Vias de Sinalização do

Desenvolvimento

➔ O que são “Vias de Sinalização”?Durante o processo de desenvolvimento embrionário, células indiferenciadas se diferenciam e se organizam a estruturas complexas graças à vias intrínsecas e extrínsecas responsáveis pelo desenvolvimento correto.

São as Vias de Sinalização.

Problemas nestas vias podem gerar alterações e defeitos ao nascimento.

A diferenciação é regulada através de grupos restritos:

1. Morfógenos;2. Notch/Delta;3. Fatores de transcrição;4. Receptores tirosina quinases

(RTKs).

1. Morfógenos ● Especificam que tipo celular será gerado em um sítio anatômico específico;

● Dirigem a migração das células e os processos para o seu destino final;

● Muitos deles são encontrados em gradientes de concentração do embrião.

Ácido Retinóico

● Forma bioativa da vitamina A;● Regula funções de vitaminas requeridas para

o crescimento e desenvolvimento;● Serve como um sinalizador molecular que

guia o desenvolvimento posterior.

No excesso: formação de um eixo corporal mais truncado onde as estruturas tomam uma posição mais “posterior”.

Na falta: formação de estruturas mais anteriorizadas.

1.1. Fator de Crescimento Transformante Beta (TGF-β)

● Contribuem para o estabelecimento do padrão dorsoventral, de destinos celulares e da formação de órgãos específicos que incluem sistema nervoso, rins, esqueleto e sangue.

● Suas ligações com complexos heterotetramétricos resulta em eventos de sinalização intracelular.

Quando os ligantes de TGF-β se ligam ao seu receptor tipo II ligado à

membrana, um receptor tipo I é recrutado e transfosforilado, e seu domínio quinase é ativado, fosforilando subsequentemente proteínas Smad associadas a receptores

(R-Smads).

Classes das proteínas Smad:

1. Ativadas por receptor (R-Smads, Smads 1-3, 5, 8)2. Co-fatores (co-Smads, Smad4) 3. Smads inibidoras (I-Smads, Smad6, Smad7).

Em caso de mau funcionamento, pode originar:● Reações alérgicas;● Síndrome de Loeys-Dietz;● Síndrome de Marfan.

1.2. Via Hedgehog

● Morfógenos essenciais para a padronização inicial, migração e diferenciação celular de muitos tipos celulares, órgãos e sistemas.

● Sonic Hedgehog, Desert Hedgehog e Indian Hedgehog são alguns dos morfógenos secretados.

Em caso de mau funcionamento, pode provocar:

● Carcinoma de células basais.

1.3. Via Wnt/β Catenina

● Controla diversos processos durante o

desenvolvimento, incluindo o estabelecimento

da polaridade celular, proliferação, apoptose,

especificação do destino celular e migração.

● A sinalização Wnt é um processo muito

complexo, e três vias de sinalização já foram

elucidadas, mas apenas a via clássica via

dependente de β catenina é discutida aqui.

Seu mecanismo consiste na

ligação de moléculas Wnt aos receptores Frizzled,

que, junto às proteínas Dvl (Disheveled), serão

responsáveis pela cascata

da sinalização celular.

Em caso de mau funcionamento, pode provocar:

● Alguns tipos de câncer;● Síndrome de Williams-Beuren;● Síndrome osteoporose-pseudoglioma.

2. Notch/Delta

Notch é um receptor localizado na

membrana celular que, quando ativado, faz

a célula produzir proteínas que inibem a

própria diferenciação ou a fazem seguir um

caminho de desenvolvimento diferente da

célula que a inibiu.

Funções:● Na mosca: controla a produção de neurônios, atua na formação de músculos,

revestimento do intestino, sistema excretor, traqueia, olho e outros órgãos

sensoriais.

● Nos vertebrados: atua no equilíbrio de neurônios e de células não-neuronais

no SNC, no revestimento do intestino, das células endócrinas e exócrinas do

pâncreas e células sensoriais e auxiliares em diversos órgãos sensoriais.

Inibição lateral:

● A sinalização ocorre na dependência do

contato célula-célula;

● O receptor Notch é ativado por um

ligante chamado delta;

● Quanto maior a expressão do ligante

Delta por uma célula, maior sua

capacidade de impedir que células

adjacentes se desenvolvam da mesma

forma e ao mesmo tempo;

● A inibição lateral ocorre de maneira

competitiva.

3. Fatores de Transcrição

Responsáveis por se ligar a

sequências específicas de DNA que

caracterizem o local de início da

transcrição e recrutar a RNA

polimerase a esses sítios.

As HISTONAS são proteínas nucleares carregadas positivamente, em volta

das quais o DNA genômico está firmemente enovelado no núcleo.

Acetilação

Histona acetil transferase (adiciona grupos cetil)

Histona deacetilase (remove resíduos acetil)

Em caso de mau funcionamento, pode provocar:

● Síndrome de Rett;● Síndrome de Rubinstein-Taybi;● Alfa-talassemia/retardo mental ligado ao X.

remodelamento da cromatina

➔ Exemplos de proteínas da família:

3.1. Hox/Homeobox;

3.2. Pax;

3.3. HLHb.

3.1. Hox/Homeobox

Descobertas inicialmente na Drosophila melanogaster.

Em humanos, a ordem dos genes Hox ao longo do eixo AP e a sua localização cromossômica são

conservados.

Os Hox se organizam em uma ordem específica, associada ao local onde se expressam.

Possuem uma sequência de 180 pares de bases, Homeobox, que codificam homeodomínios de 60 aminoácidos compostos por três alfa-hélices.

Todos os Pax contêm motivos conservados bipartidos de ligação ao DNA denominados Pax (ou pareados),

e alguns membros também contêm um homeodomínio.

As proteínas PAX podem ativar e reprimir a transcrição de genes-alvo.

3.2. Genes Pax

A síndrome de Waardenburg tipo I é resultado da mutação no gene PAX3.

Os genes HLHb são uma classe de fatores de transcrição que regulam a determinação do destino celular e

a diferenciação em diferentes tecidos durante o desenvolvimento.

Elas contêm uma região de ligação ao DNA básica que é seguida por duas alfa hélices separadas por

uma alça.

3.3. Fatores de Transcrição Hélice-Alça-Hélice Básicos (HLHb)

Os genes HLHb são cruciais para o desenvolvimento de músculos

(MyoD/Miogenina) e neurônios (NeuroD/Neurogenina) em humanos

4. Receptores tirosina quinases (RTKs)

Fatores de crescimento irão se ligar às RTKs (receptores),

mediante três domínios: (1) um domínio extracelular de ligação,

(2) um domínio transmembrana e (3) um domínio quinase

intracelular.

Quando os receptores são ativados, inicia-se o processo de

dimerização. A transfosforilação é necessária para ativar

completamente os receptores, que então iniciam uma cascata

intracelular de sinalização

A mutação no domínio quinase do receptor 3 do VEGF (VEGFR-3) causa a doença de Milroy:

Doença linfática herdada de forma autossômica dominante.

REFERÊNCIAS:

MOORE, K.L.; PERSAUD, T.V.N. Embriologia Clínica. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier Editora Ltda, 2008. p. 500-507.

Marianne Gomes;

Mayara Lúcia;

Myllenne Abreu;

Suzanna Maria.