientes(tiques): Neurolépticos

Antidepressivos

Tratamento

Tratamento

Bloqueadores dos receptores D2 DOPAMINA - SNC

Associação Brasileira de Síndrome de Tourette, Tiques e Transtorno Obsessivo Compulsivo .

National Tourette Syndrome Association

(EUA).

Associações

Doença de Huntington

Doença de Huntington

Doença neurodegenerativa genética.

A ocorrência dela depende da Etnia, e de padrões de migração populacional.

Doença de Huntington Causada por uma

mutação autossômica dominante.

Um pai com um alelo: 50%

Dois pais com um alelo: 75%

Qualquer pai com dois alelos: 100%

Sintomas geralmente aparecem entre 35-45 anos, movimentos involuntários, bruscos e irregulares.

Perda de função motora. Perda da visão periférica. Dificuldade para comer com as mãos,

mastigar e deglutir. Dilaceração dos nervos.

Sintomas

Regiões Danificadas Afeta os Neurônios do

corpo estriado e do córtex. Causando a morte dos mesmos.

Genética

• Autossomica dominante, cromossomo 4, região IT15.

• Onde uma sequencia CAG é repetida varias vezes, de forma a codificar para a proteina mutada.

Genética

• CAG é o código genético do aminoácido Glutamina.

• Esta seqüência repetida, é conhecida como Mutação Poliglutamica.

• Os afetados possuem mais de 36 repetições da sequencia CAG.

Huntingtina• 6-35 resíduos de

glutamina• Principalmente no

cérebro• Citoplasma• Expressa

principalmente no cérebro e nos testiculos

• Não tem sequencia homologa com outras proteinas

• Ausência causa morte em camundongos

Huntingtina• Essencial ao

desenvolvimento• Associadas a

microtúbulos e vesículas• Sinalização• Transporte de materiais• Ligação de proteínas e

outras estruturas• Apoptose• Indispensável para o

desenvolvimento pré-natal

Huntingtina Mutante >36 Glutaminas Expansão do Exon I Apresenta graus de

severidade dependendo da quantidade de repetições de glutamina.

Núcleo Alterações no

sistema de apoptose e exocitose de substancias pelos neurôniosRepetir a contagem Classificação Estado da doença

<28 Normal Não afetado28-35 Intermediário Não afetado36-40 Penetrância reduzida + / - Afetados> 40 A penetrância completa Afetado

Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada

A natureza polar da glutamina, causa interações com outras proteínas huntingtina

Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada

Esses agregados se acumulam formando corpos de inclusão dentro da célula, causando grande interferência no funcionamento dos neurônios.

Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada

Essa interferência ocorre pois os corpos de inclusão dificultam o movimento das vesículas de neurotransmissores dentro do axônio, reduzindo a sinalização dos neurônios.

Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada

• A huntingtina mutacionada pode também causar efeito nas proteínas chaperone que ajudam no dobramento correto de proteínas

Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada

• Esses efeitos são aumentados com a interação com a proteína Rhes, que causa o desagregamento da huntingtina mutacionada, gerando uma forma mais toxicológica da proteína.

Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada

Também causa dano as mitocôndria das células estriadas, e aumenta a vulnerabilidade a glutamina, esta causa uma estimulação em excesso a neurotoxinas causando morte celular.

Alterações Celulares devido a Huntingtina mutacionada

Os agregados de huntingtina são clivados em pequenos pedaços, que entram no núcleo do neurônio e atrapalham a transcrição de outras proteínas causando a morte celular.

Diagnóstico imagético

Tomografia Computadorizada Ressonância Magnética

Diagnóstico genético

Confirmação da doença de huntington;

Melhor método para realizar diagnóstico diferencial;

Teste Genético em pacientes Sintomaticos

• Sintomas neurológicos compatíveis com DH;

• Diagnóstico diferencial de outras doenças

• Se o paciente apresentar a expansão do trinucleotídeo e não tiver história familiar positiva, deve-se verificar a paternidade.

Teste genético em pacientes assintomáticos

Filhos de pais portadores de DH;

50% de chance

Planejamento pessoal e familiar;

Alterações psiquiátricas

Diagnóstico pré-natal

Cordocentese: Sangue FetalAmniocentese: Liquido

Aminiotico

Tratamento com RNAi

Doença de Alzheimer

Forma de demência mais comum no mundo

Relação entre idade e demência

Deteriora progressivamente

Doença de Alzheimer

Não possui cura

Descrita em 1901, Alois Alzheimer

Doença de Alzheimer

Idade Novos afetados a cada mil/ por ano

65–69  3

70–74  6

75–79  9

80–84 23

85–89 40

90–     69

Doença de Alzheimer

Raramente são notados

Confundidos com outros problemas

Problemas sutis

Sintomas – Pré-demência

Queda na memória e no aprendizado

Problemas relacionados à linguística

Deficiências motoras em atividades finas

Sintomas - Leves

Problemas linguísticos ficam evidentes

Atividade motora se torna altamente deficiente

Mudanças de humor e comportamento erradico

Sintomas - Moderados

Completamente dependente de outros

Capacidade linguística quase nula

Atividade motora deteriorada com apatia e exaustão

Sintomas - Graves

Ocorre a perda de neurônios e sinapses no córtex e região subcortical.

Tantos amiloides e neurofibrilas são visíveis por microscopia.

Corpos de Lewy também são visíveis.

Fisiopatologia

Entrevista clínica Aparelhos de imagens

Diagnóstico

Não se sabe ao certo. Envelhecimento e stress oxidativo possuem um papel importante.

Principais teorias:

Causa

Causa - Acetilcolinergica

Causa – Beta amiloide

Causa - Neurofibrilas

Manifestação esporádica, mas apresenta genes de risco.

0,1 % dos casos apresentam características autossômicas dominantes (DAF).

Genética

Genes importantes na DAF: - Proteína precursora de amilóide - Presenilina 1 - Presenilina 2

Genética

Genes de fatores de risco: - Épsilon 4 alelo - APOE (40-80% apresentam)

Outros genes possuem papel regulador. EX: Populações nigerianas.

Genética

Fármacos principais: 4 inibidores da acetilcolinaesterase (Tacrina,

Rivastigamina, Galantamina e Donepezil). 1 antagonista do receptor de NMDAR

(Memantina).

Tratamento

Antipsicóticos para sintomas mentais.

Tratamento para problemas psicológicos.

Tratamento

Não se conhece mecanismos concretos

Dieta do Mediterrâneo é eficiente

Atividade cognitiva constante

Prevenção

Futuro

Obrigado!

http://en.wikipedia.org/wiki/Alzheimer%27s_disease http://www.alz.org/ http://www.nia.nih.gov/alzheimers http://en.wikipedia.org/wiki/Huntington%27s_disease http://www.sciencemag.org/content/335/6075/1503.abstract http://

www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101-60832005000400004&lang=pt

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0213-61632008000300006&lang=pt

http://www.youtube.com/watch?v=nlVQcBxiNRY http://www.abh.org.br/ http://

www.notapositiva.com/trab_estudantes/trab_estudantes/biologia/biologia_trabalhos/doencadehuntington.htm

http://www.tsa-usa.org/ http://alzheimers.org.uk/site/scripts/documents_info.php?documentID=100

Bibliografia