>

<< NOTA AO USUÁRIO: Por favor, adicione detalhes da data, hora, local e patrocinador do encontro para o qual você está usando esta apresentação no espaço indicado. >>

<< NOTA AO USUÁRIO: Este é um grande conjunto de slides a partir do qual o apresentador deve selecionar os mais relevantes para usar na apresentação específica. Esses slides abordam muitas faces do problema. Apresente apenas os slides que se aplicam mais diretamente com a situação dessa região. >>

<<LER SLIDE>>

Nos Estados Unidos, o câncer é a segunda causa mais comum de morte entre as crianças com idades entre 1 e 14 anos, sendo superado apenas por acidentes.

Referência:

•US Mortality Data, 2006. National Center for Health Statistics. Centers for Disease Control and Prevention, 2009.

Tumores malignos na infância são relativamente raros e o prognóstico tem melhorado nas últimas três décadas, como resultado de diagnósticos mais precisos e melhores estratégias de tratamento. Malignidades no adulto ocorridos depois de 20 anos de idade são 20-30 vezes mais comuns em geral.

Referência:

•Ferlay J et al.GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer Base N°5 Version 2.0. Lyon, IARCPress. 2004.

•SEER Cancer Statistics Review 1975-2004. Ries LAG et al.(eds). National Cancer Institute. Bethesda, MD, based

on November 2006 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2007.

Em geral, em crianças com menos de 15 anos de idade, no mundo industrializado, o câncer infantil é listado como o quarto causa mais comum de morte.

Padrões de tendência de incidência de cânceres comuns da infância foram recentemente avaliados devido a preocupações de que eles pudessem estar aumentando:

-Para a leucemia infantil, houve um aumento abrupto na incidência entre 1983 e 1984, no entanto, as taxas declinaram entre 1989 e 1995.

-Para os canceres cerebrais e do sistema nervoso central, houve um aumento modesto na incidência de 1983-1986 e as taxas então estabilizaram entre 1986 e 1995.

Os aumentos estatisticamente significativos que foram relatados em meados dos anos 80 são atualmente considerados como um resultado de melhor diagnóstico ou de mudanças nos padrões de notificação.

-Para os canceres da pele raros tais como dermatofibrosarcomas, houve um aumento de 40% entre 1975 e 1995.

Dados dos Estados Unidos (EUA) mostram que a taxa de incidência de melanoma maligno cutâneo (CMM), em 15-19 anos de idade aumentou 2,6% por ano entre 1973 e 1995, para um aumento total de 85%.

Referências:

•American Academy of Pediatrics Committee on Environmental Health. In: Etzel RA, ed. PediatricEnvironmental Health, 2nd ed., 2003.•Hamre MR, et al. Cutaneous melanoma in childhood and adolescence. Pediatric Hematology & Oncology, 2002;19(5):306-17. •Linet MS et al. Cancer Surveillance Series: recent trends in childhood cancer incidence and mortality in the United States. J Natl Cancer Inst,1999;91(12):1052

Graph

•Linet MS et al. Cancer Surveillance Series: recent trends in childhood cancer incidence and mortality in the United States. J Natl Cancer Inst,1999;91(12):1052. Oxford University Press. Used with copyright permission

A maior variação na incidência de cânceres pediátricos ocorre em comparações de países de alta renda com os países de baixa renda e pode ser consequência da apuração incompleta da ocorrência de câncer pediátrico, diferentes fatores de risco (por exemplo, linfoma de Burkitt pediátrico na África sub-saariana é associado com infecção pelo Epstein-Barr Vírus em conjunto com a malária, enquanto que o linfoma de Burkitt em países industrializados não está associada a estas doenças infecciosas), ou diferenças de risco entre os diferentes subgrupos étnicos ou raciais da população.

Referência: •Scott CH. Childhood cancer epidemiology in low-income countries. Cancer, 2007, 112;3:461-472

Em uma pequena porcentagem dos casos de câncer na infância, fatores familiares ou genéticos podem predispor a criança ao câncer. Uma porcentagem ainda menor de câncer infantil tem uma ligação ambiental identificada. Embora alguns estudos tenham concluído que os fatores genéticos contribuem menos para a maioria dos tipos de câncer (Lichtenstein et al. (2000) estudaram 44.788 pares de gêmeos para determinar o papel da genética versus fatores ambientais em câncer), a maioria dos cânceres infantis , no entanto, permanecem pouco compreendidos e com causas desconhecidas. É através da vigilância e investigação por parte dos clínicos que um novo caso de câncer infantil é diagnosticado e os fatores causais são encontrados. Não há dúvida de que uma combinação de fatores que agem concorrente e sequencialmente estão envolvidos em cada caso individual de câncer infantil.

Referências:•Birch JM. Genes & Cancer. Arch Dis Child, 1999, 80:1-3.•Lichtenstein P et al. N Engl J Med, 2000, 13;343(2):78-85

Os cânceres são considerados doenças multifatoriais multivariadas que ocorrem quando um processo complexo e prolongado, envolvendo fatores genéticos e ambientais, interagem em uma sequência de vários estágios.

Referência:•Anderson LM et al. Critical Windows of Exposure for Chidlren’s Health: Cancer in Human Epidemiological Studies and Neoplasms in Experimental Animals Models. Environ Health Perspect,2000, 108(suppl 3):573-594.ABSTRACT“In humans, cancer may be caused by genetics and environmental exposures; however, in the majority of instances the identification of the critical time window of exposure is problematic. The evidence for exposures occurring during the preconceptional period that have an association with childhood or adulthood cancers is equivocal. Agents definitely related to cancer in children, and adulthood if exposure occurs in utero, include: maternal exposure to ionizing radiation during pregnancy and childhood leukemia and certain other cancers, and maternal use of diethylstilbestrol during pregnancy and clear-cell adenocarcinoma of the vagina of their daughters. The list of environmental exposures that occur during the perinatal/postnatal period with potential to increase the risk of cancer is lengthening, but evidence available to date is inconsistent and inconclusive. In animal models, preconceptional carcinogenesis has been demonstrated for a variety of types of radiation and chemicals, with demonstrated sensitivity for all stages from fetal gonocytes to postmeiotic germ cells. Transplacental and neonatal carcinogenesis show marked ontogenetic stage specificity in some cases. Mechanistic factors include the number of cells at risk, the rate of cell division, the development of differentiated characteristics including the ability to activate and detoxify carcinogens, the presence of stem cells, and possibly others. Usefulness for human risk estimation would be strengthened by the study of these factors in more than one species, and by a focus on specific human risk issues. Key words: cancer, chemical carcinogens, childhood, exposure, fetus, in utero, ionizing radiation, neonatal, postnatal, preconception.”

Graph:•Reproduced with permission from LM Anderson.

Nós agora sabemos que crianças, incluindo fase embrionária, fetal, pré-escolar e todos os estágios da vida até completar a adolescência, estão sob um diferente e aumentado risco por fatores ambientais em relação aos adultos, por razões que podem ser divididas em quatro grandes categorias:

1. Crianças tem riscos ambientais diferentes, e por vezes únicos, em relação aos adultos.

2. Devido à fisiologia dinâmica do desenvolvimento as crianças são frequentemente sujeitas à maior exposição de poluentes encontrados no ar, água e alimentos. Os sistemas imaturos da criança processam essas exposições de maneira diferente da que ocorre no adulto. Além disso, o desenvolvimento da fisiologia da criança está mudando: maturação, diferenciação e crescimento em fases conhecidas como “janelas de desenvolvimento”. Essas “janelas críticas de vulnerabilidade” não têm nenhuma semelhança com a fisiologia do adulto e criam riscos únicos para as crianças expostas aos perigos que podem alterar a função normal e estrutural.

3. Crianças têm uma expectativa de vida maior. Assim, elas têm mais tempo para manifestar uma doença com período de latência maior e mais tempo para viverem com um dano tóxico.

4. Finalmente, crianças são politicamente sem poder: elas são indefesas. Sem posição política própria, elas dependem de adultos para protegerem-nas de agentes tóxicos do ambiente. Cada um destes aspectos é detalhado nos slides seguintes.

<<<<NOTA DO USUÁRIO: Use imagens que são regionalmente e culturalmente apropriadas para ilustrar a imprecisão do pensamento de que os riscos ambientais para as crianças são simplesmente o risco reduzido para o adulto.

Image: National Gallery of Art, Smithsonian Institute, Washington, DC.

<<LER SLIDE>>

Os fatores de risco são agentes específicos que são estatisticamente associados com a doença. Eles podem ser positiva ou negativamente associados à doença na medida em que o aumento dos níveis de exposição aumente ou diminua a incidência dessa doença. Exemplos já discutidos são a radiação ionizante (associação positiva: aumento da RI associada ao aumento das taxas de câncer), bem como os fatores dietéticos que podem servir de proteção (associação negativa: aumento do fator dietético associado à diminuição das taxas de câncer). Ambos são mecanismos importantes.

Referência:

•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics,2003,112:218-232.

Classificação dos agentes cancerígenos

<<LER SLIDE>>

Referências:

•Belpomme D. The multitude and diversity of environmental carcinogens. Environ Res.2007;105(3):414-29. Epub 2007 Aug 9.

•Bunin GR. Nongenetic causes of childhood cancers: evidence from international variation, time trends, and risk factor studies. Toxicol Appl Pharmacol., 2004;199(2):91-103.

•Kheifets L, Shimkhada R. Childhood leukemia and EMF: review of the epidemiologic evidence. Bioelectromagnetics. 2005, Suppl 7:S51-9.

•Moore SW et al. The epidemiology of neonatal tumours. Pediatr Surg Int, 2003,19: 509–519

•Schüz J. Implications from epidemiologic studies on magnetic fields and the risk of childhood leukemia on protection guidelines. Health Phys. 2007, 92(6):642-8.

<<LER SLIDE>>

Referências:

•Belpomme D. The multitude and diversity of environmental carcinogens. Environ Res.2007;105(3):414-29. Epub 2007 Aug 9.

•Bunin GR. Nongenetic causes of childhood cancers: evidence from international variation, time trends, and risk factor studies. Toxicol Appl Pharmacol., 2004;199(2):91-103.

•Kheifets L, Shimkhada R. Childhood leukemia and EMF: review of the epidemiologic evidence. Bioelectromagnetics. 2005, Suppl 7:S51-9.

•Moore SW et al. The epidemiology of neonatal tumours. Pediatr Surg Int, 2003,19: 509–519

•Schüz J. Implications from epidemiologic studies on magnetic fields and the risk of childhood leukemia on protection guidelines. Health Phys. 2007, 92(6):642-8.

Ao discutir fatores de risco a evidência de causalidade entre um fator de risco e uma doença pode ser mais forte ou fraca. Portanto, fatores de risco no câncer infantil podem ser divididos em categorias conhecidas, sugestivas e limitadas. - Evidência conhecida: ligação de causa-efeito com tendência dose-resposta

- Evidências sugestivas: evidência suficiente para relação causa-efeito, mas tendência dose-resposta não clara. - Evidências Limitadas: relações iniciais - Não há provas conclusivas: abundância de estudos, mas sem resultados conclusivos.

Referência:•Buka I, et al. Pediatric Clinics of North America, 2007; 54(1):177-203.•Linet MS. Et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics,2003,112:218-232.

Fatores familiares e genéticos geralmente se enquadram na categoria “conhecida”, assim como certos fatores ambientais. Outros fatores ambientais somente poderão levar a evidências sugestivas ou limitadas. A história familiar e fatores reprodutivos também podem levar a evidências sugestivas ou limitadas. Mais tarde, na apresentação, iremos demonstrar um exemplo de um câncer infantil específico, a leucemia linfoblástica aguda, e descrever os fatores de risco neste quadro.

Referência:

•Line

•Familial and genetic factors generally fall into the known category as do certain environmental factors. Other environmental factors may only carry suggestive or limited evidence. Family history and reproductive factors may also carry suggestive or limited evidence. Later in the presentation we shall demonstrate an example of a specific childhood cancer i.e. acute lymphoblastic leukemia and outline the risk factors in this framework.

•t MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics,2003,112:218-232.

Casos agregados de câncer familiar na infância e associações com síndromes genéticas específicas podem predispor a criança ao câncer.

-O retinoblastoma é o exemplo clássico de um câncer resultante de uma anormalidade genética herdada. Retinoblastoma bilateral é uma doença familiar que ocorre em determinadas famílias, particularmente de ascendência árabe. O conhecimento desses fatores de risco em certas raças levou à detecção precoce, diagnóstico e tratamento de crianças com retinoblastoma bilateral.

Várias síndromes de imunodeficiência herdada carregam um risco aumentado de câncer infantil, principalmente linfomas e leucemias.

-Ataxia Telangiectasia é uma condição congênita da infância que envolve anormalidades neurológicas causando uma marcha instável e anormalidades dos vasos sanguíneos causando telangiectasia que aparecem na esclera. Estas crianças têm um risco maior de desenvolver linfoma não-Hodgkin na adolescência.

Referências:


•Stiller CA. Epidemiology and genetics of childhood cancer. Oncogene, 2004, 23:6429–6444

Existem várias síndromes genéticas que predispõem ao câncer infantil.

-Xeroderma pigmentoso é uma doença de pele congênita, rara, em que há um defeito no reparo por excisão de nucleotídeos que pode predispor a criança ao câncer de pele, especialmente se exposto à luz UV.

-As crianças que nascem com síndrome de Beckwith-Wiedemann têm um maior risco de tumores hepáticos e renais. Estes órgãos estão muitas vezes aumentados desde o nascimento em crianças com esta condição.

-As crianças que nascem com neurofibromatose e esclerose tuberosa, condições que afetam a pele e o sistema nervoso central, têm um risco maior de desenvolver tumores cerebrais, bem como sarcomas de tecidos moles. Não está claro que papel (se há algum) fatores ambientais desempenham neste risco aumentado.

-Há uma evidência limitada de que os tumores de células germinativas são mais prováveis de ocorrer em pacientes com síndrome de Klinefelter.

Outras características endógenas podem ter um papel no desenvolvimento do câncer infantil, em particular no que diz respeito a certos tipos de câncer com pico em determinadas idades, por exemplo, rabdomiossarcoma e tumor de Wilms. Não está claro, porém, se alguma idade de pico pode estar relacionada com a exposição ambiental (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda - pico de idade 2-4 anos, linfoma Hodgkin e não-Hodgkin -um pico na adolescência, tumores ósseos malignos - idade pico 13 - 18 anos).

References:


•Stiller CA. Epidemiology and genetics of childhood cancer. Oncogene, 2004, 23:6429–6444

-É importante considerar alguns fatores de risco como a idade de início do câncer ou a idade de pico para várias doenças malignas. É preciso saber os períodos de latência aproximada de um câncer em particular, para procurar as exposições relacionadas com a idade no momento apropriado. Como o intervalo de tempo entre a exposição e a doença pode ser cinco anos ou mais, a lembrança dos pais e a avaliação da exposição acaba sendo extremamente difícil.

-Não está claro porque certos tumores tem um pico em determinadas idades; isso pode estar relacionado à exposição aos hormônios endógenos do corpo ou exposições ambientais relacionadas às atividades em determinadas idades. Doenças malignas da infância, especialmente tumor de Wilms, neuroblastoma e tumores cerebrais (que têm pico na infância) e leucemia linfoblástica aguda (que tem picos aos 2-4 anos de idade), podem estar relacionadas com a exposição pré-natal. Pensa-se que para os tumores que têm pico na adolescência (por exemplo, carcinoma de célula renal), pode haver uma relação com as influências hormonais e alterações que ocorrem no corpo de um adolescente. Esses fatores precisam de mais estudos.

Reference:


Além disso, parece haver diferenças étnicas e raciais no risco de desenvolver certos tipos de câncer na infância. Em um estudo realizado nos EUA, houve uma menor incidência de câncer do sistema nervoso simpático, do sarcoma de Ewing e de leucemia linfoblástica aguda (LLA) em negros americanos; e a incidência de tumores renais foi menor nas crianças asiáticas. As taxas de incidência de câncer infantil, em geral, eram muito mais baixas nos índios americanos do que qualquer outro grupo nos EUA (dados baseados na população dos Estados Unidos).

Tais diferenças podem estar ligadas a fatores genéticos ou exposições exógenas que diferem por grupo racial ou étnico. Além disso, há um pico notável em 2 a 3 anos de idade para a LLA comum, e uma incidência bem menor e ausência de um pico de idade em 2 a 3 anos de idade em negros comparados com brancos norte-americanos. Isto pode sugerir um papel para os fatores genéticos na ocorrência da LLA comum, mas a ausência de um pico de idade entre os brancos no início do século 20, seguido pela evidência de um pico inicial na Grã-Bretanha e, posteriormente, nos EUA, implica exposição exógena desconhecida ou exposições ambientais na indução de tal mudança.

A incidência de leucemia infantil na Costa Rica foi descrita como sendo a mais alta do mundo entre 1981 e 1996. Outros autores descreveram uma incidência maior de todos os cânceres infantis em crianças do sul da Ásia (de origem indiana, paquistanesa e de Bangladesh) em Bradford, Reino Unido, do que em crianças não sul-asiáticas, com taxas significativamente maiores de leucemia mielóide aguda (LMA) em crianças do sul da Ásia. Os cientistas agora estão se perguntando se certas raças carregam polimorfismos genéticos que predispõem a vários tipos de câncer infantil ou se certos grupos de crianças, por suas exposições únicas, singulares, são mais vulneráveis a um câncer infantil específico.

References:•Buka I. et al. Trends in Childhood Cancer Incidence: Review of Environmental Linkages. Pediatric Clinics of North America. 2007, 54(1): 177-203•McKinney PA et al. Patterns of childhood cancer by ethnic group in Bradford, UK 1974-1997. Eur J Cancer. 2003, 39:92–7.•Monge P et al. Childhood leukaemia in Costa Rica, 1981–96. Paediatr Perinat Epidemiol. 2002, 16:210–8.•Ries LAG et al., eds. Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, MD. National Cancer Institute; 1999 (NIH Publication No.99-4649)•Smith MA et al. Evidence that childhood acute lymphoblastic leukemia is associated with an infectious agent linked to hygiene conditions. Cancer Causes Control. 1998, 9:285–298

Diferenças na incidência por gênero de certos tipos de câncer podem estar relacionadas à exposições que são diferentes para cada gênero. Por exemplo, meninos e meninas têm diferentes atividades e podem brincar em diferentes lugares. Influências hormonais entre os sexos também são diferentes e podem ser uma pista para identificar a razão das diferenças entre os gêneros. E, claro, há muitas diferenças genéticas relacionadas com o gênero que podem desempenhar um papel na identificação de doenças malignas na infância. Nunca se deve esquecer que ocorrem janelas de vulnerabilidade em vários estágios de crescimento e desenvolvimento nas crianças. No entanto, muito mais estudos são necessários para identificar esses períodos vulneráveis na vida de uma criança.

-A diferença entre as taxas masculinas e femininas de certos tipos de câncer levanta questões interessantes que atualmente não tem respostas satisfatórias. Há uma maior incidência de linfoma não-Hodgkin, linfoma Hodgkin, ependimomas, tumores neuroectodérmicos primitivos e leucemia linfoblástica aguda (LLA) no sexo feminino, e uma maior incidência de carcinoma de tireoide e melanoma maligno no sexo feminino.

Reference:


•Ries LAG et al., eds. Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, MD: National Cancer Instutite; 1999 (NIH Publication No.99-4649)

Picture:

•WHO

-Radiação ionizante em certos tratamentos médicos é conhecida por aumentar o risco de desenvolver certos tipos de câncer na infância. Raios-X de diagnóstico in utero no terceiro trimestre leva a um maior risco de leucemia linfoblástica aguda. Após o acidente de Chernobyl, um aumento do risco de câncer de tireóide na infância foi relatado iniciando quatro anos após o ocorrido. -Tratamento imunossupressor em crianças pequenas leva a um risco aumentado de linfoma não-Hodgkin. -Na década de 1970, começaram a surgir relatos de casos de adenocarcinoma de vagina em meninas adolescentes. Estes foram relacionados com o tratamento materno durante a gravidez com dietilestilbestrol que foi usado para manter a gravidez após abortos espontâneos anteriores. -Certos agentes ambientais infecciosos são conhecidos por serem associados com certos tipos de câncer. Na síndrome de deficiência autoimune existe um maior risco de sarcoma de Kaposi. Linfoma de Burkitt, que é um câncer de crianças e adolescentes frequente na África, tem uma causa infecciosa conhecida na combinação da malária com o vírus de Epstein Barr.

References:•Andrieu N et al. Effect of Chest X-Rays on the Risk of Breast Cancer Among BRCA1/2 Mutation Carriers in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study: A Report from the EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and IBCCS Collaborators’ Group. Journal of Clinical Oncology, 2006, 24(21)3361-3366 •Herbst AL. et al. Adenocarcinoma of the Vagina. Association of Maternal Stilbestrol Therapy with Tumor Appearance in Young Women. N Engl J Med., 1971, 284(16):878-881.•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003, 112(1):218-32).•Meinert R et al. Associations Between Childhood Cancer and Ionizing Radiation: Results of a Population-Based Case-Control Study in Germany. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1999, 8:793-799.•Naumburg E et al. Perinatal exposure to infection and risk of childhood leukemia. Med PediatrOncol. 2002, 38(6):391-7•Shu XO et al. Diagnostic X-ray and Ultrasound Exposure and Risk of Childhood Cancer. Br J

Cancer, 1994, 70:531-536.

Vários fatores reprodutivos sugestivos, possíveis de serem fatores de risco, foram estudados. Existe evidência que liga a leucemia linfoblástica aguda com perda fetal materna, idade materna maior de 35 anos e primiparidade. Um aumento de carnes curadas na dieta materna durante a gravidez tem sido associado com tumores cerebrais na prole. Comprimento reduzido ao nascer tem associações de risco limitado com tumores ósseos malignos na prole. O nascimento prematuro, bem como alta taxa de natalidade, ambos têm associação de risco sugestivo e limitado, respectivamente, com tumores de células germinativas. Baixo peso ao nascer tem uma associação maior de risco limitado com tumores hepáticos. Uso de álcool e tabagismo materno têm aumento limitado de associações de risco com os tumores do sistema nervoso simpático.

References:•Linet MS et al. Maternal and Perinatal Risk Factors for Childhood Brain Tumours (Sweden). Cancer Causes Control, 1996, 7:437-448.•McCredie M et al. SEARCH International Case-Control Study of Childhood Brain Tumours: Role of Index Pregnancy and Birth, and Mother’s Reproductive History. Paediatr Perinat Epidemiol, 1999, 13:325-341.•Schuz J et al. Association of Childhood Cancer with Factors Related to Pregnancy and Birth. Int J Epidemiol., 1999, 28:631-639.

Tabagismo dos pais antes da concepção foi estudado e foi encontrado como sendo sugestivamente associado com leucemia linfoblástica aguda. O uso da maconha durante a gravidez tem associação limitada com leucemia mielóide aguda em crianças. Nos tumores do sistema nervoso simpático, como neuroblastoma, tabagismo e uso de álcool materno durante a gravidez é um fator de risco limitado.

References:•Brondum J et al. Parental Cigarette Smoking and the Risk of Acute Leukemia in Children. Cancer., 1999, 85:1380-1388.•Ji BT et al. Paternal Cigarette Smoking and the Risk of Childhood Cancer Among Offspring of Non-Smoking

Mothers. J Natl Cancer Inst., 1997, 89:238-244.•Norman MA et al. Prenatal Exposure to Tobacco Smoke and Childhood Brain Tumors: Results from the United States West Coast Childhood Brain Tumor Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 1996, 5:127-133.•Shu XO et a. Parental Alcohol Consumption, Cigarette Smoking, and Risk of Infant Leukemia: A Children’s Cancer Group Study. J Natl Cancer Inst., 1996, 88:24-31.

O uso residencial de pesticidas tem sido estudado epidemiologicamente por pesquisas e questionários, tanto emexposições maternais, paternais ou parentais, assim como para exposições pós-natais. Pesticidas residenciaissão fatores de risco sugestivos para uma variedade de doenças malignas incluindo cérebro, osso, rim, LMA e doença de Hodgkin.

Reference:•Zahm SH, Ward MH. Pesticides and Childhood Cancer. Environ Health Perspect., 1998, 106(suppl3):803-908.

Várias exposições ocupacionais dos pais têm sido estudadas em relação ao risco de doenças malignas da infância. Trabalhar no setor agrícola é um fator de risco sugerido para neoplasias cerebrais e do sistema nervoso simpático. Foram estudados tumoresrenais, especialmente em relação à exposição ocupacional dos pais para pesticidas.

References:•Eyre R et al. Epidemiology of bone tumours in children and young adults. Pediatr Blood Cancer, 2009, 53(6):941-52 •Fear NT et al. Childhood Cancer and Paternal Employment in Agriculture: the Role of Pesticides. Br J Cancer. 1998, 77:825-829.

Evidências sugestivas tem aparecido ligando soldadores com um maior risco de tumores renais e retinoblastomas na prole. Profissões expostas a tintas e solventes têm evidências sugestivas ligando a prole a um maior risco de tumores de células germinativas, tumores hepáticos, cérebro e tumores do SNC e leucemia linfoblástica aguda.Tumores renais e retinoblastoma em crianças têm uma associação limitada com soldadores.

Reference:•Schuz J et al. Risk of Childhood Leukemia and Parental Self-Reported Occupational Exposure to Chemicals, Dusts andFumes: Results from Pooled Analyses of German Population-Based Case-Control Studies. Cancer Epidemiol BiomarkersPrev., 2000, 9:835-838.

Evidências sugestivas tem sido demonstradas para exposição paterna na indústria do petróleo aumentando o risco de leucemia linfoblástica aguda, tumores do cérebro e SNC e tumores hepáticos na prole. Trabalhadores de fábricas de papel ou celulose tem um risco sugestivo de ter filhos com tumores cerebrais.

References:•Scélo G et al. Household exposure to paint and petroleum solvents, chromosomal translocations, and the risk of chilhoodleukemia. Environ Health Perspect., 2009, 117(1):133-9.•Shu XO et al. Parental Occupational Exposure to Hydrocarbons and Risk of Acute Lymphocytic Leukemia in Offspring. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.,1999, 8:783-791.•Weng HH et al. Association of childhood leukemia with residential exposure to petrochemical air pollution in Taiwan. InhalToxicol., 2008, 20(1):31-6

Estão disponíveis tabelas sobre os fatores de risco conhecidos, sugestivos e limitados, bem como as características dos principais tipos de câncer infantil. Os três slides a seguir descrevem esses achados para a leucemia linfoblástica aguda. Os dados para as outras malignidades infantis podem ser encontradas nas referências abaixo.

References:

•Belson M et al. Risk factors for acute leukemia in children: a review. Environ Health Perspect. 2007, 115(1):138-45.

•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003, 112:218-232.

Reference:

•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003, 112:218-232.

Há uma hipótese sobre o papel da infecção, com dados limitados até o momento, sugerindo uma ligação entre doenças como leucemia em gatos, galinhas e gado e infecção viral. Até o momento, os estudos demonstraram que, em locais onde as crianças estão em maior risco de infecções virais, pode haver um maior risco de doenças malignas da infância. Isso se relaciona também com áreas de rápido crescimento da população, com o rápido desenvolvimento de novas cidades ou regiões, com o afluxo de populações após a guerra, grandes catástrofes e turismo. Também foi sugerido que infecção materna possa estar relacionada com leucemia linfoblástica aguda, no entanto, organismos específicos ainda não foram identificados. Há relatos de imunizações tanto aumentando quanto diminuindo riscos de LLA. Outras medidas indiretas de exposição a infecções incluíram a identificação do número de crianças em creches, número e espaçamento do nascimento de irmãos, entre outros.

Reference:

•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003,112:218-232.

<<READ SLIDE>>

Desenvolvimento de câncer no corpo humano ou animal requer uma progressão consecutiva coordenada complexa de eventos no interior das células que podem ser abortadas em várias fases. Infelizmente, este processo muito complexo é bem sucedido com demasiada frequência. A carcinogênese ocorre em três etapas principais. Iniciação do câncer ocorre quando um agente ambiental, tal como um produto químico, uma infecção ou uma radiação danifica com sucesso o DNA e este dano não pode ser reparado. Durante a fase seguinte, ou fase de promoção, mais danos genéticos ocorrem sob a forma de mutação até que haja perda de processos de regulação e o câncer segue para a fase de progressão, com o crescimento do tumor e metástases.

Picture:

•Based on James MA and Travis LB. Nature Reviews Cancer, 2005, 5:943-955

Os processos biológicos envolvidos na iniciação do câncer podem incluir agentes tóxicos químicos ou vírus que podem danificar a especificidade de codificação do DNA. Este dano no DNA pode ser corrigido por outros fatores em certas circunstâncias. A radiação pode causar quebras da fita dupla de DNA que são mais difíceis de reparar.

Picture:

•Based on National Cancer Institute pictures. Available at www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/cancer – accessed December 2009

Existem dois tipos principais de genes que podem ser ativados / inativados por mutação ou perda, levando ao câncer.

Oncogenes: quando ativados, adquirem a capacidade de transformar células normais em células cancerígenas que podem crescer indefinidamente e de modo indiferenciado. Por exemplo: as mutações nos proto-oncogenesRET e MET causam neoplasia endócrina múltipla tipo 2 e carcinoma papilífero familiar de células renais, respectivamente.

Genes supressores de tumores: quando inativados, as células perdem a sua função de controle, levando à desregulação. As células podem se dividir e crescer fora de controle, dando origem a fenótipos malignos. Por exemplo, quando o gene do retinoblastoma é perdido, as células tendem a desenvolver uma neoplasia do retinoblastoma.

O terceiro tipo de genes implicados em processos neoplásicos são genes de reparação do DNA: a perda da função desses genes leva a acumulações subsequentes de mutações. Por exemplo: na síndrome de xerodermapigmentoso, um gene de reparo do DNA está defeituoso.

Outros mecanismos envolvidos no desenvolvimento do câncer incluem fatores não-genéticos, como o processo epigenético. Ele envolve a ativação ou silenciamento de alguns genes, não na estrutura de base do DNA, mas nas proteínas da cromatina associadas com o DNA.

Estudos recentes têm relacionado certos tipos de câncer ao microRNA (pequenas fitas de RNA simples). Estes microRNAs podem estar atuando como oncogenes ou genes supressores de tumores.

Pictures:

•Based on National Cancer Institute pictures. Available at www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/cancer – accessed December 2009.

Marcadores circulantes de DNA são úteis para a detecção do câncer, prognóstico e acompanhamento. Alterações moleculares associados ao câncer que podem ser detectadas incluem mutações genéticas, rearranjos cromossômicos (deleções e translocações), alterações de microssatélites, sequências virais e gene-promotor de hipermetilação.

References:• Faca V et al. Innovative proteomic approaches for cancer biomarker discovery. BioTechniques, 2007, 43(3):279–283 •Tong YK, Lo YM. Plasma epigenetic markers for cancer detection and prenatal diagnosis. Front. Biosci., 2006, 11:2647-56.

A detecção do DNA circulante fetal tem sido baseada na exploração do gênero e diferenças polimórficas entre o feto e a mãe. A recente descoberta de diferenças epigenéticas entre o DNA materno e fetal detectáveis no plasma materno lançou uma busca aos marcadores epigenéticos derivados do feto no plasma materno.

References:•Kulasingam V and Diamandis EP. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through utilization of emerging technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 2008, 5:588-599 •Smith MT. Molecular biomarkers for the study of childhood leukemia. Toxicol Appl Pharmacol. 2005, 206(2):237-45.

O surgimento de novas tecnologias e novos recursos criaram visões otimistas de que muitos mais biomarcadores serão descobertos e validados. Novas tecnologias e recursos incluem o seguinte: a conclusão do Projeto Genoma Humano, bioinformática avançada, análise microarray (por exemplo, DNA, RNA, proteínas), com base em perfis de espectrometria de massa e identificação, captura a laser microdissecção, bases de dados de polimorfismos de nucleotídeo único, hibridização genômica comparativa e sequenciamento de alto rendimento.

Muitos biomarcadores de um único gene descobertos utilizando microarranjos de DNA estão sob avaliação, mas ainda não em uso rotineiro.

References:

•Kulasingam V and Diamandis EP. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through utilization of emerging technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 2008, 5:588-599

•Pollack JR. A perspective on DNA microarrays in pathology research and practice. Am J Pathol, 2007, 171:375–385

Marcadores biológicos de exposição a agentes ambientais podem fornecer indícios concretos de exposições e sua relação com os resultados e, assim, auxiliar no estudo de como as exposições ambientais contribuem para o desenvolvimento de câncer.

Reference:

•Kulasingam V and Diamandis EP. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through utilization of emerging technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 2008, 5:588-599

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Os fatores associados com câncer podem ocorrer muitos anos antes que a doença se torne aparente.

A avaliação da exposição é importante, pois a mensuração fraca da exposição torna mais difícil de observar um efeito.

-Em busca de pistas de fatores causadores de câncer na infância, os pesquisadores investigaram exposições a químicos ambientais nas casas, creches e escolas, bem como outros ambientes onde as crianças podem viver, aprender e jogar tais como parques públicos. Uma dessas exposições químicas já mencionadas são os pesticidas.

-Exposição parental durante a pré-concepção, pré-natal e pós-natal de vida têm sido investigados como uma fonte de possíveis carcinógenos na etiologia de muitos tipos de câncer infantil. Pesticidas, benzeno, amianto e radiação ionizante foram todos investigados. Embora a evidência direta em termos de causa de câncer não está disponível, a evidência é sugestiva, mas ainda não comprovada.

-Avaliação da exposição através de medições biológicas diretas da criança parece abordar as ligações diretas entre a exposição tóxica química e o câncer infantil. No entanto, por causa dos longos períodos de latência para o desenvolvimento do câncer, a carga corporal dos contaminantes no momento do diagnóstico pode não refletir, necessariamente, os agentes etiológicos que podem ter desempenhado um papel importante durante vários anos antes no processo cancerígeno.

Reference:

•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003,112:218-232.

Estudos epidemiológicos requerem coleta de informações sobre exposição substancial a partir de entrevistas com os pais, mas na ausência de medidas ambientais ou biológicas, é difícil de interpretar as respostas de um pai sobre a exposição de uma criança aos agentes.

Muitos estudos de avaliação da exposição a procura de pistas na etiologia do câncer infantil,

incorporaram ao questionário dados completados pelos pais, preenchido

subsequente ao diagnóstico que está sendo feito em seu filho. Estes questionários geralmente têm se atentado para grupos de produtos químicos e informações sobre as atividades e exposições durante vários anos antes que o diagnóstico tenha sido feito.Tem havido grandes problemas que ligam as medições laboratoriais de tóxicos químicos no meio ambiente, bem como fluidos biológicos para a causa individual do câncer infantil. Medições laboratoriais de muitos produtos químicos ambientais não são rotineiramente disponíveis e são muito dispendiosos. Devido à raridade do câncer infantil, grandes estudos prospectivos epidemiológicos teriam de ser lançados e muitas crianças teriam de ser testadas para determinar a causalidade com confiança. Até agora isso tem sido inviável.

Evidência genética molecular, no entanto, está no horizonte com as novas técnicas de laboratório trabalhando com impressão genética e tecnologia de adução. Novas técnicas de laboratório que olham imprinting genético e tecnologia de aduto. Estas técnicas podem fornecer evidências no futuro de exposições tóxicas químicas e sua possível relevância para as etiologias de cânceres infantis.

Grandes desafios foram enfrentados pelos pesquisadores, incluindo identificar exposições relevantes em crianças com câncer diagnosticado. A identificação de que as exposições têm sido de fato relevantes no passado é extremamente difícil. Os pais não podem recordar a informação de uma exposição passada relevante, especialmente quando se lida com as questões emocionais de um diagnóstico recente de câncer em seu filho.

Uma outra área de dificuldade é avaliar os diferentes níveis de exposições que ocorrem no dia-a-dia. Quando as crianças são expostas sequencialmente ou simultaneamente a muitos tipos diferentes de produtos químicos, identificando janelas de vulnerabilidade em relação ao crescimento e desenvolvimento também é um grande desafio.

Estudos de coorte perspectiva cuidadosamente monitorizados teriam de ser muito grandes e muito caros para fornecer mais informações .

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A detecção de casos de câncer infantil de maior incidência do que o esperado em comunidades diagnosticadas dentro de um tempo semelhante pode levar à investigação de um cluster de casos de câncer. Não está claro quantos casos são necessários para caracterizar um cluster. No entanto, como casos de câncer infantil são relativamente raros, o número de casos é geralmente pequeno, com alta variabilidade de ano para ano, em um determinado local.

Quando um número de crianças são diagnosticadas com câncer em uma comunidade, frequentemente há preocupação levantada pelo público em relação a uma possível exposição a tóxicos químicos. As perguntas são muitas vezes relacionadas com a possível causa da doença por produtos químicos industriais.

Definição e análise estatística de clusters é extremamente difícil para doenças raras, como o câncer infantil. Pode ser bastante difícil definir o número mínimo de casos que constitui um cluster verdadeiro.

Clusters de câncer podem ser identificados em um determinado período de tempo sem que ocorram casos subsequentes; estes são chamados transitórios. Pode haver uma situação em que novos casos

continuam a desenvolver-se mais do que o número esperado; esses clusters prolongados são muitas vezes de grande interesse público e levam a investigações por parte das autoridades de saúde.

Ao investigar os clusters de casos de câncer, é importante identificar a homogeneidade e heterogeneidade dos casos de câncer dentro do cluster. A investigação deve incluir tipos de câncer recém-diagnosticados, assim como casos antigos e todas as mortes. O limite geográfico é identificado inicialmente como o local de residência do diagnóstico. No entanto, uma investigação mais aprofundada deve ser feita do local de residência durante os períodos de tempo etiologicamente relevantes, pois certos tipos de câncer têm longos períodos de latência.

Pensamento organizado, lógico, claro, e uma notificação detalhada, são fundamentais na identificação de um cluster de casos de câncer.

-A sequência de tempo deve ser lógica, ou seja, potenciais fatores causadores precisam ter ocorrido antes da doença.

-Geralmente, os cânceres precisam ser do mesmo tipo para que a investigação prossiga.

-Idealmente, é interessante se certificar de que haja relação direta entre a maior dose de exposição a um produto químico, maior a probabilidade de ocorrência de um câncer. Isto, obviamente, é muito difícil de provar em uma criança que não tenha tido exposição ocupacional direta e monitoramento.

-A teoria precisa ter plausibilidade biológica, ou seja, o agente agressor deve ter mostrado potencial de causar câncer em animais de laboratório.

-É útil se outros observadores têm encontrado associações similares.

-Outros fatores que podem estar causalmente relacionados com o câncer precisam ser excluídos quando se tenta identificar um potencial agente etiológico.

-Idealmente, a monitorização precisa continuar após a remoção dos agentes potencialmente nocivos para demonstrar que outros casos não ocorram ao longo de um período de tempo prolongado.

Referencia:•Hill AB. The Environment and Disease Association of Causation. Proc R Soc Med,1965; 58:295-300.

Em 26 de abril de 1986, um reator nuclear em Chernobyl liberou grandes quantidades de iodo 131, juntamente com outros isótopos de iodo de curta ação. Por causa da enorme contaminação nuclear, um grande número da população foi evacuada dentro de 30 quilômetros do reator nuclear. A contaminação radioativa pesada foi detectada em áreas adjacentes à zona de evacuação e em um perímetro de 80 km da usina. Quatro anos depois do acidente, as taxas de câncer de tireoide na infância dispararam. A patologia predominante relatada foi o câncer papilar de tireoide que é uma doença agressiva. No momento do diagnóstico, 40% dos pacientes já apresentavam doença disseminada aos tecidos da paratireoide e 5% tinham metástases distantes, especialmente nos pulmões. As crianças variavam em idades entre 4-15 anos, o mais jovem tendo sido exposto no útero após o primeiro trimestre. As taxas de câncer de tireoide em crianças aumentaram de forma mais dramática do que a dos adultos. Em adultos, houve um período de latência mais longo. Concluiu-se que as tireoides de lactentes e crianças são mais suscetíveis à transformação maligna pela radiação do que os dos adultos.

Reference:

•Kazakov VS et al. Thyroid Cancer After Chernobyl. Nature, 1992, 359:21-22.

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SHTS: exposição à fumaça de tabaco

A Sociedade Canadense do Câncer, bem como a Sociedade Americana de Câncer fornecem informações sobre as ações que as pessoas podem tomar para prevenir o câncer. Essas ações são baseadas em evidências conhecidas, sugestivas e limitadas e incluem uma dieta saudável, incluindo pelo menos 5 porções de frutas e vegetais por dia, com limitação de gorduras na dieta. Evitar a exposição ao tabaco e proteção contra a luz solar. Mais informações podem ser vistas a partir dos seguintes websites.

References:

•American Cancer Society. Available at : www.cancer.org/docroot/home/index.asp – accessed December 2009

•Canadian Cancer Society. Available at: www.cancer.ca/ – acessed December 2009.

Oportunidades adicionais para a prevenção podem ser possíveis em relação ao câncer de adultos. Há crescentes evidências de que as exposições na infância (pré e pós-natal) podem ter impactos significativos sobre os cânceres de adultos. A partir da literatura epidemiológica temos os seguintes exemplos:

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Precisamos estar cientes, no entanto, que certas exposições ambientais a crianças pequenas podem, após um longo período de latência, levar ao câncer na idade adulta.

1. A radiação ionizante da bomba atômica no Japão levou ao câncer de mama em mulheres que haviam sido expostas duas ou mais décadas antes.

As crianças expostas ao iodo 131, após o acidente de Chernobyl, desenvolveram câncer de tireoide. Os efeitos foram observados pela primeira vez quatro anos após o acidente.

A leucemia linfoblástica aguda pode ocorrer cinco anos após a exposição à radiação ionizante e também tem sido descrita como um resultado da exposição intrauterina aos raios-X diagnósticos, no último trimestre de gravidez.

2. É interessante que nenhum aumento no risco de câncer foi encontrado nos japoneses sobreviventes da bomba atômica, após a exposição intra-uterina. Isto também se verificou em animais expostos à radiação de dose baixa, enquanto no útero. No entanto, por causa do risco elevado após a exposição aos raios- X de diagnóstico intra-uterino, atualmente é fortemente aconselhado evitar todas as exposições desnecessárias à radiação, particularmente em casos de gravidez. Após o tratamento de radioterapia para a doença de Hodgkin, foram encontrados nos sobreviventes um risco aumentado de osteossarcoma, leucemia, câncer de pele, câncer de mama e sarcoma de tecidos moles.

3. A luz solar ultravioleta provoca um aumento do risco de câncer de pele. Há uma maior incidência de câncer de pele no sul dos Estados Unidos, em comparação com o norte. Há um longo período de latência entre a exposição e o desenvolvimento de câncer. A incidência em particular de melanoma tem aumentado; fatores de risco adicionais em crianças incluem queimaduras solares repetidas.

4. Tabaco. As crianças que são expostas passivamente em casa ao fumo do tabaco durante a infância têm um risco aumentado de desenvolver câncer de pulmão depois de um longo período de latência. Há também evidências limitadas de que a exposição pré-natal ao tabagismo materno pode aumentar o risco de tumores do sistema nervoso simpático. A mastigação de tabaco pelos adolescentes tem demonstrado causar câncer de boca em adultos.

5. O câncer de pulmão e o mesotelioma podem ocorrer após períodos de latência particularmente longos, por exemplo, quatro décadas após a exposição na infância às fibras de amianto. O risco é aumentado se houver exposição concomitante ao tabaco.

6. Há uma crescente preocupação em relação a determinados agentes cancerígenos na dieta, por exemplo, alfatoxinas que podem estar presentes em amendoins ou manteiga de amendoim. No entanto, existe um conjunto crescente de evidências de que determinados alimentos podem proteger contra os cânceres de adultos. Estes são os carotenoides, bem como a fibra na dieta. Os estudos sugerem que excesso de gordura na dieta contribui para o câncer de mama e do cólon, e que excesso maior ainda contribui para câncer de endométrio.

Reference:

•American Academy of Pediatrics Committee on Environmental Health. In: Etzel RA, ed. Pediatric Environmental Health 2nd ed.; 2003.

Termino com este belo lembrete para nós de uma criança na Índia. Temos de reconhecer os riscos para nossas crianças e assumir as nossas responsabilidades em sua prevenção, porque temos o futuro em nossas mãos e nosso futuro são nossas crianças.

Obrigado.

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