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iRev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol. 21 — Nº 3 — Jul-Ago-Set — 2011

REVISTA DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO

BIÊNIO 2010-2011

DIRETORIA DA

SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO

ÁLVARO AVEZUM FELIX JOSÉ ALVAREZ RAMIRES MARCELO B. JATENE

AMANDA G. M. R. SOUSA FERNANDA CONSOLIN COLOMBO MARCELO BERTOLAMI

ANGELO AMATO V. DE PAOLA FERNANDO BACAL MARCELO LUIZ C. VIEIRA

ANTONIO AUGUSTO B. LOPES FERNANDO NOBRE MARCUS VINICIUS SIMÕES

ANTONIO CARLOS DE C. CARVALHO FLAVIO TARASOUTCHI MARIA CRISTINA OLIVEIRA IZAR

ANTONIO CARLOS PEREIRA BARRETTO FRANCISCO ANTONIO H FONSECA MARIA TERESA NOGUEIRA BOMBIG

ANTONIO DE PÁDUA MANSUR FRANCISCO RAFAEL M. LAURINDO MARIA VIRGINIA T. SANTANA

ARI TIMERMAN HENRY ABENSUR MAURICIO IBRAHIM SCANAVACCA

AURISTELA ISABEL RAMOS IBRAHIM MASCIARELLI PINTO MAX GRIMBERG

BEATRIZ BOJIKIAN MATSUBARA IEDA BISCEGLI JATENE MIGUEL ANTONIO MORETTI

BENEDITO CARLOS MACIEL JOÃO FERNANDO MONTEIRO FERREIRA NABIL MITRE

BRÁULIO LUNA FILHO JOÃO MANOEL ROSSI NETO NELSON KASINSKY

BRUNO CARAMELLI JOÃO NELSON R. BRANCO ORLANDO CAMPOS FILHO

CAIO DE BRITO VIANNA JORGE EDUARDO ASSEF OTAVIO RIZZI COELHO

CARLOS ALBERTO BUCHPIGUEL JOSÉ CARLOS NICOLAU PAOLA EMANUELA P. SMANIO

CARLOS COSTA MAGALHÃES JOSÉ CARLOS PACHON MATEOS PAULO ANDRADE LOTUFO

CARLOS EDUARDO ROCHITTE JOSÉ FRANCISCO KERR SARAIVA PAULO JOSÉ FERREIRA TUCCI

CARLOS V. SERRANO JR. JOSÉ HENRIQUE ANDRADE VILA PAULO M. PÊGO FERNANDES

CELSO AMODEO JOSÉ LAZARO DE ANDRADE PEDRO SILVIO FARSKY

DALMO ANTONIO R. MOREIRA JOSÉ SOARES JR. RAUL DIAS DOS SANTOS FILHO

DANIEL BORN KATASHI OKOSHI RENATO AZEVEDO JR.

DANTE MARCELO A. GIORGI KLEBER G. FRANCHINI ROMEU SÉRGIO MENEGHELO

DIRCEU RODRIGUES ALMEIDA LEOPOLDO SOARES PIEGAS RUI MANUEL DOS SANTOS PÓVOA

EDSON STEFANINI LILIA NIGRO MAIA ULISSES ALEXANDRE CROTI

EXPEDITO E. RIBEIRO DA SILVA LUIZ ANTONIO MACHADO CÉSAR VALDIR AMBROSIO MOISES

FABIO JATENE LUIZ EDUARDO MASTROCOLA VALTER CORREIA DE LIMA

FAUSTO FERES LUIZ FELIPE P. MOREIRA WILLIAM AZEM CHALELA

CONSELHO EDITORIAL

BIÊNIO 2010 – 2011

Presidente: Luiz Antônio Machado César Vice-Presidente: Marcelo Biscegli Jatene 1º Secretário: João Fernando M. Ferreira 2ª Secretária: Auristela Isabel O. Ramos 1º Tesoureiro: Raul Dias dos Santos Filho 2º Tesoureiro: Jorge Eduardo Assef Diretora de Publicações: Maria Teresa Nogueira Bombig

Diretor de Regionais: Carlos Costa Magalhães Diretor Científico: Francisco Antonio H. Fonseca Diretor Relações Institucionais: José Francisco Kerr SaraivaDiretor de Informática: Pedro Silvio Farsky Diretor Qualidade Assistencial: Henry Abensur

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ii Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol. 21 — Nº 3 — Jul-Ago-Set — 2011

Órgão Oficial da Sociedade de Cardiologia do Estado de São PauloPublicação Trimestral / Published QuarterlyDados de Catalogação na Publicação Internacional (CIP)

Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São PauloSão Paulo – SP, Brasil. V . 1 – 1991 –Inclui suplementos e números especiais.Substitui Atualização Cardiológica, 1981 – 91

1991, 1: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A)1992, 2: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1993, 3: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1994, 4: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1995, 5: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1996, 6: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1997, 7: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)1998, 8: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 4 (supl B), 5 (supl A), 6 (supl A)1999, 9: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2000, 10: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2001, 11: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2002, 12: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2003, 13: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2004, 14: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 6 (supl A)2005, 15: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A), 5 (supl B), 6 (supl A)2006, 16: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2007, 17: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2008, 18: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2009, 19: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2010, 20: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A)2011, 21: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A)

ISSN 0103-8559 CDD 16 616.105RSCESP 72594 NLM W1 WG100 CDU 616.1(05)

Associação Paulista de Bibliotecários / Grupo de Bibliotecários BiomédicosNormas para catalogação de publicações nas bibliotecas especializadas.

São Paulo, Ed. Polígono, 1972.Indexada em:

LILACS – Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (www.bireme.br)Latindex – Sistema Regional de Información em Línea para Revistas Científicas de América Latina, El Caribe, España y

Portugal (www.latindex.unam.mx)Impressa no Brasil

Tiragem: 5.650 exemplares

A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (ISSN 0103-8559) é editada trimestralmente pela Diretoria de Publicações da SOCESP – Avenida Paulista, 2073 – Horsa I, 15° andar Conjunto 1512 - Cerqueira Cesar – São Paulo,SP

CEP 01311-940 / Tel: (11) 3179-0044 / E-mail: [email protected] / Website: www.socesp.org.brAs mudanças de endereço, a solicitação de números atrasados e as cartas ao Editor deverão ser dirigidas à sede da SOCESP.

É proibida a reprodução total ou parcial de quaisquer textos constantes desta edição sem autorização formal e expressa de seus editoriais.Para pedidos de reprints, por favor contate: SOCESP – Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo / Diretoria de Publicações / Tel:

(11) 3179-0045 / E-mail: [email protected]ão Bibliográfica: Maria do Carmo Cavarette Barreto / Versão e Revisão em Inglês: Ricardo Silveira

Coordenação de Produção/Revisão: GN1 Genesis Network / Impressão: Gráfica Ipsis

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iiiRev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol. 21 — Nº 3 — Jul-Ago-Set — 2011

DIRETORIA DAS REGIONAIS DA

SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO

BIÊNIO 2010 - 2011ABCDM Presidente: Silvio Cembranelli NetoVice-Presidente: José Luis Aziz1° Secretário: Rogério Krakauer2° Secretário: João Parisi Neto Araçatuba Presidente: Felipe Camelo BiagiVice-Presidente: Helena Cordeiro Barroso1° Secretário: Eduardo Anseloni2° Secretário: Celso Biagi Araraquara Presidente: Antonio Carlos Braga de MoraesVice-Presidente: Joaquim Meireles Resende Filho1° Secretário: Edson Akira Kusumoto2° Secretário: Helio Marques Malavolta Araras Presidente: José Luiz Ferreira dos SantosVice-Presidente: Álvaro Antonio Regis Lemos1° Secretário: Danielle Cristina Della Rosa2° Secretário: Valentin Patrício Valério Bauru Presidente: Julio Cesar VidottoVice-Presidente: Christiano Roberto Barros1° Secretário: Claudir Turra Jr2° Secretário: André Saab Botucatu Presidente: Katashi OkoshiVice-Presidente: Silméia Garcia Zanati1° Secretário: Meliza Goi Roscani2° Secretário: Ana Lucia Cogni Campinas Presidente: Fernando Mello PortoVice-Presidente: Juliano de Lara Fernandes1° Secretário: Fabio Rossi Dos Santos2° Secretário: Daniel Lages Dias Franca Presidente: Rossini Rodrigues MachadoVice-Presidente: Luiz Alfredo Husemann Patti1° Secretário: Carlos Alves Pereira2° Secretário: Ricardo Pereira C. de Oliveira Jundiaí Presidente: Alberando Genari FilhoVice-Presidente: Paulo Alexandre da Costa1° Secretário: Wagner Tadeu Ligabó2° Secretário: Luiz Carlos Bettiati Jr

Marília Presidente: Paulo Celso dos Santos MoreiraVice-Presidente: Ronaldo De Oliveira Junior1° Secretário: Karlo José Felix Capi2° Secretário: José Eduardo Rabello Piracicaba Presidente: Celise Alessandra Sobral DenardiVice-Presidente: Humberto Magno Passos1° Secretário: Luis Fernando Barone2° Secretário: Aparecida de Fátima Boni Presidente Prudente Presidente: Orlando Henrique de Melo SobrinhoVice-Presidente: Margaret Assad Cavalcante1° Secretário: Adriano Oliveira Cavalheiro2° Secretário: Mozart Alves Gonçalves Filho Ribeirão Preto Presidente: Marcus Vinicius SimõesVice-Presidente: Marcelo Garcia Leal1° Secretário: Paulo Cesar Grandini2° Secretário: Fabiana Marques Santos Presidente: Hermes Toros XavierVice-Presidente: William da Costa1° Secretário: Edison Ribeiro da Cruz2° Secretário: Nelson Lopes dos Santos São Carlos Presidente: Sergio Luis BertiVice-Presidente: José Cesar Briganti1° Secretário: Hélio Araujo Cardoso2° Secretário: Fabiana Maria Ruas Darezzo São José do Rio Preto Presidente: José Carlos Aidar AyoubVice-Presidente: José Fernando Vilela Martin1° Secretário: Maria Helena Mandi Dias Sardilli2° Secretário: Maria Christiane Valéria B. Braile Sorocaba Presidente: Otávio Ayres da Silva NetoVice-Presidente: Cássia Eliane Kusnir1° Secretário: Márcia Cristina Gâmbaro E. Carmignani2° Secretário: Ned Maciel Oliveira Vale do Paraíba Presidente: Fábio Roberto da Silva BaptistaVice-Presidente: Antonio Asmar Kobbaz Junior1° Secretário: José Eduardo Bastos de Araujo2° Secretário: Pedro Augusto Pascoli

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iv Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol. 21 — Nº 3 — Jul-Ago-Set — 2011

SUMÁRIO – TEMA 1

Edição Anterior:Dislipidemias e Prevenção da AteroscleroseEditor Convidado: Marcelo Chiara Bertolami

EndotélioEditor Convidado: Paulo Evora

O CORAçÃO E O MEIO AMBIENTE

EDITOR CONVIDADO: LUIz ANTONIO MAChADO CESAR

Poluição do ar e exercícios físicosAir pollution and physical exerciseUbiratan de Paula Santos, Mario Terra-Filho

Temperatura ambiente, poluição do ar e infarto agudo do miocárdioAmbient temperature, air pollution and acute myocardial infarctionRodolfo Sharovsky

Poluição atmosférica, insuficiência cardíaca e arritmias cardíacasAir pollution, heart failure and cardiac arrhythmiasGermano Emilio Conceição Souza

Poluição: influências na vida, na cidade e no campoAir pollution: influences in life, in the city and in the countrysideUbiratan de Paula Santos, Gabriel Braga e Braga, Alfésio Luiz Ferreira Braga

2

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13

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1 Carta do Editor Convidado

ARTIGOS

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vRev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol. 21 — Nº 3 — Jul-Ago-Set — 2011

SUMÁRIO – TEMA 2

Próxima Edição:Cardiologia FetalEditor Convidado: Marcelo B. Jatene

Cardiopatias Congênitas Editor Convidado: Antonio Carlos C. Carvalho

hIPERTENSÃO PULMONAR

EDITOR CONVIDADO: DIRCEU RODRIGUES DE ALMEIDA

Classificação e diagnóstico da hipertensão pulmonarClassification and diagnostic of pulmonary hypertensionDirceu Rodrigues Almeida, Nelson Kasinski, Flavio Brito de Souza

Hipertensão pulmonar no tromboembolismo pulmonar crônicoPulmonary hypertension in chronic thromboembolic pulmonary hypertensionDirceu Rodrigues Almeida, Nelson Kasinski, José Alexandre Silveira

Hipertensão pulmonar na insuficiência cardíacaPulmonary hypertension in heart failureFernando Bacal, Aguinaldo Freitas Jr.

Hipertensão pulmonar nas cardiopatias congênitas – implicações terapêuticas e prognósticasPulmonary hypertension in congenital cardiopathy therapeutic and prognostic implicationsCélia Maria Camelo Silva, Nathalie Jeanne Magioli Bravo-Valenzuela

Benefícios e limitações do tratamento atual da hipertensão arterial pulmonarBenefits and limitations about today’s treatment of pulmonary arterial hypertensionRoberta Pulcheri Ramos, Eloara Vieira Machado Ferreira, Jaquelina Sonoe Ota Arakaki

Análise contemporânea da história natural da hipertensão arterial pulmonarContemporary view of pulmonary arterial hypertension natural courseRogerio Souza

30

39

46

52

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65

29 Carta do Editor Convidado

ARTIGOS

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vi Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol. 21 — Nº 3 — Jul-Ago-Set — 2011

A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo) é o órgão oficial de divulgação da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (SOCESP). Trata-se de uma publicação trimes-tral, com previsão de 120 páginas por edição, e indexada no LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde) e no Latindex (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal).

Cada edição abrangerá dois temas distintos, seleciona-dos a critério da Diretoria de Publicações. Cada tema incluirá no máximo seis artigos. Em todas as edições serão convidados dois editores, um para cada tema. Editores convidados e autores devem adequar os artigos às Normas para Publicação, evitando-se prejuízo às fases de produção editorial e de produção gráfica.

1 DADOS GERAIS PARA PREPARO DO ARTIGO A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de

São Paulo adota as Normas de Vancouver (Uniform Require-ments for Manuscript Submitted to Biomedical Journals – revi-são em julho/2010), organizadas pelo International Committee of Medical Journal Editors: “Vancouver Style” (http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html). 1.1 Cada artigo deverá ter até 20 páginas, incluindo as referên-

cias, respeitando a configuração de página padrão (2,5 cm nas laterais da página e 3,5 cm nas bordas superior e infe-rior), e deverá ser digitado em Times New Roman, tamanho 10, e espaçamento entre linhas de 1,5. Poderão ser inseridas até 4 ilustrações, considerando figuras, fotografias, gráficos e/ou tabelas, e até 50 referências. As exceções serão anali-sadas pelos editores.

1.2 O uso de abreviaturas, mesmo as consagradas, deverá ser evitado.

1.3 O texto deverá ser digitado sem formatações especiais. 1.4 As tabelas deverão ser digitadas no mesmo processador/

editor de texto utilizado para o restante do texto. Não serão aceitas tabelas enviadas como imagem.

2 SEQUÊNCIA DA DISPOSIÇÃO DO TEXTO Somente serão considerados aptos à produção editorial

os artigos que se enquadrarem nas Normas para Publicação aqui apresentadas, respeitando a seguinte disposição: 2.1 Primeira página

-Título do artigo em português. -Nome(s) do(s) autor(es) por extenso. -Instituição(ões) a que cada autor pertence. -Nome do autor responsável pela correspondência e

endereço completo, incluindo endereço eletrônico. 2.2 Segunda página

-Resumo: até 250 palavras. -Descritores: até 5 (obter os termos no “DeCS – Descri-

tores em Ciências da Saúde”, disponível em: http://decs.bvs.br). 2.3 Terceira página

-Título em inglês.

-Abstract (resumo em inglês): até 250 palavras. -Descriptors: até 5 (obter os termos no DeCS – versão

em inglês). 2.4 Quarta página e demais

-Corpo do texto: organizado em intertítulo, subtítulo, etc.

3 ESTILO E FORMATO DAS REFERÊNCIAS 3.1 As referências devem ser citadas quando efetivamente

consultadas e numeradas, no corpo do texto, em formato sobrescrito, respeitando a ordem de entrada no texto.

3.2 Incluir até 50 referências relevantes. 3.3 Exemplos de referências. Artigo de revista com até 6 autores, citar todos os autores

Pahl E, Seghal R, Chystolf D, Neches WH, Webb CL, Duffy CE. Feasibility of exercise stress echocardiography for the follow-up of children with coronary involvement secondary to Kawasaki. Circulation. 1995;91(1):122-8.

Artigo de revista com mais de 6 autores, citar os seis primeiros autores seguidos de et al.

Yu CM, Fung JW, Zhang Q, Chan CK, Chan YS, Lin H, et al. Tissue Doppler imaging is supervisor to strain rate imaging and prost systolic shortening on the prediction of reverse remodeling is both ischemics and nonischemics heart failure after cardiac resynchronization therapy. Cir-culation. 2004;110(1):68-79.

Instituição como autor The Cardiac Society of Australia and New Zeland. Clinical exercise stress testing: safety and performance guidelines. Med J Aust. 1996;164(5):282-4.

Sem indicação de autoria Cancer in South Africa [editorial]. S Afr Med J.

1994;84(12):15. Volume com suplemento

Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcino-genicity and occupational lung cancer. Environ Health Prospect. 1994;102 Suppl 1:275-82.

Livro Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4

th ed. Saint Louis: Mosby; 2002.

Capítulo de livro Mylek WY. Endothelium and its properties. In: Clark BL Jr, editor. New frontiers in surgery. New York: McGraw Hill; 1998. p. 55-64.

Monografias, dissertações e teses Borkowski MM. Infant sleep and feeding: a telephone sur-vey of Hispanic Americans [dissertation]. Mount Pleasant (MI): Central Michigan University; 2002. Takemura CK. Correlação das variáveis geométricas de lesões coronárias com achados ultra-sonográficas [tese]. São Paulo: Facul-dade de Medicina da Universidade de São Paulo; 2003.

Eventos Christensen S, Oppacher F. An analysis of Koza’s compu-tational effort statistic for genetic programming. In: Foster JA, Lutton E, Miller J, Ryan C, Tettamanzi AG, editors. Ge-netic programming, EuroGP 2002: Proceedings of the 5th European Conference on Genetic Programming; 2002 Apr 3-5; Kinsdale, Ireland, Berlin: Springer; 2002. p. 182-91.

NORMAS PARA PUBLICAçÃO DE ARTIGOS NA

REVISTA DA SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO

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viiRev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol. 21 — Nº 3 — Jul-Ago-Set — 2011

Material eletrônico - Consultas na Internet: Ministério da Saúde [homepage]. Secretaria Executiva. Datasus. Informações de Saúde. Morbidade e informações epidemiológicas [citado 2000 maio 10]. Disponível em: http://www.datasus.gov.br. Sabroza PC. Globalização e saúde: impacto nos perfis epidemiológicos das populações. In: 4º Congresso Brasileiro de Epidemiologia [on line]; 1998 Ago 1-5; Rio de Janeiro. Anais eletrônicos. Rio de Janeiro: ABRASCO; 1998 [citado 1999 jan 17]. Disponível em: http://www.abrasco.br/epirio98. - Jornal: Novo remédio ajuda a deixar o hábito de fumar. O Globo, Rio de Janeiro [jornal on line]. 1999 maio 17 [citado 1999 ago 17]. Disponível em: http://www.oglobo.com.br. - revIsta: Morse SS. Factors in the emergence of infections diseases. Emerg Infect Dis. 1995;1(1):e10-e23. [cited 1996 Jun 5]. Available from: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm. - lIvro: Tichenor WS. Sinusitis: treatment plan that works for asthma and allergies too. New York: Health On The Net Foundation; 1996 [cited 1999 May 27]. Available from: http://www.sinuses.com/postsurg.htm. - Capítulo de lIvro quando o autor do Capítulo é o mesmo autor do lIvro: Tichenor WS. Sinusitis: treatment plan that works for asthma and allergies too. New York: Health On The Net Foundation; 1996. p. e31-e43. [cited 1999 May 27]. Avai-lable from: http://www.sinuses.com/postsurg.htm. - tese (lIvro no todo): Lourenço LG. Relação entre a contagem de microdensidade vasal tumoral e o prognóstico do adenocarcinoma gástrico operado [tese on line]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo; 1999 [citado 1999 jun 10]. Disponível em: http://www.epm.br/cirurgia/gastro/laercio.

4 TABELAS E FIGURAS 4.1 Tabelas

As tabelas devem ser inseridas apenas quando necessário para a efetiva compreensão do trabalho, não devem ser redundantes (repetindo informações já mencionadas no corpo do texto), e devem ser numeradas por ordem de citação. Devem ser apresentadas em páginas separadas, no mesmo arquivo do texto, depois das referências, digitadas em Word e configuradas em espaço duplo, sem linhas de

grade. Devem ser numeradas em numeral arábico e o título (enunciado) deve ser conciso. Os marcadores de rodapé devem obedecer à seguinte ordem: *, †, ‡, §, #, **. As abre-viações utilizadas devem ser definidas no rodapé da tabela.

4.2 Figuras As figuras devem ser submetidas em alta resolução (mínimo de 300 dpi e 1000px de largura) e enviadas em formato JPEG. As legendas das figuras devem constar em páginas separadas, após as tabelas, e permitir sua perfeita compreensão, independentemente do texto. Siglas e abreviações usadas nas figuras devem ser explici-tadas nas legendas.

5 ENVIO DO MATERIAL O artigo completo, compreendendo texto, figuras/fotos/

gráficos e tabelas, deverá ser enviado unicamente via Internet para o e-mail do editor responsável pelo tema para o qual o autor foi convidado a escrever. O artigo deverá ser acompa-nhado por uma carta de submissão, em PDF, contendo uma declaração do autor de que todos os coautores estão de acordo com o conteúdo expresso no trabalho, explicitando a presença ou não de conflito de interesses e a inexistência de problema ético relacionado.

Atenção: Solicitamos aos autores a elaboração de um teste de múltipla escolha relativo ao assunto abordado em seus respectivos artigos. Esse material será disponibilizado no website www.socesp.org.br, como contribuição ao programa de educação médica continuada destinado a nossos leitores.

6 DIREITOS AUTORAIS Após o aceite do artigo e previamente à publicação, os

autores deverão encaminhar à SOCESP ([email protected]), em PDF, a seguinte declaração escrita e assinada, inclusive pelos coautores:

O(s) autor(es) abaixo assinado(s) transfere(m) todos os direitos autorais do artigo (título do artigo) à Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo. O(s) signatário(s) garante(m) que o artigo não infringe os direitos autorais ou qualquer outro direito de propriedade de terceiros, e confirma(m) que sua versão final foi revista e aprovada por ele(s).

Todos os artigos publicados tornam-se propriedade per-manente da Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo e não podem ser publicados sem o consentimento por escrito da Diretoria de Publicações.

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PODER DE

Copyright © 2008–2010 Merck Sharp & Dohme Corp., subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados. MC 328/11 02-2013-CVT-11-BR-328-J IMPRESSO EM FEVEREIRO/2011

Antes de prescrever, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) para informações detalhadas sobre o produto.

Para seus pacientes com hipercolesterolemia primária ou dislipidemia mista

Quando adicionado ao tratamento com uma estatina, CORDAPTIVE na dose de 2 g/40 mg proporcionou melhora adicional de aproximadamente 20% nos 3 principais parâmetros lipídicos.1

Posologia de CORDAPTIVEDOSE DE MANUTENÇÃOAPÓS 4 SEMANAS Passar para 2 g/40 mg (dois comprimidos de 1 g/20-mg em dose única)2

DOSE INICIALUm comprimido de 1g/20 mg à noite ou antes de deitar2

(valores ajustados para o placebo; P < 0,001)

LDL-C: –19%a HDL-C: +20%a TG: –25%b

Ao adicionar CORDAPTIVE:Eficácia em múltiplas frações lipídicas: LDL-C, HDL-C e TG

a Alteração média percentual a partir do período basal. b Alteração mediana percentual a partir do período basal.

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Resumo da Circular aos Médicos

Copyright © 2008–2010 Merck Sharp & Dohme Corp., subsidiária da Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

MC 328/11 02-2013-CVT-11-BR-328-J IMPRESSO EM FEVEREIRO/2011

CORDAPTIVE (ácido nicotínico/laropipranto), MSD. INDICAÇÕES: em monoterapia ou em combinação com vastatinas, como adjuvante à dieta, é indicado para reduzir os níveis de LDL-C, triglicérides (TG), relação LDL-C:HDL-C, colesterol não HDL e apolipoproteína B e para aumentar os níveis de HDL-C e apolipoproteína A-1 em pacientes com hipercolesterolemia primária. O ácido nicotínico é indicado para reduzir o risco de recorrência de infarto do miocárdio (IM) não fatal, retardar a progressão ou promover a regressão da aterosclerose (em associação com vastatinas ou sequestrantes de ácidos biliares) em pacientes dislipidêmicos; para reduzir os níveis de colesterol total e LDL-C (como monoterapia ou associado a sequestrantes de ácidos biliares) em pacientes com hipercolesterolemia IIa e IIb que não respondem a medidas não farmacológicas e, como adjuvante, para pacientes dislipidêmicos com níveis muito elevados de TG e sob risco de pancreatite. CONTRAINDICAÇÕES: hipersensibilidade a qualquer componente do produto; disfunção hepática significativa ou inexplicada; úlcera péptica ativa; sangramento arterial. ADVERTÊNCIAS: Efeitos hepáticos: iniciar com a dose mais baixa para pacientes que estavam utilizando ácido nicotínico de liberação imediata (risco de hepatotoxicidade grave). Pacientes que abusam de álcool e/ou com histórico de hepatopatia: solicitar provas funcionais hepáticas antes de iniciar o tratamento, a cada 6 e 12 semanas durante o primeiro ano e periodicamente a seguir; reduzir a dose ou descontinuar CORDAPTIVE diante de transaminases séricas persistentemente elevadas. Efeitos na musculatura esquelética: ponderar os riscos potenciais e os benefícios da utilização concomitante com vastatina (raramente pode ocorrer elevação de creatina quinase [CK], miopatia ou rabdomiólise). Monitorar sinais e sintomas de miopatia durante os primeiros meses de tratamento ou quando a dose for aumentada e avaliar periodicamente os níveis de CK. Disfunção renal: utilizar com cautela (o ácido nicotínico e seus metabólitos são excretados predominantemente pelos rins). Glicemia: observar pacientes com diabetes ou com intolerância à glicose (modificar dieta ou ministrar tratamento antidiabético, se necessário). Síndrome coronariana aguda: cautela particularmente em relação às medicações concomitantes em pacientes com angina instável ou na fase aguda de IM. Efeitos hematológicos e no ácido úrico: nos estudos clínicos, CORDAPTIVE foi associado a pequenas reduções do número de plaquetas, sem aumento do tempo de protrombina (avaliar esses parâmetros no pré-operatório) e a pequenos aumentos dos níveis de ácido úrico (utilizar com cautela nos pacientes com gota ou predispostos a gota). Categoria de risco C na gravidez: CORDAPTIVE somente deve ser utilizado por grávidas se claramente necessário e nunca sem a orientação do médico ou do cirurgião-dentista. Nutrizes: não se sabe se CORDAPTIVE é excretado no leite materno. Pacientes pediátricos: a segurança e eficácia não foram estabelecidas. Idosos: não requer ajuste posológico. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Ácido nicotínico: bloqueadores ganglionares e agentes vasoativos (risco de hipotensão); vastatinas (veja ADVERTÊNCIAS); não inibe reações mediadas por várias isoenzimas do CIP450 ou pela UGT 1A1; suplementos nutricionais ou vitaminas que contenham ácido nicotínico; pode resultar em glicosúria falso-positiva com o reagente de Benedict. Laropipranto: não induz ou inibe várias isoenzimas do CIP450 (sem efeitos clinicamente significativos na farmacocinética de sinvastatina, varfarina, anticoncepcionais orais, rosiglitazona e digoxina). Também não é esperado que os inibidores potentes do CIP3A4 (como a claritomicina) tenham impacto clinico significativo na sua farmacocinética. Pode aumentar a atividade farmacodinâmica do midazolam (metabolizado predominantemente pelas UGTs 2B4 e 2B7). Não se espera que exerça efeito aditivo sobre as plaquetas quando utilizado concomitantemente com ácido acetilsalicílico e clopidogrel. REAÇÕES ADVERSAS: ATENÇÃO: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso informe seu médico. Em geral CORDAPTIVE é bem tolerado. A reação adversa mais comum é o flushing. Após a comercialização, foram relatadas as seguintes reações adversas relacionadas ao ácido nicotínico: fibrilação atrial e outras arritmias, palpitações, taquicardia, edema macular cistoide, ambliopia tóxica, dor abdominal, eructações, úlcera péptica, edema (de boca, face, periférico, generalizado), astenia, calafrios, dor, icterícia, angioedema, hipersensibilidade tipo I, rinite, tolerância à glicose diminuída, gota, fraqueza muscular, mialgia, enxaqueca, síncope, ansiedade, insônia, dispneia, acantose nigricans, pele seca, hiperpigmentação da pele, erupção cutânea macular e vesicular, sudorese noturna ou suores frios, hipotensão e hipotensão ortostática. A lista completa de reações adversas relatadas em estudos clínicos encontra-se na Circular aos Médicos (bula). POSOLOGIA: dose inicial: um comprimido de 1 g/ 20 mg, uma vez ao dia com alimentos, à noite ou ao deitar. Após 4 semanas: dois comprimidos de 1 g/20 mg uma vez ao dia. Pacientes que estavam tomando 2 g ou mais de outro ácido nicotínico de liberação modificada podem iniciar o tratamento com CORDAPTIVE com a dose de 2 g/40 mg. Recomenda-se a leitura da Circular aos Médicos (bula) para mais informações sobre posologia e administração. SUPERDOSE: é razoável empregar as medidas sintomáticas e de suporte usuais no caso de superdose.VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0029.0179.

Dentre as informações citadas em bula, ressaltamos que este medicamento é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto e apresenta interação medicamentosa com bloqueadores ganglionares, agentes vasoativos, vastatinas, suplementos com ácido nicotínico e midazolam.

CORDAPTIVE é um medicamento. Durante seu uso, não dirija veículos ou opere máquinas, pois sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas.

A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVE SER CONSULTADO.

Referências bibliográficas: 1. Maccubbin D, Bays HE, Olsson AG, et al. Lipid-modifying efficacy and tolerability of extended-release niacin/laropiprant in patients with primary hypercholesterolaemia or mixed dyslipidaemia. Int J Clin Pract. 2008;62:1959–1970. 2. Circular aos Médicos (bula) de CORDAPTIVE. São Paulo; Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda., 2010.

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1 Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol. 21 — Nº 3 — Jul-Ago-Set — 2011

CARTA DO EDITOR CONVIDADO

O Coração e o Meio Ambiente

Este número da nossa revista tem um tema muito atual e importante para todos nós. Trata-se da poluição. Podemos não vê-la, mas os particulados em suspensão e o monóxido de carbono atuam intensamente em nosso organismo, provocando danos irreversíveis. Espero que, nesses capítulos, possamos ter dado noção sobre a importância da nossa conscientização para que, sempre que formos solicitados, possamos atuar para a redução da poluição em nosso meio.

Luiz Antonio Machado CesarEditor convidado

21(3).indb 1 11/11/2011 14:09:42

2Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo — Vol. 21 — Nº 3 — Jul-Ago-Set — 2011

Santos UP et al./Poluição do ar e exercícios físicosRev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2011;21(3):2-8

A exposição à poluição do ar é um fator de risco para a exa-

cerbação e a incidência de doenças cardiorrespiratórias. Os

efeitos agudos se manifestam principalmente em indivíduos

suscetíveis - crianças, idosos e acometidos de doenças crônicas,

que com a elevação da poluição, procuram mais os serviços

de urgência, internam e morrem mais. Os efeitos em longo

prazo estão associados ao aumento da incidência de doenças,

especialmente as cardiorrespiratórias - asma, Doença Pulmo-

nar Obstrutiva Crônica (DPOC), câncer de pulmão, doença

coronariana. A base do seu efeito decorre da inflamação pul-

monar e sistêmica desencadeadas pela inalação de poluentes.

A realização de exercícios físicos regularmente é um fator que

auxilia na prevenção, no tratamento e na redução da progressão

de doenças. Realizar exercícios, entre outros efeitos, reduz a

inflamação crônica e, consequentemente, doenças. Vivemos

em ambientes, nas cidades, frequentemente com ar poluído,

especialmente a poluição de origem veicular. São escassos os

estudos que avaliam o balanço entre os efeitos benéficos do

exercício e os nocivos da poluição. Neste artigo, procuramos

reunir informações disponíveis e recomendações que podem

ser úteis na prática clínica.

ubIratan de paula santos1, marIo terra-FIlho2

POLUIçÃO DO AR E ExERCíCIOS fíSICOS

1 Médico assistente doutor da Divisão de Pneumologia do Instituto do Coração (InCor) do HCFMUSP.2 Professor Associado da Faculdade de Medicina da USP.

Endereço para correspondência:Ubiratan de Paula Santos - Rua Cayowaá 2175 ap. 11. Cep: 01258-011, São Paulo/SP.

Fone: 11-30695191.

Exposure to air pollution is a risk factor for incidence and

exacerbation of cardiorespiratory diseases. Acute effects are

manifested mainly in susceptible individuals - children, elderly

and those suffering from chronic diseases, which, due to the

increase of air pollution go more often after emergency servi-

ces, are frequently hospitalized and die more. The long-term

effects are associated with increased incidence of diseases,

particularly cardio-asthma, COPD, lung cancer, and coronary

heart disease. The basis of its effect arises from the pulmonary

and systemic inflammation triggered by inhaled pollutants. The

holding of regular physical exercise is one factor that helps

in the prevention, treatment and reducing the progression of

diseases. Exercising, among other effects, reduces inflamma-

tion and thus chronic diseases. We live in urban environments

that often present high levels of air pollution, especially from

vehicles. There are few studies that assess the balance between

the benefits of exercise and noxious pollution. We sought to

gather available information and recommendations that may

be useful in clinical practice.

Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2011;21(3):2-8RSCESP (72594)-1940

AIR POLLUTION AND PhySICAL ExERCISE

Descriptors: adverse effects, exercise, air pollution, air pollution.

Descritores: efeitos adversos, exercício, poluição do ar, poluição do ar.

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A poluição do ar e a inatividade física são dois importantes fatores de risco para óbitos em todo o mundo (Tabela 1)1,2. Estimativas da

Organização Mundial da Saúde (OMS)1 atribuem 3,22 milhões de óbitos à inatividade física e 1,15 milhões de óbitos aos efeitos da poluição do ar ambiental ex-terno, contribuindo com 5,5% e 2%, respectivamente, de todos os óbitos que ocorrem no mundo.

pastagens, da palha da cana-de-açúcar e mesmo de lixo em áreas urbanas). Trata-se de uma complexa mistura de material particulado e de gases, como o dióxido de enxofre, dióxido de nitrogênio, monóxido de carbono e de ozônio, além de compostos orgânicos voláteis. O material particulado com dimensões inferiores a 10 µm e, principalmente, o inferior a 2,5 µm são os mais estudados e implicados nos efeitos adversos2,6,7.

Os efeitos da poluição podem ser agudos, se manifestando em horas ou dias ou crônicos, surgindo após meses e, principalmente, anos de exposição2,7,8. A exposição a material particulado fino (PM2,5) está asso-ciada ao aumento de internação e óbitos por doenças respiratórias crônicas e infecciosas, arritmia cardíaca, isquemia e infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca e isquemia cerebral6,7,9. Peters et al.10 encontraram um risco aumentado de 48% e 69% de IAM após 2 horas e 24 horas de exposição a PM2,5, respectivamente.

Os mecanismos implicados nos efeitos agudos da poluição do ar envolvem, a partir da inalação de material particulado, e ultrapassados os mecanismos de defesas representados pelo clearance mucociliar (pouco eficiente para poluentes) e pelas substâncias antioxi-dantes: (i) a liberação pelos pulmões de mediadores pró-inflamatórios (citocinas, quimiocinas, plaquetas) e vasoativos (endotelina, histamina), induzindo a stress oxidativo e inflamação sistêmicos, com aumento da coagulação e ocorrência de fenômenos tromboembó-licos; (ii) estímulo de receptores nervosos no pulmão levando a desbalanço autonômico, com predomínio do sistema simpático, levando à redução da variabilidade

EfEITOS DA POLUIçÃO DO AR

A poluição do ar ambiental é responsável por cer-ca de 8% (104 mil) dos óbitos por cânceres de pulmão, 5% dos óbitos por doenças cardiopulmonares e 3% por infecções respiratórias, e somam 8,75 milhões de anos vividos a menos ou com incapacidade (DALYs)1. Ape-sar de representar um fator risco inferior ao do consumo do tabaco: 1,15 milhões x 5,1 milhões óbitos/ano1, seu impacto é relevante e pode ser reduzido com medidas coletivas, como demonstra a diminuição da poluição que vem ocorrendo em diversas cidades do mundo3,4.

No Brasil, estima-se em 20,4 mil o número de óbitos por ano associados à exposição a material par-ticulado ambiental (Tabela 2)5.

As principais fontes de poluição do ar são os veículos automotivos, as indústrias e a queima de bio-massa (no Brasil, representado pela queima de florestas,

Ranking Fatores de risco Óbitos (milhões) % do total de óbitos

1 Hipertensão arterial

7,512 12,8

2 Tabagismo 5,110 8,7

3 Glicemia ele-vada

3,387 5,8

4 Inatividade física

3,219 5,5

5 Sobre peso/obesidade

2,825 4,8

10. Poluição indor 1,965* 3,3

14. Poluição ou-tdoor

1,152 2,0

Mudança clima 0,141 0,2

Tabela 1 - Principais fatores de risco e óbitos Global (OMS 2009)1.

Nota: Estimativas para o ano de 2004 (População global: sexo- femi-nino: 3,244 bilhões; masculino: 3,193 bilhões; total: 6,437 bilhões).* No Brasil, estima-se 10.714 óbitos. Óbitos global: 58,8 milhões (OMS 2009)

País Conc. anual de PM10

µg/m³

% pop cida-des + 100 mil

hab

Número óbitos

Taxa 100 mil hab.

China 80 37 356.664 27

Índia 84 19 140.937 13

EUA 24 72 66.467 22

Rússia 25 48 52.333 36

Indonésia 114 22 36.925 17

Japão 33 64 33.742 26

Brasil 35 45 20.443 11

Alemanha 29 32 13.958 17

África Sul 24 43 2.706 6

Tabela 2 - Poluição Ambiental (outdoor)- Estimativa de exposição e óbitos (OMS)5.

Nota: estimativas referentes a 2004 (OMS 2009).

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da frequência cardíaca, vasoconstrição e aumento da pressão arterial; (iii) Passagem de partículas ultrafinas (PM0,1) para a corrente sanguínea, onde exerceria efeito sistêmico direto7,11.

ExERCíCIOS E EfEITOS NA SAúDE

A realização de atividade física regular está associada à prevenção, ao tratamento, à redução e ao retardamento do aparecimento de doenças crônicas, como o diabetes tipo II, disfunção imunológica, alte-rações muscoesqueléticas, doenças neurológicas de-generativas, cânceres, infecções respiratórias, doenças respiratórias e cardiovasculares, como a aterosclerose e a doença coronariana12-15, sendo que sua recomendação deve fazer parte da orientação médica de todas as es-pecialidades. A realização de exercícios de intensidade moderada e regularmente está associada à melhora da imunidade e à redução de inflamação sistêmica15. O exercício diminui a expressão do receptor de membrana (TLR) na superfície dos monócitos, que parece estar envolvido na mediação da inflamação sistêmica16, e aumenta a expressão do fator de transcrição PGC1α na musculatura esquelética, associado à melhor sen-sibilidade à insulina, à redução de stress oxidativo, da inflamação sistêmica e da sarcopenia15,17.

Entretanto, a realização de atividade física in-tensa [≥6 equivalentes metabólicos (METs= consumo de O2 de 21 ml/Kg)] por períodos prolongados está associada ao aumento da inflamação sistêmica e de infecção18, além de aumentar agudamente o risco de infarto do miocárdio e morte súbita, principalmente em indivíduos suscetíveis13,19.

A realização de exercício moderado ou intenso aumenta em duas vezes o risco de episódio cerebro-vascular isquêmico agudo em indivíduos que realizam exercícios físicos regularmente, pelo menos três vezes por semana, contra 6,8 vezes em indivíduos que reali-zam exercícios menos do que três vezes por semana20.

Exercícios vigorosos estão também associados a risco elevado de morte súbita, sendo menor quanto mais frequente na semana os indivíduos fazem exercícios regularmente21. Dados semelhantes foram relatados em estudo envolvendo 1228 indivíduos infartados, com a diminuição do risco de IAM associado ao número de vezes que os indivíduos realizavam exercícios regu-larmente durante a semana (Figura 1)22.

Artigo recém-publicado23, analisando estudos referentes à ocorrência de infarto agudo do miocárdio

não fatal, de 1960 a 2010, revelou que a exposição ao tráfego, a realização de exercícios e a exposição à material particulado foram os principais gatilhos responsáveis pelos eventos (Tabela 3).

De maneira resumida, podemos concluir que: 1) fazer exercícios regularmente diminui o risco e re-tarda o aparecimento de doenças crônicas; 2) realizar exercícios com elevada intensidade aumenta o risco de eventos cardiovasculares agudos, especialmente em indivíduos suscetíveis e o risco é maior nos in-divíduos que não se exercitam regularmente; 3) A exposição à poluição do ar, além dos efeitos crônicos, está associada ao aumento de eventos respiratórios e cardiovasculares agudos.

O presente artigo procura avaliar as evidências sobre os riscos de realização de exercícios físicos em ambientes com ar poluído.

POLUIçÃO E ExERCíCIOS

O número de estudos que avalia o balanço entre realizar exercício em ambiente poluído é reduzido. Entretanto, os inúmeros estudos12 que avaliaram os efeitos benéficos do exercício regular foram realizados em populações em ambientes não livres de poluição. As principais recomendações das sociedades de medicina esportiva e cardiológicas não incluem a precaução da realização de exercícios em ambientes poluídos12,24, mas o recente Statement sobre efeitos da poluição da mesma Sociedade (AHA)7 já insere entre as recomen-dações evitar exercícios intensos na presença de ar com qualidade insatisfatória, além das recomendações de agências ambientais como a Norte Americana- EPA

Figura 1. Risco de Infarto do Miocárdio (IM) e frequência de reali-zação regular de exercícios intensos, por semana.(22)

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(http://airnow.gov/) e a Paulista- Cetesb (http://www.cetesb.sp.gov.br/), já mais antigas.

Diversos estudos têm mostrado impactos agudos e crônicos da realização de exercícios na presença de poluentes. Com relação aos efeitos crônicos, estudo realizado na Califórnia, em comunidades com eleva-da concentração de ozônio, encontrou risco 3,3 vezes maior de desenvolvimento de asma em crianças que praticavam ≥3 tipos de esportes com relação a crianças que não praticavam exercícios25. O estudo também mostrou que a prática de exercícios em ambientes com baixos níveis de O3 não esteve associada a aumento da incidência de asma, confirmando os dados de outros es-tudos que evidenciam serem estes efeitos concentração dependente. Morgenstern et al.26, em estudo envolven-do 5.900 crianças, entre 4 e 6 anos, encontraram maior risco de desenvolvimento de asma, febre do feno e de sensibilização alérgica a pólen associado a PM2,5 e o fato de morarem a menos de 50 metros de corredores de ônibus, cuja plausibilidade biológica estaria ligada ao envolvimento da poluição nos mecanismos de sen-sibilização e desenvolvimento de alergias27.

Além de estar associada a um pior desempenho em atletas28, realizar exercícios em ambientes com ar poluído pode trazer consequências para saúde em populações suscetíveis (crianças, idosos e indivíduos com doenças crônicas). A realização de exercícios na presença de concentrações elevadas de ozônio, como pode ocorrer em dias ensolarados em parques da cidade de São Paulo, reduz a função pulmonar29 e diminui a capacidade inspiratória de indivíduos normais30. Estudo realizado em Roma, comparando desempenho de policiais controladores de tráfego e controles, em teste de exercício incremental, encontrou alterações em 40% dos policiais, inclusive dessaturação de O2, contra nenhum evento observado nos controles31.

A realização de exercícios próximos a vias de

tráfego intenso aumenta os níveis de carboxihemoglo-bina (30 minutos de corrida podem elevar os níveis de COHb equivalentes ao consumo de 10 cigarros/dia) e reduz o desempenho aeróbio de atletas28. Estudo realizado em Londres, que comparou a evolução da função pulmonar em asmáticos durante caminhada de 2 horas no Hyde Park e em Oxford Street, local onde as concentrações de material particulado e de NO2 superam em 3 e 6,5 vezes, respectivamente, às do Hyde Park, demonstrou que Indivíduos com asma moderada podem apresentar declínio significativo da função pulmonar e inflamação brônquica32.

Durante a realização de exercícios aeróbicos, o ar inspirado penetra nas vias aéreas, preferencialmente pela boca, sendo maior o volume/minuto e a capacidade de difusão, facilitando a penetração de poluentes28. A quantidade de partículas ultrafinas que se deposita no trato respiratório durante a realização de exercícios moderados é maior quanto menor o tamanho das par-tículas e é cerca de 5 vezes superior quando comparado com repouso (Figura 2)33.

Figura 2. Número de partículas depositadas em indivíduos respi-rando em repouso e durante exercício, à concentração de 25µg/m³ de PM2,5(33)

Fatores Riscos Prevalência da exposição % OR (IC: 95%) Fração atribuível na população% (IC95%)

Exposição a tráfego 4,1 2,92 (2,22-3,83) 7,36 (4,81-10,49)

Exercício físico 2,4 4,25 (3,17-5,68) 6,16 (4,20-8,64)

Álcool 3,2 3,1 (1,4-6,9) 5,03 (2,91-7,06)

Pol. do ar ↑30µg/m³ 100 1,05 (1,03-1,07 4,76 (2,63-6,28)

Cocaína 0,04 23,7 (8,1-66,3) 0,90 (0,28-2,55)

Marijuana 0,2 4,8 (2,9-9,5) 0,75 (0,38-1,67

Tabela 3 - Gatilhos para Infarto de Miocárdio não fatal23.

Nota: IC: Intervalo de confiança

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Estudo realizado na Alemanha, envolvendo 691 indivíduos que apresentaram infarto do miocárdio e sobreviveram por pelo menos 24 horas após o evento, encontrou associação 2,9 vezes maior entre o início do evento e a exposição ao tráfego de veículos, sendo o risco proporcional ao tempo de permanência no trânsito e mais elevada entre os ciclistas (OR: 3,94), em função da maior ventilação e, consequentemente, maior inalação de poluentes; nas mulheres (OR: 4,51) e nos indivíduos com comorbidades cardiovasculares crônicas34.

Estudo case-crossover19, envolvendo 1301 pa-cientes infartados (idade: 25-75 anos), encontrou risco de IAM quatro vezes maior nos indivíduos que tinham realizado exercício intenso (≥6 MET) ao ar livre, com relação aos que realizaram exercício com inten-sidade semelhante em ambientes fechados. Verificou, também, que os sintomas tiveram, em média, início cerca de 2 horas após o início dos exercícios. Entre os que realizaram exercício com intensidade moderada (5 MET), não se observou risco significativamente aumentado para nenhuma das situações. No mesmo estudo, o risco observado nas mulheres foi o dobro do observado nos homens.

Diversos estudos têm demonstrado alteração na repolarização cardíaca, com depressão do segmento ST no ECG, em idosos ou coronariopatas35,36 expostos ao exercício, sendo a depressão significativamente maior na presença de ar poluído com relação a ar filtrado35,37,38.

Estudo experimental envolvendo 18 voluntários sadios, idade média de 27 anos (variação: 21-30 anos), que praticam exercícios na presença de ar filtrado e de ar poluído, revelou que nesta última condição ocorreu produção significativamente menor de ativador tecidual de plasminogênio e menor fluxo braquial, observado por pletismografia de oclusão venosa, não sendo verificada diferença significativa em marcadores de inflamação sistêmicos, como PCR, IL-6 e TNF-alfa39.

Outro estudo com 38 voluntários sadios, idade média de 43 anos (variação: 28-58 anos), que realiza-ram exercícios em bicicleta, durante 20 minutos, próxi-mo a vias de grande tráfego (concentração de partículas ultrafinas: 28.867/cm³) e em laboratório com ar filtrado (concentração de partículas ultrafinas: 496/cm³) não revelou diferença na concentração de IL-6, nos níveis de proteínas de células clara, na função plaquetária e na concentração de NO (óxido nítrico) no ar exalado, sendo a única diferença encontrada maior porcentagem

de neutrófilos no sangue40. Estes dois estudos, em indi-víduos hígidos, embora envolvendo pequeno número de indivíduos, sugerem que indivíduos hígidos podem apresentar menor impacto da realização de exercício na presença de poluentes, pelo menos em curto prazo.

IMPACTO DA REDUçÃO DOS POLUENTES

Estudo realizado em Dublin, Irlanda3, revelou que a redução dos níveis de poluentes do ar ocorrida naquela cidade, decorrente da proibição de propaganda, venda e distribuição de carvão mineral queimado para aquecimento de domicílios, esteve associada à redução em 15,5% e 10,3% na mortalidade por doenças respi-ratórias e cardiovasculares, respectivamente. Estudo prospectivo realizado na Suécia entre 1991 e 2002, envolvendo 9.651 adultos (18 e 60 anos de idade), avaliando dados sobre a função pulmonar, encontrou redução de 9% na taxa de declínio anual do VEF1 e de 16% no FEF25-75, associado à redução de PM10 obser-vada no período41.

Estudo prospectivo42, envolvendo 51 regiões metropolitanas norte-americanas, verificou que a re-dução de 10 µg/m³ de PM2,5 esteve significativamente associada a um aumento de 0,61-0,82 anos na expecta-tiva de vida da população e que a redução da poluição do ar foi, isoladamente, responsável por 15%-20% do aumento da expectativa de vida observada nos últimos 10 anos do período estudado.

RECOMENDAçõES

Apesar de não estar bem estabelecido o balanço entre os efeitos benéficos do exercício versus o efeito de sua realização em ambiente poluído, em indivíduos sadios, em grupos suscetíveis o balanço parece ser desfavorável para a saúde. Em conformidade com recomendações de diversos países, e agências e pesqui-sadores7,43-47, são apresentadas a seguir recomendações que julgamos pertinentes serem observadas:

1. Indivíduos suscetíveis - pacientes com asma, DPOC, doenças cardiovasculares (doença coronariana, insuficiência cardíaca, arritmia cardíaca), diabéticos, com doenças do colágeno, anemia falciforme, síndrome metabólica, crianças e idosos devem:

• Ser informados sobre os riscos de exacerbações associados à poluição;• Evitar/reduzir a realização de exercícios moderados ou intensos e prolongados em dias

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com índice de qualidade do ar classificada por agências de controle ambiental, como a Cetesb (SP), o INEA (RJ), como regular/inadequada/má/péssima;• Evitar a realização de exercícios próximos ou em vias com elevado tráfego de veículos ou à fábricas emissoras e nos horários de pico de tráfego nas cidades, uma vez que nestes locais os níveis de poluentes são mais elevados, supe-rando a média registrada nos mostradores fixos da agência ambiental;• Evitar realizar exercícios em ambientes exter-nos nos dias muito secos, com umidade relativa do ar abaixo de 30%;• Manter uso de medicação prescrita, devendo informar ao seu médico sobre eventuais sintomas para que possa ser orientado sobre necessidade de eventuais ajustes nas doses, para a realização de exames complementares e ou adequação do exercício;2. Qualquer pessoa deve:• Evitar a realização de exercícios prolongados, moderados ou intensos, em ambientes externos quando a qualidade do ar for classificada como inadequada ou pior;• Evitar a realização de exercícios próximos ou em vias com elevado tráfego de veículos ou a fábricas emissoras e nos horários de pico de tráfego nas cidades;• Em cidades poluídas, optar por realizar exercí-cios indoor com janelas fechadas e com eficiente sistema de condicionamento e de filtragem do ar externo e/ou em áreas mais afastadas das fontes de poluição48. 3. Em viagens ou indivíduos que trabalham com

veículos, como taxistas, é recomendável o uso de ar condicionado, dotados de filtro para partículas ultrafi-nas, com adequada manutenção e limpeza, sendo que o modo de recirculação de ar contribui para reduzir a exposição a material particulado49.

Embora estudo50 tenha evidenciado efeito do uso de máscaras na redução de marcadores de risco cardiovascular, seu emprego é impensável como so-lução coletiva.

Os médicos, na prática clínica, devem estar atentos quanto à possibilidade de eventos cardiorres-piratórios associados à elevação da poluição do ar, de maneira a orientar seus pacientes quanto à prática de

exercícios, aos usos e ajustes na medicação e controle das doenças, que têm na poluição um fator risco de exacerbação e de incidência.

REfERÊNCIAS

1. WHO. World Health Organization. GLOBAL HEALTH RISKS.Mortality and burden of disease attributable to selected major risks. Geneva 27, Switzerland 2009.

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Sharovsky R et al./Temperatura ambiente, poluição do ar e infarto agudo do miocárdioRev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2011;21(3):9-12

Neste artigo, abordaremos a importância dos fatores ambientais

como gatilho para a ocorrência do infarto agudo do miocár-

dio. A crescente atenção com o aquecimento global, efeito

estufa e a poluição atmosférica torna oportuno este tema. A

temperatura ambiente exerce importante influência sobre o

desencadeamento do infarto agudo do miocárdio, ocorrendo

aumento tanto das internações como da mortalidade por doença

isquêmica do coração nos extremos de temperatura, seja nos

dias mais frios ou mais quentes do ano, sendo maior o impacto

das baixas temperaturas. A poluição atmosférica, através do

material particulado inalável, originado principalmente da

queima de combustíveis fósseis, também apresenta efeito

deletério sobre esta patologia, tanto nas elevações transitórias

como na exposição crônica, ao longo dos anos. Discutiremos

os mecanismos biológicos pelos quais estes efeitos se produ-

zem e as medidas que podem ser tomadas para minorar suas

consequências em diversos níveis, do planejamento urbano ao

atendimento clínico.

rodolFo sharovsky1

TEMPERATURA AMBIENTE, POLUIçÃO DO AR E INfARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO

1 Hospital Universitário da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP.Endereço para correspondência:

Rodolfo Sharovsky - Hospital Universitário da Universidade de São Paulo – Serviço de Imagenologia. Av. Lineu Prestes, 2565 – Cidade Universitária. São Paulo, SP – CEP 05508-000.

E-mail: [email protected]

In this article we discuss the importance of environmental fac-

tors, as a trigger to acute myocardial infarction. The growing

attention to global warming, greenhouse effect and worsening

air pollution make this a timely topic. The ambient temperature

has an important influence on the onset of acute myocardial in-

farction, occurring both an increase in admissions and mortality

from ischemic heart disease at the extremes of temperature, in

the colder and warmer days of the year, with a wider impact of

the cold weather. Air pollution, through inhalable particulate

matter, originating mainly from burning fossil fuels, has also

a deleterious effect on this condition, both in transient eleva-

tions and in chronic exposition over the years. We discuss the

biological mechanisms by which these effects occur and what

measures can be taken to mitigate its consequences at various

levels, from urban planning to clinical care.


AMBIENT TEMPERATURE, AIR POLLUTION AND ACUTE MyOCARDIAL INfARCTION

Descriptors: myocardial infarction, particulate matter, air pollution, temperature, cold temperature.

Descritores: infarto do miocárdio, material particulado, poluição do ar, temperatura ambiente, temperatura baixa.

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Os fatores de risco clássicos para a doença isquê-mica do coração são extensamente conhecidos e sua ação na progressão da aterosclerose é

bem documentada. Por sua vez, os fatores desencade-adores, ou seja, aqueles que agem como gatilho para a ocorrência de eventos isquêmicos, como a tempera-tura ambiente e poluição atmosférica, vêm merecendo crescente atenção na última década.

Uma nítida elevação da morbimortalidade por in-farto do miocárdio, no inverno, observada em diversos estudos1-3, pode ser atribuída, em sua maior parte, aos efeitos do frio4,5, ao aumento da poluição no inverno6-8, decorrente do fenômeno de inversão térmica que preju-dica a dispersão dos poluentes atmosféricos, e, ainda, aos surtos de infecções de vias aéreas superiores9.

TEMPERATURA AMBIENTE

O aumento da incidência e mortalidade por infarto do miocárdio, nos meses do inverno, foi de-monstrado em várias regiões e países com diferentes tipos de clima10. Exemplo disto é a observação de que a variação sazonal no segundo registro de infarto do miocárdio foi equivalente em estados mais frios e mais quentes dos Estados Unidos da América2.

Foram realizados estudos ecológicos de séries temporais, ou seja, com foco na ocorrência de eventos em determinada população de uma cidade ou região, ao longo do tempo, investigando a influência dos fatores ambientais que poderiam estar envolvidos na elevação das internações e mortes por infarto do miocárdio no inverno. Estes estudos revelaram uma associação em “U” da temperatura ambiente com as internações e óbi-tos, de forma que os dias com extremos de temperatura, muito baixa ou muito alta, registraram maior morbi-mortalidade secundária ao infarto do miocárdio5,11. Resultados muito semelhantes foram obtidos em países distantes como o Kuwait e a Escócia10, o que parece indicar que ocorrência de adaptação fisiológica ao clima local e a variação relativa da temperatura é mais importante que seus valores absolutos. A temperatura média diária ideal, na qual a mortalidade por infarto do miocárdio é a mais baixa, varia de cidade para cidade. Em São Paulo, é ao redor de 22ºC, enquanto que oscila de 26 a 29ºC em Taiwan e 16ºC na Holanda12,13.

BAIxAS TEMPERATURAS

O frio acarreta maior impacto na mortalidade em relação ao calor e sua ação é mais evidente em idosos

e em países pobres, de forma que estudos na Grécia e Brasil indicaram maior efeito da baixa temperatura quando comparados a países escandinavos14, o que pode ser explicado pelo menor uso de aquecimento re-sidencial e vestimenta com adequada proteção térmica.

Em temperaturas baixas, ocorre aumento da atividade simpática, elevação dos níveis da pressão arterial sistêmica, além de maior agregabilidade pla-quetária, atividade do fator VII, proteína C reativa e também do fibrinogênio plasmático15-17. Uma evidência indireta do efeito da ativação simpática é a ausência de aumento do infarto do miocárdio no inverno no estudo de Sayer et al.18, em pacientes em uso de medicação beta-bloqueadora.

Concomitante às baixas temperaturas do inverno, ocorre maior incidência de infecções de vias aéreas superiores, as quais também podem atuar como gati-lho, estando relacionadas a aumento da incidência de infarto do miocárdio, possivelmente devido a efeitos pró-inflamatórios com instabilização da placa ateros-clerótica, disfunção endotelial e aumento dos fatores de coagulação e ativação plaquetária19. Diversos autores investigaram a ação da vacinação contra Influenza na prevenção de infarto do miocárdio, com resultados promissores20,21.

ALTAS TEMPERATURAS

Alguns grupos específicos são mais vulneráveis aos efeitos do calor no aumento de infarto do miocár-dio, como os idosos, portadores de doença cardiovas-cular prévia e indivíduos de baixo nível econômico, estes últimos possivelmente pela falta de acesso a ar condicionado22. Gasparrini et al.23 observaram aumento de 2,1% na mortalidade total e 1,1% na mortalidade por infarto do miocárdio a cada 1ºC acima da média regional.

Em altas temperaturas, parte do fluxo sanguíneo é direcionado para a superfície da pele, em um esforço para dissipar o calor colocando carga hemodinâmica adicional para o músculo cardíaco. Podem ainda ocor-rer profundas alterações fisiológicas, com aumento do colesterol plasmático, da viscosidade sanguínea, débito cardíaco e, ainda, podendo ocorrer desidratação, hipotensão e, em casos extremos, lesão endotelial24.

POLUIçÃO DO AR

A poluição atmosférica presente no mundo mo-derno, especialmente após a Revolução Industrial, com

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o aumento da queima de combustíveis fósseis, como o carvão e o petróleo, apresenta vários componentes com diferentes ações biológicas. Os principais elementos mensurados são o monóxido de carbono, o dióxido de enxofre e o material particulado fino, este último consi-derado o melhor marcador para estudos populacionais sobre o impacto da poluição na morbimortalidade25.

Vários estudos revelaram associação entre ele-vações transitórias de material particulado e incidência de infarto do miocárdio e arritmias. Em laboratório, foi demonstrado efeito na depressão do segmento ST do eletrocardiograma e diminuição da variabilidade da frequência cardíaca com exposição experimental de voluntários a poluentes26.

O efeito crônico do material particulado pode ser verificado em estudos que compararam os eventos em populações semelhantes, exceto pela exposição prolon-gada a diferentes níveis de poluição do ar. Pope et al.27 seguiram 500.000 adultos por 16 anos e observaram de 8% a 18% de aumento na mortalidade por doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, arritmia e parada cardíaca por cada 10 µg/m3 de elevação na concentração de material particulado27. No estudo de Dockery et al.28, verificou-se que a redução da poluição em um período de oito anos levou à redução do risco da mortalidade cardiovascular (RR= 0,69) por cada 10 µg/m3 de redução do material particulado28.

Os efeitos da poluição se estendem também aos acidentes vasculares cerebrais isquêmicos, observando-se aumento da internação por isquemia cerebral nos dias mais poluídos, o que sugere um acometimento vascular sistêmico29.

As partículas inaláveis podem induzir inflamação diretamente ou por aumento de radicais livres com ele-vação de interleucina e fator de necrose tumoral. Este processo, que se inicia no pulmão, leva a alterações sistêmicas com aumento de proteína C reativa, fibri-nogênio, leucocitose e ativação de plaquetas e outros fatores pró-coagulantes30.

Estudos em laboratório, com exposição de volun-tários a produtos da queima de óleo diesel, verificaram diminuição da capacidade fibrinolítica do endotélio31. Modelos experimentais com exposição a material particulado inalável mostraram maior progressão de aterosclerose e vulnerabilidade da placa arterial32.

CONCLUSÃO

Uma vez que os fatores ambientais desempe-

nham papel significativo no desencadeamento do infar-to do miocárdio, cabe a adoção de medidas preventivas. Nunca foi tão discutida a adoção de formas limpas de energia, como a hidroelétrica, eólica, geotermal e solar. Cresce em nosso país o uso de combustíveis que emitem menos material particulado, como o eta-nol e biodiesel. Mais ainda, se projeta maior uso do transporte público, o qual apresenta menor emissão de poluentes por passageiro transportado. Estas ações, em conjunto, podem melhorar os níveis da poluição atmosférica e diminuir os efeitos sobre a saúde humana como um todo e, particularmente, na morbimortalidade por infarto do miocárdio.

Podemos assumir, de forma empírica, que a proteção contra os extremos de temperatura, por meio de melhores soluções de arquitetura, isolamento térmico, calefação e ar-condicionado residenciais e vestuário com melhor conforto térmico, em conjunto, tem o potencial de diminuir os seus efeitos deletérios. Outras medidas possíveis são a adequação sazonal da medicação anti-hipertensiva, como proposta por Green et al.33, uso de medicação beta-bloqueadora e vacinação contra o vírus da Influenza.

Por fim, a consideração dos fatores ambientais pode melhorar os cuidados à saúde e integrar a preven-ção primária e secundária do infarto do miocárdio em vários níveis, seja no planejamento urbano, da infra-estrutura de moradia, controle de poluição ambiental e, finalmente, no atendimento médico.

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Souza GEC et al./Poluição atmosférica, insuficiência cardíaca e arritmias cardíacasRev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2011;21(3):13-7

Uma ampla gama de estudos epidemiológicos e experimentais

tem demonstrado que a poluição atmosférica é importante fator

de risco para eventos cardiovasculares. Alterações induzidas

pela poluição atmosférica, especialmente por exposição a

partículas ultrafinas, podem contribuir para o desenvolvimento

de hipertensão, disfunção endotelial e aterosclerose no longo

prazo. No curto prazo, pode haver aumento na incidência de

eventos cardiovasculares agudos, como descompensação da in-

suficiência cardíaca e arritmias cardíacas. Existem mecanismos

complexos por trás desta relação entre poluição atmosférica

e doença cardiovascular. Dentre eles, citamos: modulação

do sistema nervoso autônomo e do tônus vascular, indução e

descompensação de placas ateroscleróticas e stress oxidativo.

Novas tecnologias devem nos ajudar a entender, de forma mais

ampla, a relação dos diversos agentes poluidores da atmosfera e

seus mecanismos na gênese de eventos cardiovasculares. Final-

mente, dada a enorme população exposta a este tipo de fator de

risco modificável, esperamos adquirir conhecimento suficiente

para propor ações específicas que reduzam os efeitos nocivos

da poluição atmosférica e a morbimortalidade cardiovascular.

Germano emIlIo ConCeIção souza1

POLUIçÃO ATMOSféRICA, INSUfICIÊNCIA CARDíACA E ARRITMIAS CARDíACAS

1 Doutor em Cardiologia pela Faculdade de Medicina da USP. Médico Assistente - Unidade de Insuficiência Cardíaca e Transplante do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor-HCFMUSP).

Endereço para correspondência:Germano Emilio Conceição Souza. Rua Oscar Freire, a961, ap 61, Pinheiros, São Paulo -SP. CEP 05409-011.

E-mail: [email protected]

Several epidemiologic and experimental studies have shown us

that air pollution is an important risk factor for cardiovascular

events. Alterations caused by air pollution, especially the long

term exposure to fine particles (particulates) may contribute

to the development of hypertension, endothelial dysfunction

and atherosclerosis, whereas, the short term exposure may

increase the incidence of acute cardiovascular events such as

the impairment of heart failure and carciac arrhythmia. There

are complex mechanisms beyond the relation between air

pollution and cardiovascular disease, such as: the modulation

of autonomic nervous system and vascular tonus, induction

and impairment of the atherosclerotic plaques and oxidative

stress. Finally, due to the high number of people exposed to

this kind of modifiable risk factors, we hope to acquire enough

knowledge in order to propose specific actions to reduce the

harmful effects of air pollution and the cardiovascular morbi-

dity and mortality.


AIR POLLUTION, hEART fAILURE AND CARDIAC ARRhyThMIAS

Descriptors: oxidative stress, heart failure, arrhythmias , cardiac, risk factors, air pollution.

Descritores: arritmias cardíacas, estresse oxidativo, fatores de risco, insuficiência cardíaca, poluição do ar.

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As doenças cardiovasculares (DCV) são a prin-cipal causa de morte em boa parte do mundo. Dentre os diversos fatores de risco conhecidos

para DCV, as mudanças no meio ambiente, como poluição atmosférica ou variações de temperatura e umidade relativa do ar têm ganho destaque nos últimos anos1. O efeito do meio ambiente no sistema cardio-vascular tem sido alvo de investigações nas últimas décadas, principalmente em relação aos poluentes atmosféricos. O objetivo deste capítulo e descrever as principais informações disponíveis na literatura acerca da influencia dos poluentes atmosféricos em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) ou arritmias cardíacas.

Inúmeras substâncias têm sido identificadas como nocivas ao sistema cardiovascular, como: dióxido de enxofre – SO2, monóxido de carbono – CO, dióxi-do de nitrogênio – NO2, partículas inaláveis – PM10 e partículas finas PM-2,5

2. Partículas finas e ultrafinas atingem os alveólos, adentram a circulação sistêmica e podem depositar-se no miocárdio3. Estas partículas em suspensão são compostas de materiais sólidos ou líquidos, cuja composição química é de grande variabilidade e cujo diâmetro varia de nanômetros a dezenas de micrômetros4. Partículas atmosféricas são usualmente classificadas de acordo com o seu tamanho nos seguintes grupos:

1) Partículas grossas (2,5-10µm), principalmente compostas por minerais (poeira em suspensão, por exemplo).

2) Partículas finas (<2,5µm) compostas de uma complexa mistura de diferentes substâncias, frequen-temente oriundas de processos de combustão (enxofre, nitrato, materiais orgânicos, carbono elementar, metais como níquel, chumbo, zinco e cádmio, entre outros).

3) Partículas ultrafinas (<0,1µm) principalmente compostas e hidrocarbonetos condensados, carbono elementar e compostos de enxofre5. Estudos recentes têm demonstrado que a emissão de gases por veículos automotores é a principal fonte de partículas ultrafinas nas cidades6.

Dentre as causas potenciais de mortalidade cardiovascular estão, síndromes coronarianas agudas, descompensação da IC e arritmias cardíacas1.

Por exemplo, o estudo Women’s Health Initia-tive7, com uma base de dados de 65.893 pacientes do sexo feminino sem doença coronariana prévia, seguidas por uma mediana de 6 anos, foi usado para avaliar a relação entre a exposição em longo prazo de mulheres

à poluição atmosférica e o risco de um primeiro evento cardiovascular. Diferentemente de outros estudos, po-tenciais fatores de confusão foram controlados, como idade, índice de massa corpórea e fatores de risco tradicionais para doença cardiovascular. Os principais achados deste estudo foram que para cada aumento em 10 µg/m3 na concentração de poluentes atmosféri-cos, houve significativo aumento no risco de qualquer evento cardiovascular (HR 1,24), morte cardiovascular (HR 1,76) e eventos cerebrovasculares (HR 1,35).

Outro estudo de coorte com cerca de 450 mil pacientes8 correlacionou mortalidade com dados de poluição atmosférica, incluindo concentração de ozô-nio e materiais particulados finos (≤2.5 micrômetros em diâmetros [PM 2,5]). Em análise multivariada, PM 2,5 esteve associado à morte cardiovascular (HR 1,2). A concentração de ozônio não se correlacionou com qualquer evento adverso nesta coorte.

Estudos europeus também consubstanciam a relação entre poluição atmosférica e eventos cardiovas-culares adversos. Um estudo irlandês mostrou redução de 10,3% na incidência de morte cardiovascular após redução de 70% na concentração de fumaça escura oriunda de queima de carvão9.

Estudo espanhol demonstrou que para cada 10 microgramas por m3 de aumento na concentração de partículas menores que 10 micrômetros de diâmetros (inaláveis) na atmosfera, o número de pessoas que falecia nos dias imediatamente após aumentava em cerca de 0,7%10.

MECANISMOS fISIOPATOLóGICOS

Possíveis mecanismos implicados no aumento de eventos cardiovasculares neste contexto são:

1) Aumento na pressão arterial em repouso em função de aumento no tônus simpático ou modulação no tônus vascular sistêmico basal11.

2) Aumento na chance de trombose intravascu-lar, em função de aumento na viscosidade plasmática e indução de disfunção endotelial.

3) Promoção e complicação de aterosclerose12.Diversos efeitos deletérios destes poluentes no

sistema cardiovascular têm sido descritos. Existem várias vias fisiopatológicas para explicar estes efeitos: primeiro, efeito direto sobre o miocárdio; efeito sobre o sistema nervoso, principalmente autônomo e efeito sobre vasos e na própria corrente sanguínea, com es-tímulo à inflamação e trombose5.

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Inúmeras substâncias têm sido identificadas como nocivas ao sistema cardiovascular, como: dióxido de enxofre – SO2, monóxido de carbono – CO, dióxi-do de nitrogênio – NO2, partículas inaláveis – PM10 e partículas finas PM-2,5

2.Desta forma, diversos efeitos podem ser espera-

dos com o aumento nas concentrações destes poluentes no ar, desde elevações nos níveis pressóricos e na frequência cardíaca, vasoespasmo coronário, eventos aterotrombóticos, disfunção miocárdica, aumento na resistência vascular sistêmica e distúrbios do ritmo cardíaco.

Neste artigo, vamos aprofundar um pouco o que tem sido estudado acerca dos efeitos de variáveis ambientais, principalmente da poluição atmosférica, em pacientes portadores de insuficiência cardíaca e de arritmias.

EfEITOS DA POLUIçÃO ATMOSféRICA NA INSU-fICIÊNCIA CARDíACA

Estudos realizados nos EUA têm demonstrado associação entre a variação diária da concentração de poluentes atmosféricos e a incidência de complicações cardiovasculares, entre elas a descompensação de insu-ficiência cardíaca, medidas pelas internações hospita-lares13. Estas mudanças ocorrem em diversos níveis do sistema cardiovascular, incluindo o descontrole sobre o sistema nervoso autônomo e níveis de fibrinogênio que aumentam sob baixas temperaturas.

Por outro lado, um estudo espanhol14 com 3950 pacientes hospitalizados com insuficiência cardíaca (IC) descompensada ou síndrome coronária aguda (SCA) analisou a relação entre a concentração e poluentes atmosféricos particulados e as causas de hospitalização, levando-se em conta os fatores de risco cardiovasculares conhecidos. Foram determinadas as concentrações de diferentes tamanhos das partículas (grossas, finas e ultrafinas) do dia anterior à admis-são até 7 dias antes da mesma admissão. Não houve diferença nas concentrações médias de partículas de quaisquer tamanhos entre os dois grupos (IC e SCA). Comparando-se as concentrações e partículas ultrafinas em pacientes admitidos por IC descompensada em relação àqueles com SCA, observou-se que os primei-ros tinham tendência a valores mais altos. Na análise mutivariada, mostrou-se que partículas ultrafinas são fator de risco independente para admissão hospitalar por IC descompensada, enquanto não foram para SCA

(odds ratio=1,4; intervalo e confiança de 95% = 1,15 – 1,66; p=0,02).

No município de Santo André, Estado de São Paulo, foi conduzido estudo ecológico de séries tempo-rais15 para avaliar a relação entre a poluição atmosférica e a incidência de internações e idosos por IC. Foram exploradas as informações sobre internações de idosos (> 60 anos) por IC (código I50 pelo Código Interna-cional de Doenças – CID 10) contidas no DATASUS. Informações sobre o nível diário de PM10 (partículas inaláveis) foram obtidas junto à CETESB. Foi, então, realizada análise descritiva, correlação de Pearson e o modelo linear generalizado de regressão de Piosson para estimar os efeitos dos poluentes no desfecho no dia de exposição e até 20 dias após, controlando-se para sazonalidades de curta e longa duração, feriados e fatores meteorológicos.

A média de internação de idosos por IC durante o estudo foi de 0,71 (dp=0,91), variando entre zero e seis casos por dia. Para um aumento de 24,6µg por m3 de PM10, observou-se um aumento de 3,8% (Intervalo de confiança de 95% = 0,4-7,2) em hospitalizações por IC no mesmo dia de exposição, demonstrando efeito agudo e estatisticamente significativo entre os níveis de PM10 e internações de idosos por IC no município de Santo André-SP. Este estudo não especifica, no entanto, que tipo de partículas predominavam dentre aquelas com diâmetro < 10µm (se eram grosseiras, finas ou ultrafinas).

EfEITOS DA POLUIçÃO ATMOSféRICA EM PA-CIENTES COM ARRITMIAS CARDíACAS

Um dos principais efeitos de curto prazo da poluição atmosférica no sistema cardiovascular e a na regulação autonômica, representada pela redução da variabilidade da frequência cardíaca16,17. Esta, por sua vez, está associada a maior risco de complicações arritmicas, morbidade e mortalidade cardiovascular18.

Estudos desenhados para investigar a relação entre poluição atmosférica e arritmias ventriculares, por exemplo, têm mostrado resultados variáveis19-21. Pacientes com alto risco para apresentarem arritmias ventriculares graves geralmente têm indicação de im-plante de cardioversores-desfibriladores implantáveis (CDIs), que podem detectar arrimtias ventriculares e tratá-las. Estes pacientes têm sido utilizados para es-tudar potenciais relações entre poluição atmosférica e arritmias ventriculares22. Vários tipos de poluentes têm

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sido analisados e diferentes desenhos de estudos tem sido aplicados. Estudos de caso-crossover têm obtido controle mis eficiente para variáveis potencialmente confundidoras. Estudos usando médias de dados da poluição atmosférica têm mostrado associações mais consistentes, enfatizando a importância da correta alo-cação da exposição prévia ao evento estudado e que o período de maior exposição deve ser < 24h antes do evento agudo. Dois estudos prévios analisaram o efeito da exposição por períodos menores do que 24h (espe-cificamente 3 e 6 h em Boston e 6 a 12h em St. Louis). Exposições mais curtas (1-4h) podem estar associadas a alterações que predispõem a arritmias cardíacas como alterações isquêmicas23, vasoconstricção11, e disfunção autonômica15.

Um estudo sueco avaliou os efeitos de exposição na 2ª e 24ª hora precedentes a um episódio de arritmia ventricular magna detectada a partir de interrogação de CDIs destes pacientes. Além disso, era também estabelecida a distância entre o local do evento e o monitor de poluição. Foi observada associação entre as médias de PM10 na 2ª h precedente ao evento e a presença de arritmia ventricular (odds ratio=1,91 com intervalo de confiança de 95% = 1,00-1,72), enquanto na 24ª h precedente não houve correlação significativa (odds ratio 1,24 com intervalo de confiança de 95% de 0,87 – 1,76). Os odds ratio correspondentes para eventos que ocorreram mais próximos do monitor foram 1,76 – intervalo de confiança 95%=1,18-2,61 e 1,74 – intervalo de confiança de 95% = 1,07-2,84, respectivamente para a 2ª e 24ª horas precedentes. Desta forma, concluiu-se que aumentos moderados na poluição atmosférica parecem estar associados a arritmias ventriculares em pacientes portadores de CDIs24. Estas alterações ocorrem precocemente, já sendo detectáveis na 2ª hora após o evento. Ainda, o mapeamento geográfico da exposição parece ser um fator importante na detecção desta associação.

CONCLUSÃO

Portanto, a associação entre poluição atmosférica e doença cardiovascular envolve, também, a insufici-ência cardíaca e as arritmias cardíacas. Estudos têm demonstrado relação de curto prazo entre exposição a partículas finas e ultrafinas e eventos cardivasculares adversos. Especificamente, as partículas ultrafinas têm sido implicadas na maior incidência de insuficiência

cardíaca descompensada. Partículas inaláveis têm sido associadas a arritmias cardíacas ventriculares detectáveis pela interrogação de CDIs. Estes eventos ocorrem particularmente entre pacientes com alto risco para desenvolvê-los, como idosos. Correlações entre exposição em longo prazo e incidência destas síndromes necessitam de investigação específica. Finalmente, é necessária uma melhor compreensão destas associações, especificando-se as relações entre os tipos de partículas, a origem destas, o mapeamento geográfico de exposição aos poluentes e cada um dos diversos tipos de eventos cardiovasculares, com vistas a proposição de ações preventivas específicas.

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Santos UP et al./Poluição influências na vida, na cidade e no campoRev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2011;21(3):18-24

A exposição à poluição do ar tem contribuído diretamente para

o aumento da morbimortalidade, principalmente por doenças

cardiovasculares e respiratórias. Antes mais restrita às cidades,

fruto da urbanização que vem ocorrendo no mundo ao longo

dos últimos três séculos, com o desenvolvimento de indústrias

e da circulação de veículos, nas últimas décadas, também vem

atingindo de maneira relevante as áreas rurais pela prática da

queima de biomassa ligada à agricultura, pecuária e indústria

extrativa.

Além dos efeitos diretos, a poluição antropogênica vem con-

tribuindo com o aquecimento global e mudanças climáticas,

responsáveis pelo ressurgimento e por novas doenças trans-

missíveis, pelo aumento da ocorrência de eventos extremos

- inundações, tufões e dias excessivamente quentes - levando

ao aumento da morbimortalidade e à redução de qualidade de

vida de parcelas importantes da população mundial.

ubIratan de paula santos1, GabrIel braGa e braGa2, alFésIo luIz FerreIra braGa3

POLUIçÃO: INfLUÊNCIAS NA VIDA, NA CIDADE E NO CAMPO

1 Médico Assistente Doutor da Divisão de Pneumologia do Instituto do Coração (InCor) do HCFMUSP.2 Médico Pesquisador Júnior do Núcleo de Estudos em Epidemiologia Ambiental do Laboratório de Poluição Atmosférica Experimental,

Faculdade de Medicina da USP.3 Médico Pesquisador Sênior do Núcleo de Estudos em Epidemiologia Ambiental do Laboratório de Poluição Atmosférica Experimental,

Faculdade de Medicina da USP; Professor de Grupo de Avaliação de Exposição e Risco Ambiental, Programa de Pós-graduação em Saúde Coletiva, Universidade Católica de Santos.

Endereço para correspondência:Ubiratan de Paula Santos - Rua Cayowaá, 2175, ap. 11. CEP: 01258-011, São Paulo/SP.

Fone: 11-3069-5191.

Exposure to air pollution as a consequence of human activity

has directly contributed to increased morbidity and mortality,

mainly in cardiovascular and respiratory diseases. Initially

more restricted to cities, as a result of urbanization that has

occurred worldwide over the past three centuries with the

development of industries and the movement of vehicles, in

recent decades it has also become present in a significant way

in rural areas due to biomass burning linked to agriculture,

livestock and extractive industries.

Beyond the direct effects, anthropogenic pollution contributes

to global warming and climate change, it is responsible for

the resurgence of new diseases, and the increased occurrence

of extreme events-floods, typhoons and extremely hot days-

leading to increased morbidity and reduced quality of life of

important portions of the population.


AIR POLLUTION: INfLUENCES IN LIfE, IN ThE CITy AND IN ThE COUNTRySIDE

Descriptors: biomass, climate change, environmental pollution, air pollution/adverse effects, rural zones.

Descritores: biomassa, mudança climática, poluição ambiental, poluição do ar/efeitos adversos, zonas rurais.

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A poluição do ar, a partir da Revolução Indus-trial, passou a se constituir em progressivo problema das cidades, inicialmente com ori-

gem predominante nas fábricas e, nos últimos 50 anos, pelo crescente papel das fontes móveis, representadas pelos veículos automotivos, suplantando, nos países desenvolvidos e em muitos dos em desenvolvimento, como é o caso do Brasil, a fonte de origem industrial.

Estimativa global1 sugere que os efeitos da po-luição ambiental externa (outdoor) sejam causa de 1,15 milhões de óbitos em todo o mundo (correspondendo a cerca de 2% do total de óbitos) e responsáveis por 8,75 milhões de anos vividos a menos ou com incapacidade (DALYs)1. Para o Brasil, a OMS, baseada em dados de estudos brasileiros e das concentrações médias de poluentes nas cidades, estima em cerca de 20,4 mil os óbitos/ano, valor cinco vezes superior ao número de óbitos estimado pelo tabagismo ambiental/passivo2,3.

Os principais efeitos dos poluentes estão asso-ciados ao aumento da morbimortalidade por doenças cardiovasculares, respiratórias, cânceres, alterações na gestação, na fertilidade, na cognição. Exerce efeitos agudos (horas a dias), clinicamente relevantes, em in-divíduos mais suscetíveis -- idosos, crianças, gestantes e acometidos de doenças crônicas (cardiovasculares, respiratórias, metabólicas, autoimunes, neurológicas) -- exacerbando ou agravando seus quadros e aumen-tando a demanda por consultas, internações e o risco de óbitos. Exerce efeitos crônicos, que se manifestam ao longo dos anos de exposição, com aumento do risco de desenvolvimento e de óbitos por doenças cardiovasculares, respiratórias, cânceres, reprodutivas e neurológicas4-6.

O CAMPO POLUíDO

A área rural, considerada como sinônimo de ar puro, exceto pela pouco valorizada poluição intrado-miciliar (indoor), decorrente da queima de biomassa ou de combustíveis para aquecimento e cocção nas residências, passou a conviver, em muitas regiões, com elevadas concentrações de poluentes emitidos pelas queimadas -- pastos, florestas e a palha de cana-de- açúcar --, como acontece no Brasil (Figura 1).

Dados do INPE7, de 2001 a 2010, referentes ao número de focos de queimadas no Brasil, mostram elevado número de focos de queima/ano (média de 820 mil), com grande variação entre os anos (Figura 2). Os estados do Mato Grosso (MT), Pará e Maranhão

Figura 1. Mapa de monitoramento de locais de queima de cana- Re-gião Noroeste do Estado de São Paulo (Fonte: Cetesb18).

Figura 2. Brasil - Número de focos de queimada: 2001 a 2010. (Fonte: INPE7).

concentram mais da metade dos focos, sendo que ape-nas o estado de MT concentra cerca de 25% deles. O Estado de São Paulo (Figura 3), embora contribua com baixos percentuais do total de focos do país, apresentou elevação na década referida. É preciso ter presente que o número de focos não tem correspondência com a extensão da área queimada, ou seja, é possível que uma região com menor número de focos possa apre-sentar focos mais extensos e, com isto, as emissões serem maiores.

A queima da cana-de-açúcar, além de material particulado (PM), libera grande quantidade de óxidos nitrosos e de amônia, em boa parte pelo uso de ferti-lizantes, que sob ação solar reagem, dando origem ao poluente secundário ozônio8.

Chama atenção o caso da queima da cana, em que regiões rurais que produzem cana e álcool, com-

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bustível que vem contribuindo para reduzir os níveis de poluição nos centros urbanos, acabam por conviver com níveis de poluição semelhantes ou superiores ao das grandes cidades, como um preço a pagar por pro-duzirem um combustível mais limpo.

Diversos estudos realizados no Brasil têm de-monstrado a associação entre a queima da biomassa com efeitos respiratórios (Tabela 1), em concordância com estudos realizados em outros países. Meta-análise recém-publicada9 revelou um risco duas vezes maior de desenvolvimento de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) associada à exposição crônica a po-luentes derivados da queima de biomassa.

Estudo realizado no Brasil com pequenos pro-dutores e processadores de castanha de caju, em zona rural do município de João Câmara (RN), evidenciou que os moradores e trabalhadores se expõem a elevadas concentrações de poluentes no interior dos domicílios (fogão alimentado com lenha e com resíduos da casca da castanha) e fora dos mesmos, onde procedem à torra-

gem da castanha em fogões alimentados por biomassa. Verificou, também, que esta exposição esteve asso-ciada à elevada prevalência de sintomas respiratórios, à redução da função pulmonar e ao desenvolvimento de DPOC10.

Novas evidências foram levantadas pelo estudo realizado por Arbex et al.13, que encontraram aumento de internação hospitalar por hipertensão, associado ao aumento da poluição, sendo que durante o período da safra de cana-de-açúcar, quando ocorre queima da pa-lha de cana, o número de internações foi 30% maior do que o observado no período da entressafra (Tabela 1).

Estudo realizado na China também encontrou elevação da pressão arterial, em mulheres, associada à exposição ao material particulado com diâmetro aerodi-nâmico inferior a 2,5 micrometros (PM2,5), decorrente da queima de biomassa intra-domiciliar11.

Estudo realizado por Barbosa12, com trabalhado-res cortadores de cana-de-açúcar queimada no Estado de São Paulo, revelou a presença de stress oxidativo sistêmico, encurtamento do tempo de protrombina e aumento da pressão arterial no período da safra (concentração no canavial mediana de PM2,5: 90µg/m³), com relação à entressafra quando não ocorre a queima (concentração no canavial mediana de PM2,5: 50µg/m³), evidenciando, assim, que os efeitos, como seria esperado, acometem moradores e trabalhadores expostos à queima da biomassa.

AS CIDADES-POLUIçÃO DO AR: fATOR DE RISCO qUE ATINGE A TODOS

Na maioria das médias e grandes cidades, a principal fonte de emissão de poluentes tem origem

Figura 3. São Paulo – Número de focos de queimadas (2001-2010) e % sobre o número de focos no Brasil (Fonte: INPE7).

Autores Local do Estudo Desfecho Efeito

Arbex M et al.13 Araraquara (SP)/Brasil *PTS e necessidade de inalações ↑10 mg PTS associado risco de 1,20 (1,03-1,39) inalações

Ignotti E et al.14 Alta Floresta e Tangará da Serra (MT), Brasil

£MP2,5 e internação em crianças e idosos

↑10µg/m³ MP2,5 →↑6% internação em crian-ças e em 6,8% em idosos

Mascarenhas et al.15 Rio Branco (AC), Brasil £MP2,5 e consultas de emergência por asma

Associação entre MP2,5 e consulta emergência por asma

Cançado JED et al.16 Piracicaba (SP), Brasil £MP2,5 e £MP10 e internação por DR crianças e idosos

↑10,2 µg/m³ MP2,5 →↑21,4% internação crianças por DR#

Arbex MA et al.17 Araraquara (SP)/Brasil *PTS e internação por hipertensão ↑10 PTS µg/m³ →12,5% na internação por &HA

Tabela 1 - Estudos Brasileiros - Queima de biomassa - efeitos respiratórios e cardiovasculares.

*PTS: partículas totais em suspensão; #DR: doenças respiratórias; &HA: hipertensão arterial; £MP: material particulado

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Nas Figuras 6 e 7, podem ser vistos o número de dias/mês em que a concentração de ozônio ultrapassou o limite máximo diário e a distribuição da concentração média de material particulado (PM10) ao longo dos meses18, deixando evidentes as maiores concentrações de material particulado nos meses de inverno e com menor índice pluviométrico e de ozônio no período de verão, mais ensolarado.

Figura 4. Média anual de material particulado (PM10) em µg/m³- Região Metropolitana de São Paulo (RMSP). (Fonte: CETESB18).

Figura 5. Ozônio (O3)- Número de ultrapassagens do limite máximo diário/ano (2000-2009). (Fonte: CETESB18).

Figura 6. Ozônio (O3)- Número de ultrapassagens do limite máximo diário/mês (2000-2009). (Fonte: CETESB18).

veicular e secundariamente industrial, exceção as cida-des localizadas em regiões onde, durante determinada época do ano, são realizadas queimadas. No Brasil, a instituição do Programa de Controle da Poluição do Ar por Veículos Automotores (PROCONVE), no final do anos 80 do século passado, teve êxito na melhoria da qualidade da frota -- carros menos poluídos e com-bustível melhor -- e com isto redução na emissão de poluentes, refletindo nas concentrações ambientais, como pode ser visto na Figura 4, que apresenta a evo-lução da concentração de material particulado, e Figura 5, na qual pode ser visto o número de dias/ano em que a concentração de ozônio ultrapassou, na cidade de São Paulo, o limite máximo diário estabelecido pela legislação brasileira18. Entretanto, o crescimento verti-ginoso da frota veicular nos últimos anos tem impedido a redução continuada da concentração de poluentes, estando os níveis atuais estabilizados em patamares ainda elevados, se comparados aos recomendados pela Organização Mundial da Saúde5 (Figuras 4 e 5).

Figura 7. Concentrações médias mensais de PM10 (2004-2008) na RMSP. (Fonte: CETESB18).

Estudos nas áreas urbanas, em médias e grandes cidades, são mais abundantes do que os realizados na zona rural e em cidades menores, associando a poluição urbana a efeitos cardiorrespiratórios, entre outros4-6,16.

Lin et al.19, avaliando associação entre poluentes e angina ou infarto agudo do miocárdio (IAM), por meio de estudo de série temporal, realizado na cidade de São Paulo, revelaram correlação entre monóxido de carbono (CO) e os desfechos estudados, sendo que a elevação de 3 ppm na concentração de CO esteve

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associada a um aumento de 6,4% (0,7-12,1) nas ad-missões hospitalares.

Estudo realizado por nosso grupo, com 50 con-troladores de tráfego da Companhia de Engenharia de Tráfego da cidade de São Paulo, revelou efeito de poluentes associados à elevação da pressão arterial, registrada por MAPA 24hs, redução da variabilidade da frequência cardíaca, elevação do fibrinogênio e da Proteína C Reativa e alta prevalência de hiperresponsi-vidade brônquica (observada em 36% dos avaliados)20.

Chiarelli et al.21, em estudo recém-publicado, envolvendo 19 controladores de tráfego da cidade de Santo André (SP/Brasil), encontraram efeito agudo (horas) do ozônio (O3) e material particulado (MP10) associados à elevação da pressão arterial sistêmica.

Outro estudo publicado por nosso grupo22, que avaliou associação entre poluentes e atendimentos de emergência por arritmia no pronto socorro do Instituto do Coração (PS-InCor), durante 20 meses, revelou efeito de todos os poluentes, exceto ozônio, sendo que a elevação de 1,5ppm na concentração de monóxido de carbono esteve associado ao aumento de 12,3 % (7,6-17,2) nas admissões. Estes achados foram reafirmados por estudo mais amplo, com dados diários de 1998 a 2005 (96 meses), que encontrou elevação dos atendimentos de emergência por arritmia (Figura 8) e hipertensão (Figura 9) no PS-InCor, sendo mais expressivo o efeito observado no sexo feminino, su-gerindo, conforme outros estudos23, eventual maior suscetibilidade das mulheres aos efeitos da poluição24.

Figura 8. Efeitos da elevação de um Intervalo Interquartil (IIQ) na concentração de poluentes nas admissões por arritmia supraventri-cular: 1998 a 2005.

Figura 9. Efeitos da elevação de um Intervalo Interquartil (IIQ) na concentração de poluentes nas admissões por hipertensão arterial: 1998 a 2005.

Pereira Filho et al.25, estudando efeitos da po-luição nos atendimento de emergências em pacientes cardiopatas, com e sem diabete mellitus, em um hos-pital terciário na cidade de São Paulo, verificaram que a elevação de 8µg/m³ na concentração de SO2 esteve associada a um aumento de 7% na internação de indi-víduos cardiopatas, não diabéticos e de 20% nos car-diopatas com diabetes, sugerindo maior suscetibilidade aos efeitos da poluição neste grupo, em concordância com outros estudos26,27.

Apesar de não haver distribuição igual no espaço das cidades, com as vias de maior tráfego e proximida-de de indústrias apresentando maiores concentrações de poluentes, todas as regiões das cidades são afetadas, em variados graus, não existindo áreas livres dos mesmos.

POLUIçÃO - ALTERAçõES CLIMÁTICAS E qUA-LIDADE DE VIDA

A elevação da poluição do ar, além dos efeitos diretos na saúde, aumentando a morbimortalidade, pela grande quantidade de óxidos nitrosos (NOx) e de gases halogenados, como os clorofluorcarbonos (CFC), contribui com alterações climáticas, por redu-zirem a camada protetora de ozônio (O3) localizada na estratosfera (20-50 Km da superfície da Terra)28,29. A redução da camada de O3 aumenta a intensidade de radiação solar que atinge a superfície da Terra (tropos-fera), onde os raios ultravioletas desencadeiam reação fotoquímica, envolvendo compostos orgânicos voláteis e óxidos nitrosos, induzindo produção de ozônio e de aerossóis, como os sulfatos29. Este fato, associado à

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crescente geração de gases de efeito estufa como o CO2, NOx, metano (CH4) e O3, que absorvem a radiação infravermelha solar que atinge a superfície da Terra, aumenta sua temperatura, provocando desequilíbrios no clima e eventos extremos – estiagens prolongadas, cheias/inundações, alterações da flora e fauna, reper-cussões na agricultura e facilitação para propagação de vetores. Isso afeta a saúde e a qualidade de vida de milhões pessoas em todo o mundo e tem sido alertado pela OMS e o Painel Internacional sobre Mudanças Climáticas (IPCC) (Tabela 2)30-32.

vida e, nas últimas décadas, importantes alterações climáticas vêm sendo observadas. A urbanização e as novas tecnologias permitiram reduzir, na maior parte do mundo, o emprego da queima de combustível nos domicílios, embora ainda seja significativo na zona rural de países como o Brasil e principalmente na Chi-na, Índia e em países africanos e asiáticos. Entretanto, lançando mão de métodos pré-históricos, como a prá-tica da queima de biomassa como florestas, pastagens e cana-de-açúcar, a ação do homem tem reintroduzi-do, em grande escala, agentes poluentes em centenas de cidades e na zona rural. A redução da emissão de poluentes, por meio de novos procedimentos na agri-cultura, na indústria e na mobilidade urbana é única maneira de enfrentar este grave problema que ganhou dimensão no século passado e se apresenta como de-safio para o atual.

Os profissionais de saúde devem ficar atentos aos efeitos da poluição, que podem ser responsáveis pelo agravamento de pacientes com doenças crônicas, que necessitarão de ajustes em suas medicações ao longo das estações do ano e que precisam ser esclarecidos sobre este importante fator de risco.

REfERÊNCIAS

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Eventos Efeitos Consequências

Temperaturas extremas

Maior % de dias quentes, stress térmi-co, ↑ risco de incên-

dios e de ciclones

Aumento da morta-lidade e morbidade

Inundações

Acidentes, propaga-ção de vetores

Aumento de óbi-tos, de sequelas de acidentes, de do-enças infecciosas e trauma mental

Aumento dos períodos de polinização

Maior produção de aeroalergenos

Aumento incidên-cia de asma e rinite

Contaminação da água

Aumenta risco de transmissão hídrica por cólera, salmo-

nella

Aumento da morbi-mortalidade

Aumento do número de mosquitos-transmissores

Aumento da trans-missão de doenças, como dengue, malá-ria, schistosomíase

Aumento da morbi-mortalidade

Declínio ou mu-dança dos locais de pesca

Redução do forneci-mento e consumo de

pescado

Menor oferta de proteínas, desnutri-ção em populações pobres

Elevação do nível do mar

Salinização das cos-tas, deslocamento de

populações

Redução da quali-dade de vida

Tabela 2 - Eventos adversos e prováveis conseqüências das alterações climáticas.

CONCLUSÃO

A poluição do ar antropogênica ganhou relevo no mundo, a partir da Revolução Industrial, há cerca de 300 anos33. Nos últimos 70 anos, têm sido observados, de maneira consistente, efeitos na saúde, com aumento da morbidade, da mortalidade e piora da qualidade de

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12. Barbosa CMG. Avaliação cardiovascular e respiratória em um grupo de trabalhadores cortadores de cana-de-açúcar queimada no estado de São Paulo. [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina. Universidade de São Paulo; 2011.

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CARTA DO EDITOR CONVIDADO


A hipertensão pulmonar, considerada uma doença rara e fatal nas duas décadas passadas, vem recebendo enorme atenção em virtude de novos dados sobre sua epidemiologia, incidência e história natural fornecidos pelos registros, novas etiologias, associação a síndromes clínicas de várias especialidades médicas, conhecimento de novos mecanismos fisiopatológicos en-volvendo genética e biologia molecular, disponibilidade de novos métodos para rastreamento e diagnóstico e, principalmente, pelo surgimento de novas drogas com ação na circulação pulmonar, que têm demonstrado, em estudos randomizados, serem capazes de influenciar favoravelmente a dramática história natural da doença, possibilitando, aos pacientes, ganhos significativos na sua qualidade de vida e, ainda que modestos, ganhos também na sobrevida.

Portanto, é extremamente oportuna uma revisão e atualização do tema, divididos em cinco tópicos importantes e sua divulgação para os cardiologistas pela conceituada REVISTA da SOCESP. Julgamos que os temas escolhidos são os de maior relevância sobre o assunto e serão abordados por especialistas com grande experiência clinica no assunto. O primeiro tema traz uma orientação sistematizada para diagnóstico, diagnóstico diferencial e uso racional dos métodos de avaliação dos pacientes com risco ou diagnóstico de hipertensão pulmonar. O se-gundo tema aborda a complexa relação entre tromboembolismo e hipertensão pulmonar, tema de extrema importância pela frequência, dificuldade diagnóstica e possibilidade de mudança drástica na história natural desfavorável com a abordagem cirúrgica. Não menos relevante é o terceiro tema, que aborda a hipertensão pulmonar secundária à insuficiência cardíaca, que é muito prevalente, de manuseio difícil e agrava a evolução dos pacientes. O quarto tema aborda as nuances e dificuldades do manuseio dos pacientes com hipertensão pulmonar secundária às cardiopatias congênitas. No quinto tema, nós temos uma orientação primorosa da abordagem terapêutica da hipertensão pulmonar, destacando o papel das novas drogas, das associações de drogas e das limitações ainda existentes. E, finalmente, temos uma abordagem sobre a visão moderna e global da hipertensão pulmonar, destacando-se o impacto da doença, os avanços conceituais, novos dados epidemiológicos, nova classificação, novas modalidades terapêuticas e possíveis mudanças na história natural da doença.

Gostaria de agradecer ao corpo editorial da REVISTA da SOCESP pelo honroso convite para participar desta edição e, finalmente, agradecer aos autores dos temas pela colaboração e altíssima qualidade do material apresentado.

Dirceu Rodrigues de AlmeidaEditor convidado

Hipertensão Pulmonar

21(3).indb 29 11/11/2011 14:09:57


Almeida DR et al./Classificação e diagnóstico da hipertensão pulmonarRev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2011;21(3):30-8

A hipertensão pulmonar é uma condição frequente na prática

clínica. Está associada a várias doenças e deve ser procurada

ativamente em grupos de risco, visto que o diagnóstico pre-

coce e terapêutica adequada podem retardar a evolução da

doença. O princípio do tratamento da hipertensão pulmonar é

norteado pela identificação correta da etiologia, caracterização

hemodinâmica e conhecimento dos principais mecanismos

fisiopatológicos envolvidos na sua gênese, manutenção e

agravamento da hipertensão pulmonar, pois o tratamento tardio

nas suas formas mais graves apresenta resultados duvidosos.

Neste contexto, é fundamental uma familiaridade com a classi-

ficação clínica e hemodinâmica da hipertensão pulmonar para

a correta e precoce identificação da etiologia da hipertensão

pulmonar, principalmente aquelas passíveis de correção cirúr-

gica ou intervenções clínicas que podem resultar em reversão

parcial ou total da hipertensão pulmonar. Para situações de

irreversibilidade ou ausência de tratamento cirúrgico, o trata-

mento clínico vem ganhando grande importância, em virtude

de melhor conhecimento fisiopatológico e da disponibilidade

de novas drogas vasodilatadoras que atuam na circulação pul-

monar, com possibilidade de melhora de qualidade de vida e

aumento de sobrevida.

dIrCeu rodrIGues almeIda1, nelson kasInskI1, FlavIo brIto de souza1

CLASSIfICAçÃO E DIAGNóSTICO DA hIPERTENSÃO PULMONAR

1 Disciplina de Cardiologia – Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina.Endereço para correspondência:

Dirceu Rodrigues Almeida - Rua Alberto Hodge 472, Alto da Boa Vista, CEP 047450-20 – São Paulo – SP.E-mail: [email protected]

Pulmonary hypertension is a common condition in clinical

practice, this condition is associated with various diseases

and must be actively sought in risk groups since early diag-

nosis, however appropriate treatment may slow the progress

of the disease. The principle of the treatment of pulmonary

hypertension is guided by the correct identification of etio-

logy, hemodynamic characterization, and knowledge of the

main pathophysiological mechanisms involved in its genesis,

maintenance, and worsening of pulmonary hypertension, in

acute cases the late treatment presents dubious results. In this

context it is fundamentally necessary to be familiar with the

clinical classification and hemodynamics of pulmonary hyper-

tension for the correct and early identification of the etiology

of pulmonary hypertension, mainly those amenable to surgical

correction or clinical interventions that can result in partial or

total reversal of pulmonary hypertension. For situations of

irreversibility or absence of surgical treatment, the clinical

treatment has gained great importance in view of better unders-

tanding major pathophysiological and the availability of new

drugs vasodilation properties that act on pulmonary circulation

with the possibility of improving quality of life and survival.


CLASSIfICATION AND DIAGNOSTIC Of PULMONARy hyPERTENSION

Descriptors: diagnosis, hypertension, pulmonary. Descritores: diagnóstico, hipertensão pulmonar.

21(3).indb 30 11/11/2011 14:09:57



A hipertensão pulmonar (HP) é um achado relativamente frequente na prática clínica. Com base em registros recentes, a prevalência

estimada de HP é de 15 casos/milhão de habitantes, predominando no sexo feminino1,2. Nas fases avança-das, sintomática, é uma doença de grave prognóstico3. A HP é consequência ou está associada a uma série de patologias que afetam o coração esquerdo, a drenagem venosa pulmonar, a circulação arterial pulmonar, do-enças pulmonares e também de doenças sistêmicas, hematológicas, reumatológicas e infecciosas e, como entidade isolada, denominada de hipertensão pulmo-nar primária ou idiopática4,5. A simples presença de hipertensão pulmonar na vigência de qualquer doença cardíaca, pulmonar ou reumatológica está associada a um pior prognóstico. Com a possibilidade de um diagnóstico preciso por meio de métodos não invasivos, como a ecocardiografia bidimensional com Doppler, a hipertensão pulmonar tem-se tornado um diagnóstico muito comum na prática clínica e envolve várias espe-cialidades médicas e a sua interpretação, diagnóstico etiológico, diagnóstico diferencial e abordagem tera-pêutica continuam sendo um desafio para o clínico6.

Ressaltamos que têm havido muitos progressos no conhecimento dos mecanismos etiopatogênicos e fisiopatológicos que envolvem a hipertensão pulmonar, bem como também existem avanços importantes na terapêutica específica, com novas drogas que atuam na circulação pulmonar7. Porém, a despeito de diretrizes, consensos e recomendações atualizadas de diversas sociedades médicas, é notória ainda a falta de conheci-mento em várias áreas envolvidas no problema7-9. Neste contexto, é de grande importância a determinação etio-lógica, avaliação hemodinâmica para diagnóstico e para que possamos dirigir o tratamento específico para os mecanismos hemodinâmicos e anatômicos envolvidos nas diferentes etiologias de hipertensão pulmonar4,8,9.

DEfINIçõES

A HP é uma condição patológica e hemodinâmi-ca e está presente em várias condições clínicas, sendo atualmente definida quando a pressão arterial pulmonar média (PAPM) ≥ 25 mm hg em repouso e obtida pela medida direta por cateterismo cardíaco direito8,9. Este valor tem sido utilizado para seleção de pacientes para os estudos clínicos randomizados e pelos registros de HP. Avaliação da pressão pulmonar com o exercício não é mais recomendada, visto que existe grande va-

riabilidade da pressão pulmonar durante o exercício em indivíduos saudáveis. Na estratificação hemodinâmica e utilizados os parâmetros de medida pressão de artéria pulmonar (PAP) da pressão capilar pulmonar (PCP), gradiente transpulmonar (GTP), débito cardíaco (DC) e resistência vascular pulmonar (RVP), podemos obter um detalhamento hemodinâmico mais preciso, sendo possível a classificação hemodinâmica da HP em pré-capilar e pós-capilar. Este detalhamento hemodinâmico permite uma orientação etiológica e caracterização fisiopatológica envolvida nos diferentes grupos clíni-cos de HP, bem como previsibilidade de sucesso de intervenções terapêuticas6,8,9 (Tabela 1).

I Hipertensão Pulmonar Pré-capilar

• Pressões pulmonares (sistólica, diastólica e médias eleva-das).

• Elevação significativa da resistência vascular pulmonar.

• Pressão capilar pulmonar normal ≤15 mmhg.

• Pressão diastólica pulmonar significantemente maior que a pressão capilar pulmonar (gradiente transpulmonar > 12mmHg).

II Hipertensão Pulmonar Pós-capilar

• Pressões pulmonares (sistólica, diastólica e médias eleva-das)

• Pressão capilar pulmonar elevada >15 mmhg.

• Resistência vascular pulmonar normal ou pouco elevada.

• Gradiente transpulmonar <12mmHg

III Hipertensão Pulmonar Mista

• Pressões pulmonares elevadas

• Pressão capilar pulmonar elevada

• Gradiente transpulmonar de 5-10mmHg

IV Aumento do Fluxo Sanguíneo Pulmonar (Hiperfluxo).

• Pressões pulmonares elevadas

• Resistência vascular pulmonar normal

• Gradiente transpulmonar normal

• Pressão venosa pulmonar normal

Tabela 1 - Definição e classificação hemodinâmica dos diferentes tipos de hipertensão pulmonar.

A hipertensão pulmonar pré-capilar é caracteri-zada por PAPM ≥ 25 mmhg, pressão capilar pulmonar (PCP) ≤ 15 mmhg e débito cardíaco (DC) normal ou reduzido. Nesta categoria, pode ser encontrada a maioria das etiologias de HP que comprometem a circulação arterial pulmonar. A hipertensão pulmonar pós-capilar está presente quando a PCP > 15 mmhg,

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com débito cardíaco normal ou reduzido. Nesta cate-goria, encontram-se as doenças do coração esquerdo, ou, mais raramente, a doença veno-oclusiva pulmonar. Nesta avaliação hemodinâmica, devemos também dar atenção para o chamado gradiente transpulmonar (GTP), que é a diferença entre a pressão média da ar-téria pulmonar e a pressão capilar pulmonar. Quando existe hipertensão pulmonar e GTP≤ 12 mmhg, a hipertensão é chamada passiva e quando o GTP>12 mmhg é denominada reativa.

Este achado tem importância em relação à poten-cial reversibilidade ou resposta positiva aos testes com drogas vasodilatadoras na indicação de transplante car-díaco. Neste contexto, também é importante a avaliação da resistência vascular pulmonar (RVP) que, quando acima de 5 unidades Woods e não sendo responsiva a oxigênio nas cardiopatias congênitas cianóticas e a vasodilatadores de ação direta, como prostaciclina e oxido nítrico, indica hiperesistência vascular pulmonar e contraindica procedimentos cirúrgicos para correção de shunts intra e extracardíacos, bem como o transplan-te cardíaco ortotópico10.

CLASSIfICAçÃO CLíNICA

Desde a sua primeira versão, em 1973, a clas-sificação clínica da HP vem sofrendo modificações e atualizações, que incorporam novos conhecimentos epidemiológicos e fisiopatológicos. A classificação atual, revisada em 2008, mantém a divisão em cinco grupos, embora estes apresentem diferenças expressi-vas entre si em relação a sua fisiopatologia, abordagem diagnóstica, terapêutica e prognóstico11 (Tabela 2). Cabe ressaltar que esta classificação não contempla todas as etiologias de hipertensão pulmonar e em muitas situações pode haver superposição ou mesmo associação de doenças. Nesta classificação, recomenda-se manter a HP idiopática como um diagnóstico de exclusão, embora formas hereditárias com algumas mutações gênicas não conhecidas não possam ser des-cartadas. A chamada forma familiar foi substituída pelo termo HP hereditária, que ocorre em um contexto de doença familiar, que existe em aproximadamente 40% dos casos, apresenta em aproximadamente 70% dos casos mutações genicas BMPR-2. Estes casos tendem se apresentar em idade mais precoce, com curso clínico mais acelerado e pior prognóstico.

O papel de “drogas moderadoras do apetite” atuando como gatilho para hipertensão pulmonar foi

valorizado pelos dados epidemiológicos recentes que suportam essa associação, fato que deve ser investigado exaustivamente na história clinica12. No nosso meio, a esquistossomose tem grande importância como causa de HP, visto que 4% a 5% dos pacientes com a forma hepatoesplênica da doença apresentam hipertensão pul-monar. A esquistossomose foi incluída no grupo 1 pelas evidências atuais de que o mecanismo da hipertensão pulmonar é por inflamação com lesões plexiformes indistinguíveis da forma idiopática e pouca relação com a presença de embolismo pelos ovos do parasita13,14. Atuam como possíveis causas associadas à presença de microfístulas pulmonares, o fator hepatopulmonar e o hiperfluxo pulmonar. Também no grupo 1 se encontra a hipertensão pulmonar associada às anemias hemolí-ticas, principalmente a anemia falciforme. De grande importância em nosso país miscigenado, a anemia falciforme que pode cursar com HP grave decorrente de disfunção endotelial por hiperfluxo pulmonar e fenômenos de oclusão da microcirculação pulmonar e hipoxemia.

No grupo 2, destaca-se a hipertensão associada a doenças do coração esquerdo, como a disfunção sistólica, disfunção diastólica (insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada) e doença valvar15. Merece especial atenção a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, que é muito prevalente na prática clínica, principalmente em idosos e pode ser causa de importantes elevações de pressão no território pulmonar, com remodelação patológica da circulação pulmonar e insuficiência cardíaca direita16. Embora não contemplada neste grupo, merece especial atenção dos clínicos a hipertensão pulmonar na infância, associada a alguns defeitos congênitos, como drenagem anôma-la de veias pulmonares, cortriatriatum ou membrana supramitral, defeitos que devem ser exaustivamente procurados pela ecocardiografia em crianças com hipertensão pulmonar.

No grupo 3, merecem destaque as doenças pulmonares. Deve-se procurar a doença pulmonar obstrutiva e restritiva ou a associação das mesmas como causa de hipertensão pulmonar. De grande im-portância também neste grupo, pela elevada frequência na prática clínica, é a presença da doença apneia do sono, obstrutiva ou não, que leva ao desenvolvimento ou agravamento de hipertensão pulmonar já presentes em doenças cardíacas e pulmonares17. No grupo 4, merece especial atenção o tromboembolismo pulmonar

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1 - Hipertensão arterial pulmonar.

1.1 Idiopática (diagnóstico de exclusão).

1.2 Hereditária.

1.2.1 BMPR2 (Mutações do receptor da proteína morfogênica óssea tipo 2).

1.2.2 ALK1(activin receptor like kinase 1 gene), endoglin (com ou sem telangiectasia hemorrágica hereditária).

1.2.3 Desconhecida.

1.3 Induzida por drogas e toxinas.

1.4 Associada com hipertensão arterial pulmonar.

1.4.1 Doença do tecido conjuntivo.

1.4.2 Infecção pelo HIV.

1.4.3 Hipertensão portal.

1.4.4 Cardiopatias congênitas.

1.4.5 Esquistossomose.

1.4.6 Anemia hemolítica crônica (anemia faciforme, talassemia).

1.5 Persistência da hipertensão pulmonar do neonato.

1 - Doença veno-oclusiva pulmonar e/ou hemangiomatose capilar pulmonar.

2 - Hipertensão pulmonar secundária à doença cardíaca esquerda.

2.1 Disfunção sistólica.

2.2 Disfunção diastólica.

2.3 Doença valvular.

3 - Hipertensão Pulmonar decorrente de doença pulmonar e/o hipóxia.

3.1 Doença pulmonar obstrutiva crônica.

3.2 Doença intersticial pulmonar.

3.3 Outras doenças com padrão misto restritivo e obstrutivo.

3.4 Doença apneia do sono.

3.5 Doenças com hipoventilação alveroplar.

3.6 Exposição crônica a grandes altitudes.

3.7 Distúrbios relacionados ao desenvolvimento.

3.8 Outras.

4 - Hipertensão Pulmonar associada ao tromboembolismo pulmonar crônico e/ou doença pulmonar tromboembólica.

5 - Hipertensão Pulmonar por mecanismos incertos ou multifatoriais.

5.1 Desordens hematológicas: doenças mieloproliferativas, esplenectomia.

5.2 Doenças sistêmicas: sarcoidose, histiocitose, linfangioleiomimatose, neurofibromatose e vasculites.

5.3 Doenças metabólicas: doença por depósito de glicogênio, doença de Gaucher, doenças da tireoide.

5.4 Outras: Obstrução tumoral, mediastinite fibrosante, insuficiência renal crônica em diálise.

crônico com causa de hipertensão pulmonar, devido a sua elevada frequência após os episódios agudos, por ser silenciosa e, principalmente, por ser curável pelo tratamento cirúrgico18,19. Consideramos que esta possibilidade deve ser investigada e excluída em todo paciente com hipertensão pulmonar, mesmo naqueles com outras causas possíveis já diagnosticadas.

Assim, a utilização clínica e epidemiológica

desta classificação deve ser associada aos dados clí-nicos e hemodinâmicos para que possamos fazer o diagnóstico correto das possíveis etiologias e suas associações e, principalmente, para uma abordagem terapêutica adequada.

DIAGNóSTICO CLíNICO

A história clínica detalhada desde a infância é

Tabela 2 - Classificação da hipertensão pulmonar (Revisada em Dana Point, em 2008).

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fundamental e deve contemplar todas as possibilida-des etiológicas (Tabela 2). Dados epidemiológicos de importância são a história familiar, história de sopro cardíaco na infância, correção prévia de defeitos cardía-cos, passado de tromboembolismo venoso, diagnóstico ou história de trombofilias, diagnóstico pregresso de colagenoses (lúpus, esclerodemia, artrite reumatoide), de doenças hematológicas, exposição prolongada a poluentes, tabaco, sílica, epidemiologia positiva para esquistossomose, diagnóstico pregresso ou epidemiolo-gia positiva para infecções virais por vírus de hepatite B, vírus C e vírus da imunodeficiência adquirida. De grande importância é também a informação de uso prévio de drogas moderadoras do apetite, como anfe-taminas e derivados12.

A hipertensão pulmonar instala-se silenciosa-mente em consequência de doenças cardíacas, doenças sistêmicas ou de doenças do parênquima pulmonar ou da circulação pulmonar1-3. O seu diagnóstico geral-mente ocorre nas fases avançadas da doença, quando o prognóstico é sombrio e as intervenções terapêuticas têm pouco impacto3,20. Os sintomas são inespecíficos e incluem dispneia, fadiga, fraqueza, desconforto abdo-minal, angina e sincope. O sintoma mais comum é a intolerância ao esforço (dispnéia de esforço) e a fadiga, pelo baixo débito cardíaco, de caráter progressivo e indicativo de disfunção ventricular direita secundária à hipertensão pulmonar. Ortopneia está presente mais frequentemente em pacientes com hipertensão pul-monar pós-capilar secundária à insuficiência cardíaca esquerda por disfunção sistólica, disfunção diastólica e lesões valvares15.

Frequentemente, a ortopneia também é referida por pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica ou doenças parenquimatosas e/ou intersticiais pulmo-nares. Já a dispneia paroxística noturna é altamente sugestiva de hipertensão venocapilar pulmonar. Dor precordial tipo anginosa é frequente aos esforços e pode indicar cardiopatia isquêmica ou isquemia sub-endocárdica do ventrículo direito por redução do fluxo e da pressão de perfusão coronariana. As palpitações são queixas frequentes e inespecíficas e podem denun-ciar a presença de arritmias ventriculares ou supra-ventricular, que são frequentes na evolução. Síncope ou pré-síncope são sintomas preocupantes, traduzem baixo débito cardíaco por disfunção ventricular direita e/ou arritmia ventricular. Hemoptise ou hemoptóicos

podem estar presentes em qualquer forma de hiperten-são pulmonar e podem alertar para a possibilidade de tromboembolismo pulmonar.

O exame físico é extremamente útil para o diag-nóstico de hipertensão pulmonar e a sua possível causa. O aumento na intensidade do componente pulmonar (P2) da 2a bulha cardíaca é o sinal mais consistente, independentemente da etiologia, e sua transmissão para o ápex cardíaco também indica hipertensão pulmonar importante. Pulsação sistólica no 2o espaço intercos-tal esquerdo sugere dilatação do tronco pulmonar. Presença de sopro de insuficiência tricúspide e sopro de insuficiência pulmonar são achados secundários à hipertensão pulmonar e dilatação ventricular direita. Levantamento sistólico do mesocárdio e 3a bulha de ventrículo direito indica dilatação e insuficiência do mesmo. Presença de estase jugular, hepatomegalia, refluxo hepatojugular e edema de membros inferiores são sinais de insuficiência cardíaca esquerda e/ou direita. A cianose é um sinal importante, podendo ser secundária a baixo débito e vasoconstrição periférica, forame oval patente cardiopatias com shunt direita/esquerda (Eisenemenger´s), fístulas artéria-venosas pulmonares ou sistêmicas ou inadequação de ven-tilação/perfusão por doenças da vasculatura ou do parênquima pulmonar.

Ainda no exame físico do paciente com hi-pertensão pulmonar, alguns sinais podem chamar a atenção ou direcionar para um diagnóstico etiológico. Baqueteamento digital e cianose central e sopro cardí-aco chamam atenção para cardiopatia congênita com síndrome de Eisenmenger´s. Cianose diferencial pode sugerir canal arterial hipertenso. Desdobramento de 2a bulha, com P2 aumentada, cianose e baqueteamen-to sugerem defeito do septo atrial com síndrome de Eisenmenger´s. Sopros podem, ainda, indicar estenose mitral, insuficiência mitral, obstrução da via de saída ao ventrículo esquerdo (estenose aórtica, sub-aórtica ou supra aórtica), causando hipertensão pulmonar pós-capilar. Ausculta e sibilos, roncos, estertores secos po-dem sugerir doenças pulmonares (bronquite, enfisema, asma ou fibrose pulmonar). Fenômeno de Raynaud’s, lesões cutâneas, artrites podem sugerir colagenoses, como esclerodermiasa e lúpus. Sinais de hepatopatia crônica podem sugerir síndrome hepatopulmonar re-lacionadas às hepatites crônicas, cirrose ou etiologia esquistossomótica.

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Eletrocardiograma – É um exame de funda-mental importância, possibilita o rastreamento não invasivo de HP, oferece informações sobre as reper-cussões, dá ideia da gravidade e pode inferir algumas etiologias. O padrão característico são os sinais de sobrecarga de câmaras direitas, desvio do eixo para direita (>90o), bloqueio de ramo direito. A presença ondas R amplas em V1, V2 e profundas em V5, V6 com alterações da onda T e segmento ST sugerem hipertensão pulmonar grave, com níveis tensionais próximos da pressão arterial sistêmica (Figura 2). A análise cuidadosa do ECG pode sugerir algumas etiolo-gias para hipertensão pulmonar, como estenose mitral, cardiopatias congênitas e miocardiopatias.

Figura 1. Algoritmo para diagnóstico diferencial das etiologias da hipertensão pulmonar. ECG: eletrocardiograma; RX: radiografia; ECO: ecocardiograma; HP: hipertensão pulmonar; VE: ventrículo esquerdo; VD: ventrículo direito; FR: fator reumatoide; FAN: fator antinúcleo; ANCA: anticoro anticitoplasma de neutrófilo; TSH: hor-mônio tireoestimulante.

Figura 2. Eletrocardiograma de paciente com diagnóstico de hiperten-são pulmonar idiopática. Destacam-se os sinais de sobrecarga atrial e ventricular direitas, com ondas R amplas em V1 e V2 e inversão de onda T, achados compatíveis com néis de pressão pulmonar próximos da pressão arterial sistêmica.

ExAMES DE IMAGEM E LABORATORIAIS

Todos os pacientes com suspeita de hipertensão pulmonar, após minuciosa anamnese e exame clínico, deverão ser submetidos a uma série de exames com-plementares, com o objetivo de confirmar a presença de hipertensão pulmonar, avaliar sua gravidade, as repercussões clínicas, caracterização hemodinâmica e, principalmente, estabelecer a etiologia e permitir o planejamento terapêutico6,8,9,21 (Figura 1). Cabe res-saltar que este algoritmo tem finalidade didática e não indica que os pacientes devam ser submetidos a todos estes exames aqui listados. No rastreamento da HP em pacientes de risco, tem-se preconizado a ecocar-diografia com doppler para estimativas da hipertensão pulmonar, que, posteriormente, deve ser confirmada com o cateterismo cardíaco direito22. Ainda no rastre-amento de populações de risco para desenvolver HP, a utilização dos peptídeos natriuréticos atriais, como o NT-proBNP, está sendo avaliada e pode-se tornar uma ferramenta importante na avaliação de pacientes de risco e estratificação de prognóstico dos pacientes com HP23,24.

Radiografia de Tórax – A radiografia de tórax é de grande importância em reforçar o diagnóstico de hipertensão pulmonar, demonstrando aumento das cavidades direitas, aumento do tronco da artéria pul-monar e ramos, com atenuação ou desaparecimento dos vasos pulmonares na periferia nos casos de arte-riolopatias (Figura 3). A análise do padrão de fluxo pulmonar pode sugerir as cardiopatias de hiperfluxo ou eventual dificuldade de drenagem venosa pulmonar. A radiografia é de grande valia para afastar ou sugerir causas pulmonares de hipertensão pulmonar, como

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DPOC, fibrose pulmonar, doença intersticial e doenças granulomatosas.

membrana supramitral e trombos em átrio esquerdo que podem comprometer a drenagem pulmonar.

Prova de função pulmonar – Exame de grande importância na avaliação da função pulmonar, obstru-ção de vias aéreas, restrição pulmonar, capacidade de difusão, hipoxemia e hipercapnia, que chamam aten-ção para as doenças parenquimatosas ou bronquiolar pulmonar. Na hipertensão pulmonar pré-capilar ou pós-capilar, a prova de função pulmonar habitualmente demonstra um componente restritivo leve e reduzida capacidade de difusão do CO2.

Polissonografia com oximetria – Tem grande utilidade na avaliação de pacientes com possível doen-ça da apneia do sono ou síndromes de hipoventilação alveolar acompanhadas de hipertensão pulmonar, permitindo a quantificação do índice de apneia e grau de hipoxemia periférica17.

Cintilografia de Ventilação/Perfusão Pul-monar – Pelo seu alto valor preditivo negativo, é um exame indispensável na avaliação de suspeita de tromboembolismo crônico como causa de hipertensão pulmonar, permitindo o diagnóstico de hipertensão pulmonar secundária ao tromboembolismo pulmonar quando estamos diante de defeitos perfusionais lobares, segmentares e subsegmentares. Nestas circunstâncias, recorremos a métodos de imagem, como a angioto-mografia ou a angiografia digital, para demonstração de trombos na árvore pulmonar18,19. Vale lembrar que a cintilografia de ventilação perfusão normal prati-camente exclui o tromboembolismo como causa de hipertensão pulmonar e evita exames mais agressivos, como angiotomografia e arteriografia pulmonar.

Ultrassonografia abdominal - É importante na suspeita de síndrome hepatopulmonar na caracterização da hepatopatia ou cirrose, caracterização da hipertensão portal (calibre, fluxo e estimativa de pressão na veia porta). Na esquistossomose, pode demonstrar o grau de comprometimento hepático, espessamento da parede vesicular e sinais de hipertensão portal associado13,14.

Angiotomografia/Ressonância Magnética – A angiotomografia pode demonstrar a dilatação, compressão ou obstruções de artéria pulmonar e ra-mos, sendo o exame de escolha para diagnóstico de tromboembolismo pulmonar crônico. A tomografia pulmonar de alta resolução é de grande valia na ava-liação de doença intersticial pulmonar. A ressonância magnética pode auxiliar no diagnóstico não invasivo de algumas cardiopatias congênitas que comprometem

Figura 3. Radiografia de tórax de paciente com hipertensão pulmo-nar esquistossomótica. Chama a atenção o aumento das cavidades direitas, dilatação importante do tronco da artéria pulmonar e ramos pulmonares principais e redução abrupta de imagem vascular na periféria dos pulmões.

Ecocardiografia Bidimensional com Doppler – A ecocardiografia é o exame de destaque no cenário atual da hipertensão pulmonar, visto que é o exame padrão para rastreamento e confirmação da suspeita clínica de HP22. A ecocardiografia permite verificar ou a existência da hipertensão pulmonar, sua quantificação, variabilidade, repercussões para câmaras direitas e avaliações seriadas após intervenções terapêuticas. São achados frequentes a dilatação das cavidades direitas, hipertrofia do ventrículo direito, movimento paradoxal do septo e insuficiência tricúspide. A estimativa da pressão pulmonar pela análise da velocidade de fluxo na válvula pulmonar e do jato regurgitante pela válvula tricúspide guarda uma ótima correção com a medida pressórica obtida invasivamente, embora existam situações que podem superestimar ou subestimar tal medida e devem ser de conhecimento do clínico e do ecocardiografista25. A combinação da ecocardiografia transtorácica e transesofágica permite a caracterização de alterações cardíacas estruturais, disfunções valvares e defeitos congênitos, como causas de hipertensão pulmonar. A ecocardiografia transesofágica se impõe na suspeita de shunts atriais, drenagem anômala ou obstruções de veias pulmonares “cor-triatriatrium”,

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a anatomia da circulação pulmonar, como a drenagem anômala de veias pulmonares. A ressonância magnética não deve substituir a angiotomografia na suspeita de tromboembolismo pulmonar crônico pela possibilidade de resultados falsos positivos e não adequada concor-dância na sua interpretação.

Exames laboratoriais – Em pacientes sele-cionados, exames adicionais são necessários para a elucidação da etiologia ou doenças coexistentes8,9..

Testes sanguíneos, incluindo hemograma (policitemia ou anemia), eletroforese de hemoglobina (anemia falciforme, talassemia), anticorpos antinucleares, an-ticorpos anti-centrômero, anti-dsDNA, anti-Ro fator reumatoide, (artrite reumatoide, lúpus e esclerodermia). Cabe ressaltar que em torno de 40% dos pacientes com hipertensão pulmonar idiopática têm FAN posi-tivo em títulos baixos. A função da tireoide deve ser avaliada pela elevada associação entre HP e doença tireoidinana. Testes de função hepática se impõem na suspeita de hepatopatias e síndrome porto-pulmonar. Testes de coagulação na suspeita de trombofilias (fator anticoagulante lúpico - anticorpo anti-cardiolipina -, anti-trombina III, proteínas C e S). Sorologias para vírus HIV, vírus da hepatite B e C e sorologia para es-quistossomose em pacientes provenientes de áreas en-dêmicas. A dosagem de peptídeos natriuréticos atriais, como o BNP e o NT-proBNP, encontram-se elevadas em pacientes com hipertensão pulmonar e em algumas séries clinicas têm se correlacionado com grau da HP e gravidade da doença e prognóstico. A utilização destes peptídeos também tem sido sugerida como exame de triagem em pacientes de risco para desenvolver HP23,24.

Na suspeita de esquistossomose, são importantes os exames parasitológicos, sorologia, biópsia de válvula retal e presença de hipertensão portal13,14.

Biópsia pulmonar- Embora a análise histo-lógica do pulmão possa trazer informações sobre as características e gravidade das lesões vasculares na hipertensão pulmonar, estes achados têm pouco valor diagnóstico, pouco auxiliam na decisão terapêutica e na estratificação prognóstica7,8. Devido à pequena informação que traz na prática clínica e por ser um procedimento invasivo a biópsia pulmonar, não é reco-mendada de forma rotineira na avaliação de pacientes com HP, devendo ser considerada apenas em situações especiais, como na suspeita de vasculite ativa, doenças granulomatosas, infestações parasitárias e doenças intersticiais específicas..

Estudo Hemodinâmico Invasivo-Cateteri-zação Cardíaca Direita – A cateterização cardíaca direita é necessária para confirmar o diagnóstico de hipertensão pulmonar, avaliar a gravidade das altera-ções hemodinâmicas, estabelecer a classificação hemo-dinâmica, estratificar o risco, para testar e quantificar a vasorreatividade da circulação pulmonar frente às drogas vasodilatadoras, avaliando a resistência vascular pulmonar e suas modificações frente a testes terapêuti-cos e intervenções farmacológicas, procurando algum grau ou potencial de reversibilidade7,8,26. Cateterização cardíaca esquerda simultânea pode ser necessária na avaliação da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo (insuficiência cardíaca esquerda sistólica e diastólica) e também é obrigatória nos casos de doenças valvares, doença coronariana associada e cardiopatias congênitas. Na avaliação hemodinâmica, a hipertensão pode ser quantificada em HP leve (PAP média de 25-40mmHg), moderada (PAPM 41-55mmHg) e grave (PAP > 55mmHg). Na avaliação hemodinâmica, a hipertensão pulmonar é pré-capilar quando a PAP e RVP são elevadas e a PCP é normal. Se a PAP está elevada e a RVP é normal, estaremos diante de uma hipertensão pós-capilar. Nas cardiopatias de hiperfluxo (comunicação interatrial ou interventricular), canal arterial, janela aortopulmonar e truncus arteriosos é mandatária a avaliação da resistência vascular pulmo-nar, visto que se for igual ou maior que a sistêmica e não se modificar com as provas vasodilatadoras, essa hiperresistência contraindica as correções cirúrgicas dos defeitos (fisiologia de Eisenmenger). Na suspeita de doença veno-oclusiva pulmonar, a cateterização simultânea de capilar pulmonar e pressão diastólica final do ventrículo esquerdo permitem a confirmação deste diagnóstico.

A avaliação da resistência vascular pulmonar e a sua reversibilidade frente às drogas vasodilatadoras é mandatória nos pacientes com disfunção ventricular grave que são candidatos a transplante cardíaco, pois uma RVP fixa e acima de 6U Woods contraindica o transplante cardíaco ortotópico10,20,26. De grande importância neste contexto é a realização do teste de vaso reatividade pulmonar para o escalonamento ou escolhas das drogas vasodilatadoras para tratamento da hipertensão pulmonar26.

Angiografia pulmonar - Pode ser necessária na avaliação de defeitos congênitos ou disfunções valvares não esclarecidos pelo ecocardiograma. Na suspeita

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de hipertensão pulmonar por tromboembolismo, a angiografia digital confirma o diagnóstico e auxilia no planejamento cirúrgico de tromboendarterectomia pulmonar18,19.

CONCLUSÃO

Neste artigo, salientamos que a hipertensão pulmonar é uma condição frequente na prática clínica, estando presente como doença primária ou associada a uma série de doenças cardiológicas, pulmonares, reumatológicas, hematológicas, hepáticas e infecciosas e com envolvimento multidisciplinar. Portanto, essa condição deve ser procurada ativamente nos pacientes de risco e para o seu correto diagnóstico etiológico e diagnóstico diferencial entre as várias etiologias é necessário que o clínico tenha conhecimento porme-norizado da classificação clinica atual, da classifica-ção hemodinâmica e também o emprego correto da metodologia de apoio laboratorial e de imagens. Essa abordagem clínica inicial de forma correta é de funda-mental importância e tem implicações na escolha das modalidades terapêuticas adequadas para cada situação clínica em particular, o que, seguramente, pode contri-buir para uma melhor evolução clínica dos pacientes com essa grave condição.

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Almeida DR et al./Hipertensão pulmonar no tromboembolismo pulmonar crônicoRev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2011;21(3):39-45

A hipertensão arterial pulmonar secundaria ao tromboembolis-

mo pulmonar crônico tem emergido como uma das principais

causas de hipertensão pulmonar grave. A doença resulta de

uma obstrução dos vasos pulmonares por trombos organizados

causando estenose fibrosa ou a oclusão completa das artérias

pulmonares. Embolia pulmonar, como um único episódio

ou episódios recorrentes parece ser evento inicial, seguido

de progressivo remodelamento do leito vascular pulmonar e

hipertensão pulmonar progressiva e insuficiência cardíaca di-

reita e pobre prognóstico. A utilização de métodos de imagem

incluindo o mapeamento de ventilação-perfusão, tomografia

computadorizada e angiografia pulmonar são fundamental na

avaliação de pacientes com hipertensão pulmonar tromboem-

bólica. O tratamento de escolha para pacientes sintomáticos

com hipertensão pulmonar secundária ao tromboembolismo

pulmonar crônico é a desobstrução vascular pulmonar através

da tromboendarterectomia pulmonar. Experiência com esta

cirurgia está bem documentada e excelentes resultados podem

ser alcançados para a maioria dos pacientes considerados can-

didatos adequados ao tratamento cirúrgico.

dIrCeu rodrIGues almeIda1, nelson kasInskI1, José alexandre sIlveIra1

hIPERTENSÃO PULMONAR NO TROMBOEMBOLISMO PULMONAR CRôNICO

1 Disciplina de Cardiologia da Universidade Federal de São Paulo.Endereço para correspondência:

Dirceu Rodrigues Almeida – Rua Alberto Hodge, 472 -Alto da Boa Vista- CEP: 04740-020. São Paulo – SP.E-mail: [email protected]

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension has emerged

as one the leading causes of severe pulmonary hypertension.

This disease results from an obstruction of the pulmonary

vessels with organized blood clots and fibrous stenosis or com-

plete obliteration of pulmonary arteries. Pulmonary embolism,

either as a single episode or as recurrent episodes, is thought

to be an initiating event followed by progressive pulmonary

vascular remodeling and progressive pulmonary hypertension,

right heart failure and poor prognosis. Imaging technologies

including ventilation-perfusion scan, computed tomography

and pulmonary angiography are a fundamental part of the

diagnosis workup in thromboembolic pulmonary hypertension.

The choice of treatment for symptomatic patients with chronic

thromboembolic pulmonary hypertension is vascular desoblite-

ration by pulmonary endarterectomy. Experience with surgery

is well documented, and excellent outcomes can be achieved

for most patients deemed surgical candidates.


PULMONARy hyPERTENSION IN ChRONIC ThROMBOEMBOLIC PULMONARy hyPERTENSION

Descriptors: thromboembolic pulmonary hypertension, pulmonary embolism, pulmonary thromboendarterectomy.

Descritores: hipertensão pulmonar, tromboembolismo pulmonar, tromboendarterectomia pulmonar.

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A hipertensão pulmonar, secundária ao trom-boembolismo pulmonar crônico, só foi ple-namente reconhecida com entidade clínica

há menos de duas décadas e está contemplada na classificação atual de hipertensão pulmonar1. Vem se constituindo em importante causa de hipertensão pulmonar na prática médica, com aumento anual ex-pressivo no número de casos em centros de referência e nos registros de hipertensão pulmonar2,3. Entretanto, a sua real prevalência não é conhecida. Estima-se a sua ocorrência em 2% a 5% dos pacientes após um episódio de tromboembolismo agudo4,5.

Seguramente, é uma entidade subdiagnosticada, visto que número expressivo dos pacientes não se apre-sentam com história de tromboembolismo prévio ou recorrente. Esta etiologia deve ser ativamente procura-da e incluída nos algoritmos de avaliação de pacientes com hipertensão pulmonar. Seu reconhecimento como causa da hipertensão pulmonar é fundamental pela real possibilidade de intervenção terapêutica cirúrgica, que confere uma mudança drástica no prognóstico dos pacientes sintomáticos em fases avançadas da doença, bem como pela necessidade absoluta de prevenção de novos episódios tromboembólicos6-8.

No seu rastreamento, impõe-se a utilização de métodos de imagem não invasivos, como a cintilo-grafia de ventilação/perfusão pulmonar, a tomografia ou a angiografia digital, que é indispensável para a correta quantificação anatômica do envolvimento do leito vascular pulmonar, bem como para um adequado planejamento cirúrgico7,8. A intervenção cirúrgica deve ser bem planejada e executada por cirurgião experiente e consiste na realização de uma tormboendarterectomia com a utilização de circulação extracorpórea de parada circulatória total. Na evolução dos pacientes operados, constata-se regressão da hipertensão pulmonar e me-lhora da função ventricular direita em mais de 80% dos casos8-10.

EpidemiologiaA verdadeira incidência e prevalência da hiper-

tensão por tromboembolismo pulmonar crônico não é conhecida. Estudos prospectivos de seguimento de pacientes que sobreviveram a um episódio de trom-boembolismo pulmonar agudo encontram hipertensão pulmonar em 3% a 5% dos pacientes ao final de dois anos4,5. Nos EUA, existem aproximadamente 2.500 a 3.000 novos casos por ano, sendo que um número

expressivo de casos não são diagnosticados, pelo fato de não possuírem antecedentes de tromboembolismo venoso prévio. Portanto, o seu diagnóstico depende de uma procura ativa em qualquer paciente que se apresente com hipertensão pulmonar7-9. Esta entidade é usualmente diagnosticada quando o paciente se encon-tra muito sintomático com dispneia, hipoxemia e sinais de insuficiência cardíaca direita. A morte, geralmente, é consequência da hipertensão pulmonar progressiva e falência ventricular direita.

Alguns estudos prospectivos e retrospectivos chamam a atenção para alguns fatores de risco para desenvolver hipertensão pulmonar após um episódio de tromboembolismo pulmonar agudo. Dentre estes, destacam-se predisposição genética, fatores pró-trombóticos como trombofilias, defeitos de fibrinolise, fatores ligados ao próprio tromboembolismo como sua extensão, não reperfusão, recorrência do tromboembo-lismo pulmonar e persistência de hipertensão pulmonar após o episódio agudo e algumas condições clínicas, como câncer, mielodisplasias, esplenectomia e doenças inflamatórias crônicas8-11.

A história natural da hipertensão pulmonar tromboembólica sintomática não tratada é amplamente desfavorável, com mortalidade de 50% a 70% em 2 anos de acompanhamento, estando intimamente rela-cionada ao grau de hipertensão pulmonar e a presença de insuficiência ventricular direita6,7,12.

FisiopatologiaA patogênese da hipertensão pulmonar por

tromboembolismo pulmonar crônico não pode sim-plesmente ser explicada apenas pela obliteração vas-cular pulmonar por trombos secundário a um episódio tromboembólico pulmonar agudo não resolvido e nem pelo clássico “tromboembolismo pulmonar de repeti-ção”6,7,13. Dados epidemiológicos prospectivos de séries de pacientes com tromboembolismo pulmonar agudo relatam o desenvolvimento de hipertensão pulmonar em 3% a 5% dos pacientes em um período de 1 a 2 anos, sendo que a maioria dos pacientes apresentou apenas um episódio tromboembólico clinicamente detectável4,5.

Por outro lado, nas grandes casuísticas de pacien-tes com hipertensão pulmonar por tromboembolismo pulmonar crônico, a história clínica ou a documentação prévia de tromboembolismo está presente em menos de um terço dos pacientes, bem como o antecedente

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de trombofilias clássicas está presente em uma mino-ria de pacientes6-10. Estas constatações apontam para uma etiopatogenese mais complexa e provavelmente é resultado de uma interação de vários fatores, como predisposição genética, idade do paciente, fatores pre-disponentes endógenos e exógenos, grau de acometi-mento da circulação pulmonar, defeitos da fibrinolise, trombose in situ, alterações hemodinâmicas e de fluxo locais, resposta do endotélio pulmonar, alterações neuro-humorais locais e, finalmente, o grau de remo-delamento da circulação pulmonar9,14,15.

Análises histopatológicas de segmentos arte-riolares distais de vasos não ocluídos demonstram um quadro de arteriolopatia plexogenica semelhantes às encontradas na hipertensão pulmonar idiopática. Estas lesões são caracterizadas por proliferação intimal, hi-pertrofia da camada média, trombose microvascular e lesões plexiformes9,14,15. Existe, também, um aumento na produção de substancias vasoconstritoras e prolife-rativas, como a endotelina-1 em detrimento à redução na produção de substancias vasodilatadores com oxido nítrico e prostanglandinas, o que resulta em vasocons-trição, proliferação endotelial, hipertrofia da camada média, redução da luz e a densidade microvascular e consequente aumento na pressão pulmonar que retroali-menta estas alterações hemodinâmicas e estruturais14,16.

A hipertensão progressiva impõe uma sobrecarga ao ventrículo direito que se hipertrofia na tentativa de vencer a hiperresistência vascular pulmonar. Com a manutenção progressiva da sobrecarga pressórica im-posta ao ventrículo direito, ocorre dilatação da cavidade ventricular, dilatação do anel valvar tricúspide que causa a insuficiência tricúspide e adicional sobrecarga de volume ao ventrículo direito.

Nesta fase, já se encontra retificação ou desvio do septo interventricular para a esquerda, que compromete o enchimento do ventrículo esquerdo. Todos esses achados são responsáveis pela queda progressiva do débito cárdico e consequente intolerância ao esforço. Nesta fase, quando a pressão pulmonar se aproxima da sistêmica é frequente o achado de abertura do fo-rame oval a nível atrial e consequente shunt atrial da direita para esquerda e queda da saturação sistêmica de oxigênio e vasoconstrição hipoxêmica, que agrava a hipertensão pulmonar.

Quadro ClínicoA maioria dos pacientes por ocasião do diag-

nóstico encontram-se em fase avançada da doença e com sintomas de intolerância ao esforço, dispneia progressiva, fadiga, dor precordial e sinais de insufici-ência cardíaca direita, como estase jugular, hepatome-galia e edema de membros inferiores6,7,12. Na maioria das vezes, não existe a documentação ou história de tromboembolismo prévio, mas essa informação deve ser procurada sempre. Embora pouco frequente, pode existir hemoptise ou hemoptoicos. No exame clínico, encontram-se os sinais de hipertensão pulmonar, como hiperfonese do componente pulmonar da segunda bulha e sopro de insuficiência pulmonar.

Embora rara, a presença de sopro nos campos pulmonares dorsais pode indicar a presença de estenose de ramos da artéria pulmonar. Achados subsequentes decorrem da insuficiência ventricular direita com so-pro de insuficiência tricúspide, terceira bulha, estase jugular, hepatomegalia, ascite e edema de membros inferiores. Achados, como edema assimétrico de mem-bros inferiores e sinais de insuficiência venosa crônica com síndrome pós-flebite, podem sugerir passado de trombose venosa profunda.

Este quadro clínico é comum a praticamente todas as etiologias de hipertensão pulmonar e, por-tanto, o mais importante é um alto índice de suspeita clínica da etiologia tromboembólica, que deve entrar sempre no diagnóstico diferencial. O eletrocardiograma é inespecífico, sendo importante para reforçar a sus-peita clínica de hipertensão pulmonar. A radiografia de tórax pode sugerir a etiologia tromboembólica da hipertensão pulmonar pelos seguintes achados: assime-tria acentuada dos hilos pulmonares, elevação de uma das cúpulas e redução de volume de um dos pulmões e principalmente pela presença de assimetria de fluxo pulmonar (Figura1).

O ecocardiograma é o exame de escolha para rastreamento e estimativa da pressão pulmonar, avalia o grau de disfunção ventricular direita à insuficiência tricúspide. A presença de trombos nos ramos proximais das artérias pulmonares pode ser visualizada pela eco-cardiografia transesofágica, que, frequentemente, se realiza para afastar shunt interatrial17.

Triagem e Diagnóstico por ImagemSeguramente, diante da suspeita de hipertensão

pulmonar tromboembólica, é mandatória a confirma-ção ou a exclusão desse diagnóstico com os métodos de imagem. A cintilografia de perfusão pulmonar, a

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com redução luminal vascular, densidades subpleurais, padrão de mosaico no parênquima pulmonar e dilatação do tronco de artérias pulmonares e do ventrículo e átrio direito20,21. Cabe ressaltar que a angiotomografia perde a sua acurácia na detecção de oclusão tromboembólica de vasos segmentares e subsegmentares. No diagnósti-co diferencial devem ser considerados: a trombose “in situ” vasculites, oclusão ou invasão vascular tumoral, hemangiomatose, doença veno-oclusiva e mediastinite fibrosante.

A despeito de um entusiasmo inicial, a resso-nância nuclear magnética não tem se firmado com um método de eleição na avaliação do tromboembolismo pulmonar devido a sua limitada sensibilidade, grande discordância na sua interpretação e resultados falsos positivos, devendo ser utilizados apenas nos pacientes que têm alergia comprovada ao contraste iônico ou na suspeita de invasão tumoral da artéria pulmonar22. A angiografia pulmonar permanece como o método de maior acurácia para avaliar os pacientes com provável ou definitivo diagnóstico de hipertensão pulmonar tromboembólica, tanto para se firmar o diagnóstico como para definir a operabilidade e, principalmente, para planejar a intervenção cirúrgica23.

Nossa recomendação é que a arteriografia pul-monar só deve ser realizada nestes casos em centros de referência, por profissional experiente, concomitante

Figura 1. Radiografia de um paciente com hipertensão pulmonar secundária ao tromboembolismo pulmonar crônico. Chama a atenção a presença de assimetria de fluxo pulmonar e abaulamento do tronco pulmonar.

Figura 2. Mapeamento de perfusão pulmonar mostrando déficits perfusionais, lobar, Segmentar e sub-segmentar em paciente com hipertensão pulmonar tromboembólica.

angiotomografia, a ressonância magnética e angiogra-fia pulmonar têm sido utilizadas nessa avaliação. Nós achamos que o exame de escolha para esta triagem é a cintilografia de ventilação perfusão, visto que existe um consenso entre os especialistas que um exame de perfusão pulmonar normal exclui o diagnóstico de oclusão vascular tromboembólica18,19. Por outro lado, a presença de déficits perfusionais lobares, segmentares ou subsegmentares unilaterais ou bilaterais reforça esta hipótese diagnóstica (Figura 2) e obriga a realização da angiotomografia ou arteriografia para a confirma-ção e quantificação da obliteração vascular pulmonar. Muitos autores defendem a utilização da tomografia computadorizada para esta avaliação inicial, com o argumento que a tomografia quantifica o grau do comprometimento vascular pulmonar e avalia outras causas de hipertensão pulmonar.

A tomografia pode demonstrar a oclusão trom-boembólica da luz vascular pulmonar (Figura 3) ou material tromboembólico excêntrico na parede vascular

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com a cateterização cardíaca direita, medida direta da pressão pulmonar, cálculo da resistência vascular pulmonar e utilizando-se a técnica de angiografia digital em com injeções seletivas de contraste não iônico nas artérias pulmonares em projeções póstero-anterior e obliquas. Na angiografia, podemos observar a obstrução de ramos da artéria pulmonar, redução luminal assimétrica, falhas de enchimento, amputação e tortuosidade de vasos (Figura 4). Na experiência dos centros de referência, a angiografia tem sido realizada para definição e padronização do tratamento cirúrgico. Nós concordamos com essa proposta e realizamos a angiografia em todos os pacientes com tromboem-bolismo pulmonar crônico para auxílio na decisão e planejamento cirúrgico.

TratamentoOs pacientes com tromboembolismo pulmonar

crônico que estão sintomáticos e com anatomia aces-sível devem receber consideração para tratamento cirúrgico8-10. A cirurgia está particularmente indica-da quando há envolvimento dos ramos pulmonares centrais, artéria lobares e segmentares. Os casos com envolvimento exclusivo da circulação distal devem ser mantidos em tratamento clinico. Cabe ressaltar que a disfunção ventricular direita grave não é contraindica-ção para o tratamento cirúrgico, visto que a recuperação da função ventricular direita tem sido observada após a cirurgia na maioria dos pacientes operados8-10. Nos

casos crônicos com trombos organizados, a terapêutica trombolítica não tem indicação.

Entretanto, se houver algum indicio de trom-boembolismo recente, é prudente a anticogulação plena por um período de 3 meses antes da indicação cirúrgica, visto que pode haver resolução de trombos recentes com o anticoagulante e fibrinolise terapêutica ou espontânea4,5. É controversa a implantação de filtro de cava no pré-operatório com vistas à prevenção de recorrência de episódios tromboembólicos. Achamos que esta conduta é mandatória em pacientes com risco alto de sangramento com a anticoagulação ou naqueles com trombos ainda presentes no sistema venoso profundo. A cirurgia padronizada consiste na tromboendarterectomia pulmonar uni ou bilateral com utilização de circulação extracorpórea associada à hi-potermia profunda entre 18 a 20 graus Celsius e parada circulatória total8-10. É necessário enfatizar que esta cirurgia deve ser realizada por cirurgião experiente e de preferência em centros de referência para tratamento desta patologia.

A tromboendarterectomia se inicia com um plano de clivagem nos ramos proximais e se estende para a periferia dos lobos acometidos, sendo possível a retirada em bloco do material trombo-oclusivo (Fi-gura 5). Cabe ressaltar que o cirurgião deve explorar

Figura 3. Tomografia de um paciente com hipertensão pulmonar secundária ao tromboembolismo pulmonar crônico. Chama a atenção a presença de dilatação do tronco da artéria pulmonar e a oclusão tromboembolica da artéria pulmonar direita.

Figura 4. Artériografia de um paciente com hipertensão pulmonar secundária ao tromboembolismo pulmonar crônico. Nota-se a presença de dilatação do ramo principal, estenoses e obstruções e amputações das artérias lobares e segmentares.

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cuidadosamente ambas as artérias pulmonares, visto que o envolvimento bilateral é o mais frequente. Nos centros de referência, esta cirurgia está associada à mortalidade perioperatória de 5% a 10% e decorre, principalmente, de hemorragia, falência ventricular direita e insuficiência respiratória secundária a edema pulmonar de reperfusão e shunt intrapulmonar por des-vio predominante do fluxo para o pulmão operado8-10,24.

não melhoram após a cirurgia, tem sido recomendado o tratamento com drogas vasodilatadoras pulmonares, como sildenafil, bosentan e análogos da prostaciclina, com melhora funcional e aumento na tolerância ao exercício no teste de caminhada27-29. Na evolução dos pacientes operados e não operados, é mandatório um controle rigoroso da anticoagulação oral, que deve ser mantida por tempo indeterminado para prevenção de recorrência dos episódios tromboembólicos ou da trombose in situ nos pacientes que persistem com hi-pertensão pulmonar30,31.

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Figura 5. Peça cirúrgica de uma tromboendarterectomia de artéria pulmonar direita de paciente com hipertensão pulmonar grave secun-dária ao tromboembolismo pulmonar crônico do primeiro operado no HSP – UNIFESP. Nota-se trombo organizado com o molde da artéria pulmonar direita.

Medidas como reposição volêmica, ventilação com pressão positiva e vasodilatadores, como amil-rinone e óxido nítrico, são úteis. Nos casos de insu-ficiência ventilatória grave e hiperfluxo no pulmão operado, pode ser necessária a intubação e ventilação pulmonar seletiva. Alguns autores preconizam a uti-lização pré-operatória de vasodilatadores pulmonares como o sidelnafil e inibidores de endotelina, porém, esta conduta parece não ter efeitos na pressão e re-sistência vascular pulmonar antes da cirurgia e nem na evolução dos pacientes operados25. Na experiência da Universidade de San Diego, com mais de 1.500 pacientes operados, os preditores de mortalidade pe-rioperatória são a resistência vascular pulmonar acima de 900 dinas, a insuficiência ventricular direita, as comorbidades e a persistência e hipertensão pulmonar no pós-operatório10,26.

Após a cirurgia bem-sucedida, mais de 80% dos pacientes apresentam regressão expressiva da hiperten-são pulmonar e melhora da função ventricular direita e melhora expressiva na capacidade funcional. Para os pacientes sem critérios de operabilidade e os que

21(3).indb 44 11/11/2011 14:09:59



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Bacal F et al./Hipertensão pulmonar na insuficiência cardíacaRev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2011;21(3):46-51

A Hipertensão Pulmonar (HP) na Insuficiência Cardíaca é

uma comorbidade muito prevalente e intimamente associada

à elevada morbidade e mortalidade. A HP está associada à

disfunção ventricular esquerda e ocorre por alterações venosas

(hipertensão passiva e venocapilar pulmonar) e arteriais, culmi-

nando no remodelamento arterial pulmonar e desenvolvimento

da hipertensão fixa ou irreversível. Nestes pacientes, duas alte-

rações neurohormonais principais estão presentes: redução da

síntese e liberação de óxido nítrico e aumento da expressão e

atividade da fosfodiesterase tipo 5. O manejo agudo de pacien-

tes com hipertensão pulmonar, por exemplo, durante os testes

de reatividade vascular pulmonar pré-transplante cardíaco, já

está bem estabelecido, e conduzido com o uso de vasodilata-

dores, como nitratos, óxido nítrico e sildenafil. Entretanto, o

tratamento crônico de pacientes com HP e insuficiência car-

díaca ainda permanece indefinido. Até o momento, os estudos

existentes não são capazes de determinar os benefícios do uso

prolongado de sildenafil na redução da morbidade e mortali-

dade deste subgrupo de pacientes. Porém, dispõe-se de dados

que demonstram que o sildenafil está associado à melhora

dos níveis de hipertensão pulmonar, da capacidade física, da

função cardíaca e dos índices de oxigenação venosa periférica.

O sildenafil, apesar de não recomendado pelas diretrizes de

insuficiência cardíaca, como parte do arsenal terapêutico da

Fernando baCal1, aGuInaldo FreItas Jr.2

hIPERTENSÃO PULMONAR NA INSUfICIÊNCIA CARDíACA

1 Professor Livre-Docente da Faculdade de Medicina da USP. Médico Assistente da Unidade de ICC e Transplante do InCor. Presidente do Departamento de Insuficiência Cardíaca da SBC.

2 Doutor em Cardiologia pela USP. Professor Adjunto da Faculdade de Medicina da UFG.Endereço para correspondência:

Fernando Bacal - Av. Divino Salvador, 395 apt. 201, 2º andar - Planalto Paulista. CEP: 04078-011 - São Paulo - SP.E-mail: [email protected]

The Pulmonary Hypertension (PH) in heart failure is a hi-

ghly prevalent comorbidity and closely associated with high

morbidity and mortality. The PH associated with left ventri-

cular dysfunction occurs by changes in venous (venous and

passive pulmonary congestion) and arterial walls, leading to

pulmonary arterial remodeling and fixed or irreversible PH. In

these patients, two major neurohormonal changes are present:

1-decreased synthesis and release of nitric oxide, 2- increased

expression and activity of phosphodiesterase type 5. The

acute management of patients with pulmonary hypertension,

for example, during testing of pulmonary vascular reactivity

pre - heart transplantation is well established, and conducted

with the use of vasodilators such as nitrates, nitric oxide and

sildenafil. However, chronic treatment of patients with PH and

heart failure remains undefined. To date, existing studies are not

able to determine the benefits of prolonged use of sildenafil in

reducing morbidity and mortality in this subgroup of patients.

However, data have become available showing that sildenafil

is associated with improved levels of pulmonary hypertension,

physical capacity, cardiac function and indices of peripheral

venous oxygenation. Sildenafil, although not recommended in

guidelines for heart failure, as part of the therapeutic of PH,

presents strong evidence that acute and chronic use may cons-


PULMONARy hyPERTENSION IN hEART fAILURE

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Descriptors: nitric oxide, sildenafil, hypertension, heart failure, pulmonary, endothelin.

Descritores: endotelina, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca, sildenafil, óxido nítrico.

A Hipertensão Pulmonar (HP) na Insuficiência Cardíaca Crônica, também denominada hiper-tensão pulmonar por envolvimento do coração

esquerdo, é uma comorbidade muito frequente em pa-cientes com disfunção ventricular esquerda. Acredita-se que aproximadamente 25% a 50%1 destes pacientes tenham HP, mas, infelizmente, há poucas evidências científicas a respeito de sua prevalência.

Apesar da carência de dados epidemiológicos, muitas vezes em decorrência dos poucos estudos específicos com este subgrupo, especula-se que a hi-pertensão pulmonar significativa possa estar presente em até 250 mil pacientes com insuficiência cardíaca (IC) nos Estados Unidos, o que é muito maior do que a prevalência da HP associada a outras condições1.

Em casos de IC avançada, sabe-se que a HP pode alcançar níveis bastante elevados e constituir em fator de contraindicação ao transplante cardíaco, além de influenciar negativamente a taxa de sobrevida. Portan-to, o conhecimento da fisiopatologia e do manejo da hipertensão pulmonar associada à disfunção ventricular esquerda é preponderante no tratamento e prognóstico desses pacientes.

FisiopatologiaEm pacientes com disfunção ventricular es-

querda, o aumento da pressão sanguínea em câmaras esquerdas resulta na elevação passiva da pressão ve-nosa pulmonar. Embora o território venoso receba o impacto inicial, alterações arteriais também podem ser encontradas, a partir de um aumento reativo da RVP e do gradiente de pressão transpulmonar2.

Na circulação pulmonar, à semelhança da sistê-mica, o endotélio exerce papel fundamental no controle do tônus vascular por meio da liberação regulada de óxido nítrico e endotelina. A disfunção endotelial pre-sente em pacientes com insuficiência cardíaca também acomete a vasculatura pulmonar e é caracterizada por duas principais alterações neuro-hormonais, tanto nas

células musculares lisas do tecido pulmonar como no miocárdio ventricular direito: a redução da síntese e liberação de óxido nítrico e o aumento da expressão e atividade da fosfodiesterase tipo 5 (Figura 1).

HP, apresenta fortes evidências de que seu uso agudo e crônico

pode constituir em opções viáveis no tratamento convencional

de pacientes com IC crônica e hipertensão pulmonar, como

veremos neste artigo.

titute viable options in the conventional treatment of patients

with chronic heart failure and pulmonary hypertension, as we

shall see this article.

Figura 1. Principais alterações fisiopatológicas sobre a circulação pulmonar e miocárdio ventricular direito de pacientes com hiperten-são pulmonar associada a doenças do ventrículo esquerdo (Adaptado de Archer SL et al., NEJM. 20097). * VD: ventrículo direito; DC: débito cardíaco.

O óxido nítrico derivado do endotélio é um importante sinalizador intra e extracelular que atua estimulando a enzima guanilato - ciclase, presente no citosol, a produzir um segundo mensageiro, o mono-fosfato de guanosina cíclico (GMPc). Este, por sua vez, por meio da proteína quinase G, reduz as concentrações citosólicas de íons cálcio e potássio, promovendo rela-xamento das células musculares lisas e vasodilatação

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arterial. A fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) é responsá-vel pela hidrólise do GMPc para sua forma inativa de monofosfato de guanosina.

Nos pacientes com hipertensão pulmonar, a maior expressão de PDE-5 e a menor produção de óxido nítrico são responsáveis por concentrações redu-zidas de GMPc e consequente aumento da concentração de íons cálcio3 e potássio4, promovendo vasoconstric-ção, proliferação de células musculares lisas arteriais e resistência à apoptose5.

No miocárdio ventricular direito, ao contrário das células musculares lisas arteriais, a concentração de PDE-5 é inferior à outra fosfodiesterase, a PDE-3. A redução dos níveis de GMPc estimula a produção de PDE-3 que, por meio da proteína quinase A, reduz a síntese de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) e, por conseguinte, a força contrátil do miocárdio ven-tricular direito, agindo diretamente na diminuição do débito cardíaco.

As alterações arteriais descritas acima são, à semelhança da fisiopatologia da insuficiência cardíaca, constantes e progressivas, o que induz reações arteriais consideradas como responsáveis pelo processo de re-modelamento arterial pulmonar. Neste, observam-se anormalidades das fibras elásticas, fibrose intimal e hipertrofia medial, resultando em endurecimento vas-cular e redução da resposta vasodilatadora6,7.

Características HemodinâmicasA hipertensão pulmonar na IC é, usualmente,

pós-capilar, e caracterizada por elevação da pressão média do capilar pulmonar (PmCP > 15mmHg) e da RVP (>2,5 unidade Wood). Nas fases iniciais, o gradiente transpulmonar (GTP: diferença entre as médias da pressão pulmonar e capilar pulmonar) pode ser normal, mas com a progressão da doença, tende a aumentar (>10mmHg) paralelamente à resistência vascular pulmonar (Tabela 1). Por outro lado, nestes estágios avançados, a disfunção ventricular direita associa-se à redução do débito cardíaco.

A HP pode ser hemodinamicamente classificada em leve, moderada ou grave, de acordo com as medidas da pressão média da artéria pulmonar, GTP e RVP8 (Tabela 2). Inicialmente, a hipertensão pulmonar é re-ativa, ou seja, reversível a substâncias vasodilatadoras, o que tem implicações prognósticas positivas para o paciente com IC crônica9.

Com o tempo, se não tratada, a HP torna-se não reativa ou fixa, não apresentando reduções significati-vas com o tratamento farmacológico10.

Implicações Clínicas da HP na IC

Capacidade FísicaSabe-se que medidas da função ventricular es-

querda em repouso apresentam baixa correlação com a capacidade de exercício em pacientes com insufi-ciência cardíaca crônica, mas há evidências de que a vasculatura pulmonar possa desempenhar papel mais importante na determinação da capacidade física, por meio dos efeitos sobre a função ventricular direita. Em pacientes com IC crônica, há uma relação inversa entre o pico máximo de consumo de oxigênio (VO2máx) e a pressão arterial pulmonar ou RVP11,12. Além disso, embora o exercício físico esteja associado a uma queda da resistência vascular sistêmica, a RVP permanece elevada. Estes achados sugerem que a HP reduza a capacidade de exercício dos pacientes com disfunção ventricular esquerda, por sobrecarga à função de VD. Esta tese é apoiada por uma correlação positiva entre a fração de ejeção ventricular direita e VO2máx13 em pacientes em fila para transplante cardíaco14.

Por outro lado, estudos recentes têm demonstra-do que níveis elevados de endotelina, medidos durante o exercício, correlacionam-se inversamente com a ca-pacidade física máxima desse subgrupo de pacientes15, ao passo que óxido nítrico inalatório aumenta a tole-rância às atividades físicas16. Desta forma, o aumento da endotelina e/ou a redução do óxido nítrico podem contribuir para a maior intolerância ao exercício por atenuar a vasodilatação pulmonar e sistêmica.

Morbidade e MortalidadeA extensão e o nível da HP nos pacientes com IC

podem ser um determinante de morbidade e mortalida-de, uma vez que a pressão sistólica da artéria pulmonar foi um fator de risco independente da necessidade de transplante cardíaco17. Da mesma forma, morte e hospitalização por IC descompensada foram aumen-tadas em doentes com evidências ecocardiográficas de hipertensão pulmonar18. Presumivelmente, o maior impacto da HP cai sobre a função ventricular direita, que é um forte preditor de sobrevida global e livre de eventos na IC crônica14.

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Estratégias terapêuticas

Efeitos da terapia padrãoO tratamento convencional para IC, incluindo

digoxina, IECA, betabloqueadores e outros vasodi-latadores, reduz a resistência vascular pulmonar, po-rém, em níveis discretos a moderados. Este esquema terapêutico deve ser instituído em todos os pacientes, independentemente da presença de HP. Vale a pena notar que os bloqueadores do canal de cálcio, comu-mente utilizados no manejo da HP primária, devem sem evitados nestes pacientes por piorarem a disfunção ventricular esquerda.

Óxido NítricoCom base na fisiopatologia da HP, estratégias

para aumentar o óxido nítrico na vasculatura pulmonar têm sido desenvolvidas. Moraes et al.2 e Kieler-Jensen et al.19 demonstraram que a inalação de NO por curto prazo diminui a RVP de pacientes com disfunção ven-tricular esquerda moderada e grave. Entretanto, NO inalatório não reduziu a PmAP e, ao contrário, esteve associado à elevação da PmCP e de maior incidência de edema pulmonar em pacientes com IC20.

PmAP (mmHg)

GTP (mmHg)

RVP (u Wood)

Leve 25-34 10-12 2.5-3.4

Moderada 35-44 13-15 3.5-4.9

Grave ≥45 >15 ≥5

Por isso, o NO inalalatório não é utilizado no tratamento ambulatorial da HP, estando seu uso restrito ao teste de vasorreatividade em pacientes em fila para transplante cardíaco.

Antagonistas da EndotelinaOs antagonistas da endotelina reduzem o tônus

vascular pulmonar em pacientes transplantados, mas seu uso torna-se limitado pela vasodilatação sistê-mica e hipotensão arterial, como observado durante administração de bosentan21, além de não melhorar o débito cardíaco, provavelmente, pelo efeito inotrópico negativo, visto durante terapia como sitaxsentan22.

SildenafilO sildenafil (SIL) é um potente e seletivo ini-

bidor da fosfodiesterase tipo 5, enzima responsável pela degradação do GMPc. Com a inibição, ocorre um aumento da concentração citosólica de GMPc e conse-quente relaxamento da musculatura lisa vascular, com posterior vasodilatação. Além do mais, acredita-se que o sildenafil exerça efeitos inotrópicos positivos sobre o miocárdio ventricular direito.

Recentemente, novos estudos também vêm demonstrando os efeitos benéficos do SIL em porta-dores de hipertensão pulmonar associada a doenças do ventrículo esquerdo. Katz et al.23 demonstraram que o sildenafil promove vasodilatação endotélio-dependente e melhora a capacidade física, medida por meio do teste de caminhada de 6 minutos, em pacientes com IC crônica. Lepore et al.24 evidenciaram que o uso crônico do SIL reduz a RVP e melhora o índice cardíaco, sem alterar a pressão sanguínea sistêmica de portadores de IC estável, classe funcional II e III (NYHA)25. Estes

HP Reativa HP Não Reativa

Normal Fase Inicial daIC Fase Intermediária da IC Fase Tardia da IC Fase Terminal da IC

PmCP N ↑ ↑↑↑ ↑↑ ↑

PAM N ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑

GTP N N ↑ ↑↑ ↑↑↑

DC N N N ou ↓ ↓ ↓↓

RVP N N ↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑↑

PAD N N N ou ↑ ↑ ↑

Aumento da Morbidade e Mortalidade

Tabela 1 - Perfil hemodinâmico da HP durante progressão da IC crônica.

PmCP: Pressão Média do Capilar Pulmonar; PAM: Pressão Arterial Média; GTP: Gradiente Transpulmonar; DC: Débito Cardíaco; RVP: Resistência Vascular Pulmonar; PAD: Pressão Atrial Direita (Adaptado de Srnivas M. Advances in pulmonary hypertension Spring. 20068).

Tabela 2 - Classificação hemodinâmica da HP na IC crônica.

(Adaptado de Srnivas M. Advances in pulmonary hypertension Spring. 20068).

21(3).indb 49 11/11/2011 14:10:00



mesmos dados foram confirmados por Behling et al.26 que, também, evidenciaram melhora na capacidade funcional e na eficiência ventilatória de pacientes am-bulatoriais e estáveis (classe funcional II – NYHA).

Por outro lado, o uso agudo do sildenafil tam-bém foi reportado em outros estudos. Bocchi et al.27 demonstraram, no exercício, melhora na capacidade física, atenuação do aumento da frequência cardíaca e sua redução no período de recuperação, durante teste ergométrico em esteira. Em outros dois estudos, Gómez-Sánchez et al.28 e Freitas Jr et al.29 demons-traram que uma única dose de 100mg sublingual foi eficaz e segura na redução da pressão pulmonar e de suas variáveis durante o teste de reatividade vascular pré-transplante cardíaco. Nestes estudos, os autores evidenciaram que, além da redução significativa da pressão sistólica da artéria pulmonar e das resistências pulmonar e sistêmica, houve aumento do débito cardía-co e mínimas repercussões sobre a circulação sistêmica.

Em outro estudo, ainda não publicado, nós demonstramos que o uso agudo de sildenafil esteve associado à redução das dimensões cardíacas (Figura 2) e aumento das funções cardíacas direita e esquerda (Figura 3), além de melhorar o índice de saturação venosa de oxigênio periférico.

dade, por exemplo, está bem estabelecido com o uso de vasodilatadores, como nitratos, óxido nítrico e sildena-fil. Por outro lado, o tratamento crônico e prolongado da HP ainda permanece indefinido, baseado apenas em pequenos estudos, Nestes, as maiores evidências recaem sobre o sildenafil, com efeitos promissores sobre capacidade física, redução da HP e melhora da função cardíaca. Apesar disso, ainda necessitamos de maiores dados com objetivos definidos sobre o bene-fício do tratamento crônico da HP em pacientes com disfunção ventricular.

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Figura 3. Efeitos agudos do sildenafil sobre o desempenho cardíaco. Observa-se, à esquerda, melhora significativa da média da FEVE (p<0,001) e, à direita, melhora da função sistólica ventricular di-reita (p=0,002) medida pela DTVD (Tempo de Excursão do anel Tricúspide durante a sístole). (Dados obtidos da Tese de Doutorado de Aguinaldo Freitas Jr, apresentada à Faculdade de Medicina da USP em 30.06.2010.

Figura 2. Área Atrial Direita (AD) e Ventricular Direita (VD), me-dida pelo ecodoppler 2-D, antes (azul) e após (verde) administração de sildenafil. O valor do p é < 0,05 para as duas variáveis. (Dados obtidos da Tese de Doutorado de Aguinaldo Freitas Jr, apresentada à Faculdade de Medicina da USP em 30.06.2010)

CONCLUSÃO A hipertensão pulmonar é uma comorbidade

muito frequente em pacientes com IC crônica e inti-mamente associada a maior morbidade e mortalidade. O manejo agudo da HP, durante testes de vasorreativi-

21(3).indb 50 11/11/2011 14:10:01



3. Wang C, Wang J, Zhao L, Wang Y, Liu J, Shi L, et al. Sildenafil inhibits human pulmonary artery smooth muscle cell proliferation by decreasing capacitative Ca2+ entry. J Pharmacol Sci. 2008;108(1):71-8.

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21(3).indb 51 11/11/2011 14:10:01


Silva CMC et al./Hipertensão pulmonar nas cardiopatias congênitas – implicações terapêuticas e prognósticasRev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2011;21(3):52-7

A Hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma importante

complicação na evolução das cardiopatias congênitas de hiper-

fluxo pulmonar. A síndrome de Eisenmenger (SE) é o espectro

máximo desta condição e se caracteriza por inversão do shunt

com cianose e irreversibilidade até o presente momento. Nos

últimos anos, novas opções terapêuticas se expandiram e a tera-

pia avançada (TA), com o uso de vasodilatadores pulmonares,

tornou-se uma opção atraente para estes pacientes. Estudos

recentes têm demonstrado melhora da qualidade de vida e

capacidade física desta população em uso de TA. Entretanto, a

melhor forma de tratamento ainda é a prevenção pela correção

cirúrgica da cardiopatia na época adequada. A presente revisão

tem como objetivo abordar o prognóstico e tratamento na HAP

associada a cardiopatias congênitas na atualidade e discutir

sobre futuras abordagens terapêuticas, como a possibilidade

de posterior correção cirúrgica de pacientes em TA, antes

considerados inoperáveis.

CélIa marIa Camelo sIlva1, nathalIe Jeanne maGIolI bravo-valenzuela2

hIPERTENSÃO PULMONAR NAS CARDIOPATIAS CONGÊNITAS – IMPLICAçõES TERAPÊUTICAS E PROGNóSTICAS

1 Chefe de Cardiologia Pediatrica da Disciplina de Cardiologia da UNIFESP.2 Professora assistente do Deparatamento de Medicina da Universidade de Taubaté.

Endereço para correspondência:Celia Maria Camelo Silva - UNIFESP- Hospital São Paulo. Setor de Hemodinâmica e Cardiologia Intervencionista. Rua Napoleão de

Barros, 715, térreo. CEP: 04024-002 - São Paulo - SP.E-mail: [email protected]

The pulmonary arterial hypertension (PAH) is an important

complication in the evolution of congenital heart diseases

of increased pulmonary flow. Eisenmenger syndrome is the

maximum spectrum of this condition and is characterized by

inversion of the shunt with cyanosis and until now irreversible.

In recent years, new therapeutic options have expanded and

advanced therapy (AT) with the use of pulmonary vasodilators

has become an attractive option for these patients. Recent

studies have shown AT improved quality of life and physical

capacity of this population, though the best form of treatment

is still prevention of heart disease by surgical correction in

due time. This review aims to address the treatment and prog-

nosis in PAH associated with congenital heart disease today

and discuss future therapeutic approach as the possibility of

subsequent surgical repair of AT in patients, previously con-

sidered inoperable.


PULMONARy hyPERTENSION IN CONGENITAL CARDIOPAThy ThERAPEUTIC AND PROGNOSTIC IMPLICATIONS

Descriptors: congenital, pulmonary, hypertension, heart defects.

Descritores: cardiopatias congênitas, hipertensão pulmonar, síndrome de eisenmenger.

21(3).indb 52 11/11/2011 14:10:01



A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma complicação importante na evolução das car-diopatias congênitas que cursam com hiper-

fluxo pulmonar1. Durante a sua evolução, transcorre remodelamento da árvore pulmonar, que, com o decor-rer do tempo, leva à disfunção endotelial, resultando em um desbalanço entre agentes proliferativos (fator de crescimento transformador ou TGF-β/proteína de morfogênese do osso ou BMP-2) por ação substâncias vasoconstrictoras (tromboxano A-1 e endotelina-1) e vasodilatadoras (óxido nítríco e prostaciclinas), pro-vocando aumento progressivo da pressão e resistência vascular pulmonar (RVP).

Na última classificação proposta pela OMS para a doença (Dana Point 2008), em razão das semelhan-ças histológicas, a HAP associada à CC como a HAP idiopática se situam no mesmo grupo (Grupo I). Entre-tanto, a presença das lesões plexiformes (arteriopatia pulmonar obstrutiva) característica da HAP associada à cardiopatia congênita que a incluem no subgrupo 4 da nova classificação2.

A síndrome de Eisenmenger hoje também co-nhecida como fisiologia de Eisenmenger, representa o estágio mais avançado da HAP associada com cardio-patia congênita, e se caracteriza por inversão de shunt (Figuras 1 e 2), que inicialmente era esquerdo-direita, tornando-se direito-esquerda3. Ao atingir este ponto, até o presente momento não há possibilidade de reversão, passando a contraindicar a correção cirúrgica (Figura 3). Para evitar que se atinja este estágio, a melhor for-ma de tratamento é a prevenção por meio da correção cirúrgica precoce da cardiopatia4.

Sabemos que vários fatores podem influenciar na gravidade e no tempo de progressão da doença vascular pulmonar. Baseado neste enfoque, Simmoneaue et al.5 propuseram uma classificação clínica das cardiopatias de hiperfluxo associadas à HAP e, mais recentemente, a classificação anatomo-fisiológica modificada (Dana Point 2008), conforme descrito nas Tabelas 1 e 25.

TRATAMENTO

O fechamento do defeito cardíaco está indicado nas cardiopatias de hiperfluxo pulmonar com RVP baixa ou normal. Para aqueles casos limítrofes, nos quais se observa shunt bidirecional com fluxo pulmonar normal ou discretamente aumentado, existe o risco da não reversibilidade e a indicação cirúrgica passa a ser questionável. Nos casos nos quais o shunt é direito-esquerdo, o fluxo pulmonar é diminuído e a RVP alta, a cirurgia não está indicada, uma vez que as lesões são consideradas irreversíveis.

O momento ideal para a correção cirúrgica de uma cardiopatia é aquele que precede o estabe-lecimento da doença vascular pulmonar. Quando a doença vascular pulmonar obstrutiva está estabeleci-da, a cirurgia pode acelerar a progressão da doença6. Portanto, quando existe dúvida quanto à operabilidade

Figura 1. Paciente portador de CIV mostrando a evolução do shunt. 1- Qp ou PAP ↑ com fluxo esquerda/direita pela CIV, 2- RVP ↑ com fluxo bidirecional pela CIV e 3- RVP ↑ com fluxo direita/esquerda pela CIV –› SE –›cianose. CIV- comunicação interventri-cular; RVP- resistência vascular pulmonar; PAP- pressão na artéria pulmonar; SE- síndrome de Eisenmenger; AD- átrio direito; AE- átrio esquerdo; VD- ventrículo direito; VE- ventrículo esquerdo; AP- artéria pulmonar; P- pulmão.

Figura 2. Cianose e baqueteamento digital em paciente com SE.

Figura 3. Remodelamento vascular pulmonar: normal –› (1) hiper-trofia da camada média –›(2) aumento da matriz extracelular –›(3) redução do lúmen e trombose, lesão irreversível até o momento. Fonte: esquema modificado de Beghetti M et al. Rev Esp Cardiol. 2010;63:119.

21(3).indb 53 11/11/2011 14:10:01



da cardiopatia, a decisão entre operar ou não operar é baseada no quadro clínico, achados radiológicos, ele-trocardiográficos, ecocardiográficos e hemodinâmicos, e estes podem ser correlacionados com as alterações morfológicas pulmonares (Figuras 4 e 5).

Estudos recentes sugerem a utilização de conta-gem de células endoteliais circulantes e progenitoras como novos biomarcadores na HP para avaliação da irreversibilidade7.

MEDIDAS GERAIS

Estes pacientes devem ser tratados em centros especializados, com experiência em HAP. Educação do paciente, modificações do comportamento e maior atenção para os fatores de riscos para complicações clínicas são aspectos importantes no tratamento. Profilaxia para endocardite bacteriana antes de pro-cedimentos cirúrgicos e dentários deve ser orientada. Os pacientes com HP devem manter atividades físicas

apropriadas às suas capacidades. Devem ser instruídos a se autolimitarem em caso de se tornarem sintomáticos e evitar atividades físicas intensas, principalmente se tiverem história de síncope. A gravidez está associada a alto risco para a mãe e feto, por isto deve ser desen-corajada e a contracepção eficaz indicada. Devido ao grande potencial de deterioração frente a uma infecção do trato respiratório, recomenda-se vacinação contra pneumococo e Influenza anual, oxigenioterapia suple-mentar não modificado o prognóstico. Assim, deverá ser utilizada somente em casos específicos8.

O uso de anticoagulante oral é controverso na síndrome de Eisenmenger. Uma alta incidência de trombose e acidente vascular cerebral é relatada, todavia há também riscos para hemorragia e hemop-tise. A anticoagulação oral pode ser considerada em pacientes com trombose, sinais de ICC, e ausência de sangramento ou hemoptise discreta9. Nos casos de SE com hiperviscosidade sintomáticos, deve-se realizar sangria com reposição volêmica. Quando presente, a deficiência de ferro deve ser imediatamente corrigida.

Os diuréticos devem ser utilizados com cautela e apenas nos casos com insuficiência cardíaca e a digo-xina é discutível, estando os bloqueadores de canal de cálcio contraindicados nestes casos pela vasodilatação sistêmica que provocam. Faltam ainda ensaios clínicos quanto ao uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina na SE.

TERAPIA COM VASODILATADORES PULMONARES

Nos últimos anos, as opções terapêuticas para a HAP idiopática se expandiram, apesar de ainda não existir nenhum medicamento para interromper a evolução do processo. Entretanto, até o momento, existem poucos estudos disponíveis sobre o uso de vasodilatadores seletivos nos pacientes portadores de síndrome de Eisenmenger. Havia uma preocupação inicial de que, nos pacientes portadores da síndro-me de Eisenmenger, os vasodilatadores pulmonares poderiam piorar a hipóxia por também reduzirem a resistência vascular sistêmica10. Todavia, estudos com os inibidores da fosfodiesterase-5 mostraram inclusive melhora da hipoxemia, o que poderia ser explicado pela maior concentração de receptores da fosfodiesterase no pulmão, proporcionando, assim, uma vasodilatação preferencial11,12. A bosentana, um antagonista duplo dos receptores da endotelina-1 (ET-1), é um dos poucos

A. Síndrome de Eisenmenger

A síndrome de Eisenmenger inclui todos os shunts sistêmico-pulmonares, visto que os grandes defeitos levam a um aumen-to importante da resistência vascular pulmonar (RVP) e resul-tam em um shunt reverso (direito-esquerda) ou bidirecional. Ocorre a cianose, a eritrocitose e o comprometimento múltiplo de órgãos.

B. Hipertensão arterial pulmonar associada a shunts sistê-mico-pulmonares

Nestes pacientes com defeitos de moderados a grandes, o au-mento da RVP é de leve a moderado, o shunt esquerdo-direita ainda está grandemente presente e a cianose não se apresenta em repouso.

C. Hipertensão arterial pulmonar com pequenos defeitos

Em casos com pequenos defeitos (geralmente CIVs<1cm e CIA < 2cm de diâmetro efetivo avaliado pelo ecocardiogra-ma*), o quadro clínico é muito similar ao da HAP idiopática.

D. Hipertensão arterial pulmonar em pós-operatório de cirurgia cardíaca corretiva

Nestes casos, a cardiopatia foi tratada, mas a HAP ainda se apresenta imediatamente após a cirurgia ou reaparece vários meses ou anos após a cirurgia na ausência de lesões residuais significativas.

Tabela 1 - Classificação clínica dos shunts sistêmico-pulmonares congênitos associados com a hipertensão arterial pulmonar5.

*O tamanho se aplica a pacientes adultos; HAP = hipertensão ar-terial pulmonar; RVP = resistência vascular pulmonar. Fonte: ESC 2009 systemic-to-pulmonary shunts associated with pulmonary arterial hypertension

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grupo, antagonistas seletivos dos receptores A da en-dotelina, representados pelo ambrisentan e sintaxentan, disponíveis para administração oral. O tratamento com inibidores da fosfodiesterase-5, o sildenafil também (¨SUPER I¨), bem como com a tadalafila (estudo Phirst II), com meia-vida mais longa, que demonstraram este com eficácia clínica melhorada no teste da caminhada15.

ANÁLOGOS DAS PROSTACICLINAS

Beraprosta, epoprosterenol, iloprosta e teprosti-nila são opções recomendadas para pacientes em CF IV16.

No Brasil, adaptamos as diretrizes internacionais para tratamento da HAP; a bosantana está aprovada para classes II, III e IV e o sildenafil para as classes II e IV (Tabela 3). Os pacientes com classe funcional IV e que não respondem as medicações acima, teriam indicação para o transplante cardíaco ou cardiopul-monar, que é uma realidade distante no nosso meio. O acesso aos análogos da prostaciclinas ainda não é possível neste país.

Figura 4. Radiografias de tórax em paciente com CIV, alterações evolutivas. A- fase inicial: aumento da área cardíaca com hiperfluxo pulmonar; B- fase avançada da HAP (doença vascular pulmonar): pobreza de fluxo pulmonar na periferia, tronco e artérias pulmonares dilatadas.

vasodilatadores específicos para o tratamento da HAP que tem estudo multicêntrico randomizado e controlado realizado em população com cardiopatia congênita, o BREATHE-5 e a sua extensão, os quais mostraram que a bosentana melhora da capacidade física, avaliada pelo teste de caminhada de seis minutos (TC6M) e os parâmetros hemodinâmicos (RVP) destes pacientes13,14.

Além da bosentana, há dois outros medicamentos deste

1. Tipo do defeito 2. Dimensão (especifico para cada defeito se existir mais de uma doença cardíaca congênita)

1.1 Shunts pré-tricuspídeos simples 2.1 Hemodinâmica (Qp/Qs)°

1.1.1 Defeito do septo atrial (CIA) 2.1.1 Restritivo (gradiente de pressão pelo defeito)

1.1.1.1 Ostium secundum 2.1.2 Não-restritivo

1.1.1.2 Seio venoso 2.2 Anatomia

1.1.1.3 Ostium primum 2.2.1 Pequeno a moderado (CIA-2.0 cm e CIV-1.0 cm ª)

1.1.2 Drenagem venosa anômala total ou parcial sem obstrução 2.2.2 Grande (CIA>2.0 cm e CIV>1.0 cm ª)

1.2 Shunts pós-tricuspídeos 3. Direção do shunt

1.2.1 Defeito do septo ventricular (CIV) 3.1 Predominantemente sistêmico-pulmonar

1.2.2 Canal arterial pérvio (PCA) 3.2 Predominantemente pulmonar-sistêmico

1.3 Shunts combinados 3.3 Bidirecional

Descrição de combinações e definição do defeito predominante 4. Anormalidades cardíacas extracardíacas associadas

1.4 Doença cardíaca congênita complexa 5. Status operatório

1.4.1 Defeito do septo atrioventricular completo 5.1 Não operado

1.4.2 Truncus arteriosus 5.2 Paliativo [tipo de operação(ões) especificadas, idade na cirur-gia]

1.4.3 Fisiologia de ventrículo único sem obstrução do fluxo pul-monar

5.3 Reparado [tipo de operação(ões) especificadas, idade na cirur-gia]

1.4.4 Transposição das grandes artérias com CIV (sem estenose pulmonar) e/ou PCA

1.4.5 Outros

Tabela 2 - Classificação anatomo-patológica dos shunts sistêmico-pulmonares congênitos associados com a hipertensão arterial pulmonar (modificada de Veneza 2003).

*- índice entre o fluxo pulmonar (QP) e o sistêmico (QS); ª - este tamanho se aplica a pacientes adultos. Fonte: ESC Guidelines 2009 systemic-to-pulmonary shunts associated with pulmonary arterial hypertension.

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TERAPIA COMBINADA

A combinação de drogas vasodilatadoras pul-monares tornou-se uma opção atraente, apesar de sua eficácia ainda não ter sido comprovada. É recomendada para aqueles pacientes que não estejam responden-do adequadamente ou deteriorando em vigência de monoterapia, e vem se tornando o tratamento padrão em alguns centros. A terapia combinada, bosentana esildenafila, é associação mais usada no mundo17. A terapia avançada para HP com vasodilatadores pulmo-nares administrados por via oral, como a bosantana ou inibidores da fosfodiaesterase ou terapia combinada, é uma alternativa para aqueles pacientes inoperáveis e uma promessa para os considerados na ” zona cin-zenta” para a cirurgia. Um novo conceito a se discutir: seria possível a remodelar o leito vascular pulmonar e reduzir a RVP, possibilitando a correção cirúrgica com baixa morbimortalidade e sobrevida prolongada?

Transplante coração pulmão ou apenas pulmonar com a correção da cardiopatia é uma opção em casos especiais não responsivos a tratamento clínico, embo-ra limitado pela baixa sobrevida e disponibilidade de órgãos.

Figura 5. Eletrocardiograma (ECG) mostrando sinais de importante sobrecarga pressórica do ventrículo direito em paciente com HAP associada à CC.

NOVAS TERAPIAS

Alguns pacientes com FE parecem responder de maneira diferente, assemelhando-se aos portadores de HAP idiopática, sugerindo susceptibilidade genética18. Um genótipo permissivo, a disfunção endotelial e um ou vários agentes externos agressores podem resultar numa HP grave. A terapia gênica é um campo em potencial exploração, com alguns estudos em mode-los animais utilizando genes para prostaciclina e NO sintetases.

Novas pesquisas sobre terapias inibidoras da angiogênese, como oimitinabe, estão em estudo, com a perspectiva da possibilidade de reverter o remo-delamento vascular pulmonar que se instala nestes pacientes com HP irreversível19.

EVOLUçÃO E PROGNóSTICO

Para aqueles pacientes operados dentro dos pri-meiros oito meses de vida, a hemodinâmica pulmonar

Tabela 3 - Recomendações para HAP associada a cardio-patias congênitas*Ib

Inibidor da ET (bosentana) é indicado para pacientes com Eisenmenger classe funcional III

*IIa° C

Outros inibidores da ET, inibidores da fosfodiesterase5 e pros-tanóides devem ser considerados em pacientes com SE

*IIa°C

Na ausência de hemoptise significante, considerar anticoagu-lação oral

*IIa° C

O uso de oxigênio suplementar deve ser considerado em casos com dessaturação importante com melhora dos sintomas

*IIa°C

Se hiperviscosidade com sintomas frequentes, considerar flebo-tomia com reposição de volume, usualmente com Hematócrito (Htc) > ou = 65 %

*IIb° C

Terapia combinada deve ser considerada em pacientes com SE

*III °C

O uso de bloqueadores do canal de cálcio não é recomendada na SE

*I, II(a,b,c),III- classes de recomendação; °A,B,C- nível de evidên-cia; SE= síndrome de Eisenmenger; ET = endotelina. Fonte: ESC Guidelines 2009 systemic-to-pulmonary shunts associated with pulmonary arterial hypertension.

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usualmente é normalizada, independentemente das alterações vasculares observadas na biópsia pulmonar5. Enquanto aqueles pacientes que tiveram a correção realizada do defeito entre nove meses e dois anos de vida podem manter a RVP elevada, e aqueles com grau mais avançado, correspondendo ao grau C da classificação de Rabinovitch, operados após dois anos de idade, evoluem com níveis elevados de PAPm e RVP, parecem não se beneficiar da correção cirúrgica e passam a se comportar como hipertensão pulmonar idiopática.

PROGNóSTICO

Os pacientes portadores da síndrome de Eisen-menger apresentam uma evolução lenta, de forma a atingir expectativa de vida consideravelmente maior do que pacientes portadores de hipertensão pulmonar idiopática com classe funcional comparável. Estudos retrospectivos mostram que a maioria dos pacientes com HAP associada à cardiopatia congênita de hi-perfluxo sobrevivem até a terceira e quarta décadas de vida, com sobrevida um pouco menor para os que apresentam doença cardíaca complexa20,21. Não existe uma clara explicação, acredita-se que pelo fato do ventrículo direito manter as suas características da vida fetal, tenha maior capacidade de compensação frente a uma pós-carga aumentada. As principais causas de óbito nestes pacientes são: morte súbita (30%), insufi-ciência cardíaca (25%) e hemoptise (15%)9.

CONCLUSõES

A correção cirúrgica da cardiopatia realizada na época adequada, evitando a instalação da HP irreversí-vel é a conduta preferencial. Com a terapia avançada, estes pacientes melhoraram a qualidade de vida, com a possibilidade até de correção cirúrgica de alguns pacientes, antes considerados inoperáveis. Parecem existir comportamentos clínicos diferentes na FE, como nos portadores de circulação de Fontan, pacientes com defeitos cardíacos pequenos com progressão rápida da HP, necessitando de novos estudos. Estes achados sugerem que estratégias para abordagem terapêutica diferenciada quanto à estratificação de risco devem ser discutidas.

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Ramos RP et al./Benefícios e limitações do tratamento atual da hipertensão arterial pulmonarRev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2011;21(3):58-64

Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença rara cau-

sada pela proliferação vascular e remodelamento, resultando

no aumento progressivo da resistência vascular pulmonar e

disfunção ventricular direita. Apesar de recentes avanços tera-

pêuticos, essa doença é ainda grave e rapidamente progressiva.

Existem, atualmente, três classes principais de drogas que

podem ser utilizadas para o tratamento da HAP: prostanoi-

des, antagonistas dos receptores de endotelina e inibidores da

fosfodiesterase-5. Nessa revisão, discutiremos o tratamento

de suporte nessa população de doentes, assim como as drogas

específicas atualmente disponíveis.

roberta pulCherI ramos1, eloara vIeIra maChado FerreIra2, JaquelIna sonoe ota arakakI3

BENEfíCIOS E LIMITAçõES DO TRATAMENTO ATUAL DA hIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR

1 Pneumologista, Grupo de Circulação Pulmonar da Disciplina de Pneumologia - UNIFESP/EPM.2 Pneumologista, Grupo de Circulação Pulmonar da Disciplina de Pneumologia - UNIFESP/EPM.

3 Pneumologista, Médica Assistente da Disciplina de Pneumologia da UNIFESP e Coordenadora do Grupo de Circulação Pulmonar da Disciplina de Pneumologia - UNIFESP/EPM.

Endereço para correspondência:Jaquelina Sonoe Ota Arakaki - Rua Maestro Cardim, 592, cj 1003-1004, Paraíso. CEP: 01323-001. São Paulo – Capital.

Fone 011 8274-2255. E-mail: [email protected]

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease cau-

sed by vascular proliferation and remodelling, resulting in a

progressive increase in pulmonary vascular resistance and

right ventricular failure. Despite recent therapeutic advances,

it is still a very severe and progressive disease. There are

three major drug classes for treatment of PAH: prostanoids,

endothelin-receptor antagonists and phosphodiesterase-5 inhi-

bitors. In this review, we provide an overview of supportive

therapy and specific drugs for PAH treatment.


BENEfITS AND LIMITATIONS ABOUT TODAy’S TREATMENT Of PULMONARy ARTERIAL hyPERTENSION

Descriptors: prostacyclin, hypertension, pulmonary, pulmonary, hypertension, prevention and control, phosphodiesterase 5 inhibitors.

Descritores: hipertensão pulmonar, hipertensão pulmonar, inibidores da fosfodiesterase 5, prevenção & controle, prostaciclina, receptores de endotelina.

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A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma condição hemodinâmica caracterizada pelo aumento da resistência vascular pulmonar

decorrente da proliferação e remodelamento da mi-crocirculação pulmonar pré-capilar. O aumento pro-gressivo da resistência vascular pulmonar pode levar à limitação aos esforços, falência ventricular direita e ao óbito. Grandes avanços têm sido observados no conhecimento da patogenia da HAP. A vasoconstrição, a disfunção endotelial associada à proliferação da ca-mada íntima e hiperplasia e/ou hipertrofia da camada média muscular, assim como a trombose in situ, são os principais mecanismos envolvidos na gênese da HAP1. Novas drogas surgiram, mudando a evolução natural desta condição. Entretanto, é importante res-saltar que a maioria dos estudos clínicos controlados e randomizados avaliaram os efeitos destes novos fármacos em pacientes com HAP idiopática (HAPI), hereditária, induzida por anorexígenos, associada a doenças reumáticas autoimunes e a shunt sistêmico pulmonar congênito. A transposição destes resultados a outras doenças que cursam com HAP deve ser feita com cautela.

Atualmente, existem oito medicamentos au-torizados pelas agências regulatórias de saúde para o tratamento da HAP: os derivados da prostaciclina (epoprostenol, iloprost, beraprost, treprostinil); os antagonistas dos receptores da endotelina (bosentana e ambrisentana) e os inibidores da fosfodiesterase-5 (sildenafila e tadalafila). No Brasil, encontram-se aprovadas pela ANVISA: ambrisentana, bosentana, iloprost inalatório, sildenafila e tadalafila. Resultados de metanálise de estudos clínicos controlados e rando-mizados sugerem que estes medicamentos reduziram a mortalidade em aproximadamente 43% nos grupos tratados em relação ao placebo2. Porém, numa coorte de pacientes com HAP incluídos no Registro Frances de Hipertensão Pulmonar no período de 2002 a 2003 e acompanhados por 3 anos, observou-se que a doença ainda é progressiva3, ressaltando as limitações existen-tes no manejo atual do paciente com HAP.

TRATAMENTO

No 4o Simpósio Mundial de Hipertensão Pul-monar realizado em Dana Point (EUA) em 2008, as recomendações para o tratamento da HAP, baseadas no grau de evidências clínicas, foram elaboradas por um grupo de especialistas4. O tratamento da HAP pode

ser dividido em: terapia de suporte, terapia específica e tratamento cirúrgico. O tratamento farmacológico específico da HAP recomendado atualmente consiste no uso de drogas que atuam em três vias envolvidas na patogenia da HAP que levam à vasoconstrição e proliferação da microcirculação pulmonar: a via da endotelina, do óxido nítrico e das prostaciclinas. A septostomia e o transplante de pulmão são as opções de tratamento cirúrgico da HAP.

1. TRATAMENTO DE SUPORTE

Anticoagulação. Pacientes com HAP têm maior risco de trombose in situ, pela diminuição do fluxo sanguíneo pulmonar, lesão endotelial e pelo estado de hipercoagulabilidade. A recomendação da anticoagulação oral baseia-se nos resultados de estudos retrospectivos realizados em pacientes com HAPI, hereditária e induzida por anorexígenos, que mostraram aumento da sobrevida em 3 e 5 anos, no grupo de pacientes anticoagulados5. Nesses estudos, entretanto, a anticoagulação era definida por critérios clínicos, de maneira que o grupo de pacientes que não foram anticoagulados pode ter apresentado menor so-brevida pela presença de doenças graves associadas. A recomendação do 4º Simpósio Mundial de Hipertensão Pulmonar é de anticoagulação oral nos pacientes com HAPI, hereditária e induzida por anorexígenos, porém, atualmente, observa-se a extrapolação desta indicação para outras formas de HAP, desde que não haja risco de sangramento. Não há consenso quanto ao grau de anticoagulação, procurando-se manter o INR em tor-no de 2,0. Exceto para o Grupo 4 da Classificação de Dana Point (tromboembolia crônica hipertensiva) , não existem, até o momento, evidências para anticoagular os pacientes com as demais causas de HP (Grupo 2, 3 e 5 de Dana Point).

Diuréticos. Para o controle da insuficiência cardíaca direita, doses elevadas de furosemida podem ser necessárias, mas seu uso deve ser feito com caute-la, para se evitar a diminuição excessiva da pré-carga e também o aumento da viscosidade sanguínea com consequente elevação do risco de trombose. É uma importante medicação no manuseio do paciente des-compensado.

Digital. Na HAP, demonstrou-se aumento do débito cardíaco agudamente com digital intravenoso6, porém o seu uso crônico ainda é discutível, mas pode ser utilizado como medicação adjuvante em pacientes

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refratários ao tratamento inicial, mas especialmente para o controle da frequência cardíaca.

Oxigenoterapia prolongada. Não existem evidências do benefício da oxigenoterapia contínua em pacientes com HAP. No subgrupo de pacientes com Síndrome de Eisenmenger os resultados também são controversos. Em estudo inicial, a oxigenoterapia contínua mostrou aumento de sobrevida, porém, em dois estudos controlados, não houve benefício da oxi-genoterapia noturna avaliada pela taxa de hemoglobina, da qualidade de vida e da sobrevida7.

Na ausência de evidências da oxigenoterapia na HAP, a recomendação atual segue a indicação de oxigenoterapia em pacientes com DPOC: PaO

2 <55 a

60 mmHg.Prevenção de infecção. Recomenda-se a vaci-

nação contra influenza e pneumonia pneumocócica.Planejamento familiar. A gravidez em pacien-

tes com HAP é associada à alta mortalidade materna (30%-50%), justificando-se a orientação sobre métodos contraceptivos neste grupo de pacientes. Naquelas pacientes com gravidez em curso, a interrupção da gestação deve ser discutida e se for optado pela con-tinuação da mesma, devem ser tratadas com medica-ções específicas, assim como um acompanhamento obstétrico rigoroso e com intervalos curtos, além da programação eletiva do parto.

Atividades físicas. Por muito tempo, a atividade física foi contraindicada em pacientes com HAP. Re-centemente, o papel do treinamento físico foi avaliado num estudo com 30 pacientes com HAP, em regime de internação hospitalar durante as três primeiras se-manas, com continuidade de treinamento domiciliar supervisionado. Houve melhora no teste de caminhada de seis minutos, na qualidade de vida e no consumo de oxigênio, com poucos eventos adversos8. Outro estudo recente avaliou o efeito do treinamento físico a longo prazo em um grupo de 58 pacientes com HAP. O tempo de piora clínica e a sobrevida mostraram-se melhores no grupo submetido ao treinamento físico, em relação ao grupo controle9. Os estudos de reabilitação neste grupo de pacientes ainda são escassos, sendo a prescrição de atividades físicas ainda empírica. Os pacientes devem ser orientados a executar atividades que possam tolerar sem a presença de dor torácica ou tontura, evitando-se atividades que possam desen-cadear síncopes. A reabilitação pode ser eficaz, mas necessita de mais estudos para definição de protocolos e indicação rotineira.

2. TERAPIA ESPECífICA

Pacientes com HAP sintomática são candidatos à terapia específica. É importante ressaltar que a maioria dos estudos controlados e randomizados incluíram pa-cientes com HAPI, hereditária, induzidas por anorexí-genos, associadas às doenças reumáticas autoimunes e a shunt sistêmico pulmonar congênito. A extrapolação destes resultados à HAP associada a outras condições deve ser feita com cautela, em especial os pacientes com HAP associada à esquistossomose e à anemia he-molítica crônica, populações nas quais estudos clínicos avaliando o benefício destas novas drogas ainda são escassos. A terapia específica baseia-se principalmente em drogas que atuam em uma das vias fisiopatogêni-cas da HAP (via do óxido nítrico, da endotelina e da prostaciclina) (Figura 1). Os estudos iniciais incluíram pacientes em CF-NYHA III e IV, todavia, o benefício da introdução precoce do tratamento já foi demons-trado10, sendo o início do tratamento indicado em pacientes sintomáticos (CF-NYHA II, III e IV). Uma pequena parcela de pacientes podem beneficiar-se do uso de bloqueadores de canais de cálcio.

Figura 1. Vias de atuação das drogas específicas para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar (HAP). Subdividido nas três maiores vias anormais de proliferação e contração das células musculares li-sas: via da endotelina, do óxido nítrico e da prostaciclina. No topo da figura, corte transversal de uma pequena artéria pulmonar (diâmetro < 500µm) de um paciente com HAP, demonstrando a proliferação da íntima e importante hipertrofia da média. Presença de disfunção das células endoteliais (azul) com produção diminuída de prostaciclina e óxido nítrico endógeno e aumento da produção da endotelina-1 – uma condição que promove a vasocontricção e proliferação das células musculares lisas (vermelho). Nas caixas verdes e vermelhas, a forma de atuação das diversas drogas para HAP. Sinal de adição (+) significa aumento da concentração intracelular. Sinal de subtração (-) denota bloqueio do receptor, inibição enzimática ou diminuição da concentração intracelular. GMPc: guanosina monofosfato cíclica. AMPc: adenosina monofosfato cíclica.

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2.1. Bloqueadores de canais de cálcio. Vários estudos sugerem que a vasoconstricção

pulmonar é um dos mecanismos envolvidos na pa-togenia da HAP, porém o uso de drogas com efeitos vasodilatadores puros, que não atuam na proliferação celular e no remodelamento vascular, trazem poucos benefícios sustentados. Estudos não controlados de-monstraram que menos de 10% dos pacientes com HAP idiopática apresentam aumento da sobrevida com o uso prolongado de altas doses de bloqueadores de canais de cálcio11. Infelizmente, ainda não dispomos de métodos não invasivos para identificar os pacientes que irão se beneficiar do uso crônico destes medicamentos, sen-do necessário avaliá-los pelo teste hemodinâmico de resposta aguda com vasodilatadores. A adenosina ou prostaciclina intravenosas ou óxido nítrico inalatório estão indicados para o teste agudo de vasorreativida-de12. Recentemente, estudos mostraram que o iloprost inalatório também pode ser utilizado no teste agudo para identificar os pacientes que poderão apresentar benefício com o uso crônico de BCC13. A segurança das medicações inalatórias para o teste e a não neces-sidade de doses incrementais, as tornam as opções preferenciais para este fim. A resposta ao teste agudo é definida como: redução da PAPm > 10mmHg, atin-gindo PAPm <40mmHg, com preservação ou aumento do débito cardíaco. O teste está indicado para todas as formas de HAP, porém vale enfatizar que o estudo que mostrou benefício com uso crônico de altas doses de BCC foi feito em pacientes com HAPI e induzida por anorexígenos. Muitos centros têm limitado a indicação do teste apenas nesta população de pacientes. O uso empírico de BCC é contraindicado, pois tem efeito vasodilatador sistêmico e efeito inotrópico negativo, com risco de eventos adversos sérios, inclusive a morte.

As drogas usadas desta classe são a nifedipina (li-beração lenta), a amlodipina e o diltiazem, com critério de escolha pela frequência cardíaca basal: opta-se pelo diltiazem para aqueles com taquicardia de repouso (FC > 100bpm). Os BCC devem ser iniciados em dose baixa e aumentados progressivamente, ambulatorialmente, até a dose máxima tolerada (em geral limitados por hipotensão sistêmica e edema periférico). A nifedipi-na pode ser iniciada na dose de 30 mg/dia (máximo 240mg), o diltiazem 120 a 180 mg/dia (máximo 720 mg/dia) e a amlodipina 2,5 mg (máximo 20mg/dia). O objetivo é que os pacientes se mantenham estáveis em CF-NYHA I e II e apresentem melhora hemodinâmica.

A manutenção dos BCC deve ser reavaliada periodi-camente, especialmente nos primeiros 3-6 meses de sua introdução, devendo-se considerar outras opções terapêuticas, caso a resposta clínica não seja mantida.

2.2. Medicações que atuam na via do óxido nítricoAlterações na produção de óxido nítrico pelas

células endoteliais têm sido implicadas como um importante determinante na fisiopatogenia da HAP. A utilização de medicações que atuem na via de produção do óxido atuando por meio da estimulação da guanosi-na monofosfato cíclica (GMP cíclico), favorecendo a vasodilatação e a anti-proliferação das células muscu-lares lisas (Figura 1) mostrou-se eficaz no tratamento da HAP em diversos estudos. Tem como vantagem sua utilização por via oral.

Sildenafila. É um inibidor seletivo da fosfodies-terase-5, aumenta o GMP cíclico e prolonga o efeito vasodilatador do óxido nítrico. O primeiro ensaio clínico avaliando seus efeitos na HAP foi no estudo SUPER-1, tendo sido demonstrada melhora clínica pela CF-NYHA, hemodinâmica e da tolerância ao exercício14.

O estudo avaliou três diferentes doses compa-rativas ao placebo, 20mg, 40mg e 80mg três vezes ao dia. Houve benefícios da sildenafila em relação ao placebo, porém, não houve diferença estatisticamente significante entre as três doses, com tendência a maior efeito hemodinâmico na dose de 80mg três vezes ao dia. A dose aprovada para tratamento foi a de 20mg três vezes ao dia, porém o estudo de extensão que mostrou benefício do seu uso no longo prazo, foi feito apenas com a dose de 80mg, três vezes ao dia. Desse modo, existe ainda uma indefinição quanto à melhor dose de manutenção da sildenafila.

Efeitos adversos: cefaleia, mialgia, epistaxe, insônia, alterações visuais, gastrite. Interações me-dicamentosas: nitratos ou doadores de óxido nítrico, alfa-bloqueadores, ritonavir, cetoconazol, itraconazol, cimetidina, nicorandil. Aprovado pela ANVISA e comercializado no Brasil. Dose inicial recomendada 20mg três vezes ao dia.

Tadalafila. Outro inibidor seletivo da fosfodies-terase-5, avaliado recentemente no estudo PHIRST nas doses de 2,5, 10, 20 e 40mg15. Contudo, a dose que demonstrou melhora clínica, hemodinâmica, da qualidade de vida e da capacidade de exercício, além de maior tempo para deterioração clínica, foi a dosa-

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gem de 40mg em dose única diária. Efeitos colaterais semelhantes ao da sildenafila. Aprovado pela ANVISA, e recentemente com a comercialização aprovada no Brasil para o tratamento da HAP. Dose recomendada: 40 mg, 1 vez ao dia.

2.3. Medicações que atuam na via da endotelinaA endotelina-1(ET1) é um potente vasoconstric-

tor e é ativada ao se ligar aos seus receptores (ET-A e ET-B). Os receptores ETA estão localizados nas células musculares lisas vasculares e agem como mediadores da endotelina, com efeito vasoconstritor, mitógeno, fibrogênico e pró-inflamatório (Figura 1). Existem duas populações de ETB, uma localizada nas células endoteliais, com papel mediador da vasodilatação e da depuração da ET-1, e outra nas células musculares lisas vasculares que faz a mesma mediação da ETA.

Bosentana. É um antagonista não seletivo dos receptores da ET-1. Os estudos BREATHE16 (para CF-NYHA III e IV) e EARLY (para CF-NYHA II) demonstraram melhora hemodinâmica, clínica e da capacidade de exercício, além de menor tempo de piora clínica. Sua toxicidade é baixa, mas é necessá-rio o controle das enzimas hepáticas antes do início do tratamento, mensalmente, durante os primeiros 12 meses e, após este período, trimestralmente A hepato-xicidade foi observada em aproximadamente 10% dos pacientes. Outros efeitos colaterais incluem anemia, edema e teratogenicidade. Interações medicamentosas: anticoncepcionais hormonais (diminuem seu efeito, recomendado método contraceptivo duplo), glibencla-mida, ciclosporina A, sirolimus, tacrolimus, derivados imidazólicos, sinvastatina. Como é metabolizada pelas isoenzimas do citocromo p-450, pode interferir com a farmacodinâmica da varfarina, no entanto, na prática clínica, este efeito é pouco observado. Aprovado pela ANVISA e comercializado no Brasil. Dose inicial 62,5mg duas vezes ao dia, se não ocorrer eventos adversos ou aumento maior que três vezes das transa-minases após 30 dias do início da medicação, titular para 125mg duas vezes ao dia, sendo esta a dose de manutenção recomendada.

Ambrisentana. Antagonista seletivo do receptor ET-A, avaliado no estudo ARIES17 nas doses de 2,5, 5 e 10mg, tendo sido demonstrada melhora clínica e da tolerância ao exercício e redução dos níveis plasmáticos de peptídeo natriurético cerebral (BNP). Ao contrário da bosentana e da sitaxsentana, houve baixo risco de

aumento das enzimas hepáticas e pouca interação medicamentosa, inclusive com a varfarina. Eventos adversos: congestão nasal, cefaleia e edema periférico. Aprovado pela ANVISA, em fase de aprovação da comercialização no Brasil. Dose recomendada: dose inicial 5mg/dia (máxima 10mg/dia).

2.4. Medicações que atuam na via da prostacicli-na

A prostaciclina é um metabólito do ácido ara-cdônico, produzido pelas células endoteliais, atuando por meio da estimulação da adenosina monofosfato (AMP cíclico), sendo um potente vasodilatador. Além disto, têm propriedades antiproliferativas, antitrombó-ticas, antiinflamatórias e antimitogênicas (Figura 1). O desequilíbrio na produção de prostaciclina é um dos mecanismos envolvidos na patogênese da HAP.

Epoprostenol. Primeira medicação aprovada para tratamento da HAP, na década de 9018. É uma prostaciclina sintética com efeito na melhora dos sintomas, da hemodinâmica e da capacidade de exer-cício. Possui meia-vida curta (3 a 5 minutos), tendo como inconveniente a necessidade de administração intravenosa contínua através de bomba de infusão por cateter intravenoso central. Com o advento das medicações orais, é indicado como primeira opção em pacientes em CF-NYHA IV ou como ponte para o transplante pulmonar. Os eventos adversos incluem cefaleia, náusea, rubor cutâneo e mialgia. Além disso, a interrupção abrupta da medicação tem risco de mor-te, podendo ocorrer também a infecção e trombose do cateter central. Há necessidade do aumento crescente da dose infundida. Dose inicial: 2-4 ng/kg/min com aumento progressivo limitado pelos efeitos colaterais (dose de manutenção em torno de 20-40 ng/kg/min). Sem submissão à ANVISA.

Iloprost. Análogo estável da prostaciclina com meia-vida de 1 a 2 horas, pode ser administrado por via intravenosa ou inalatória. Sua desvantagem é a necessidade de inalações repetidas em inaladores apropriados. Principais efeitos adversos: rubor facial e dor mandibular. Estudo AIR19 avaliou o benefício de iloprost inalado na dose 2,5 ou 5 mcg/inalação, sendo seis a nove inalações/dia, com dose diária media de 30 mcg, em uma população de pacientes com HAP e Tromboembolia Pulmonar Crônica Hipertensiva (TEPCH). Houve melhora na distância caminhada no TC6M, na classe funcional e hemodinâmica. A resposta

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foi melhor no grupo da HAP, quando comparado ao TEPCH. Aprovado pela ANVISA, mas até o momento não é comercialmente disponível no Brasil.

Treprostinil. Outro análogo da prostaciclina com benefício na HAP20, com meia vida maior que o epoprostenol (4 a 5 horas), podendo ser administrado por via subcutânea ou por via intravenosa (cateter cen-tral). Os resultados são inferiores ao observados nos estudos com epoprostenol. A dor no local da infusão é um fator limitante para o seu uso subcutâneo. Sem submissão à ANVISA.

Beraprost. Análogo da prostaciclina de admi-nistração oral. Poucos estudos demonstraram sua eficá-cia21. Utilizado no Japão. Sem submissão à ANVISA.

2.5. Terapia combinadaA existência de medicações que atuam em vias

diferentes relacionadas à fisiopatologia da HAP per-mitiu a realização de estudos para se definir o papel da terapia combinada em pacientes que não melhoram clinicamente com monoterapia.

A estratégia de tratamento deve basear-se em alvos12. Utilizam-se diferentes marcadores (Quadro 1) , na tentativa de definir o quadro clínico do paciente em: estável e satisfatório, estável e insatisfatório e instável e progressivo, sendo que as duas últimas condições clínicas indicam o escalonamento do tratamento.

Vários pequenos estudos e relatos de casos já demonstraram a segurança na associação de drogas de classes diferentes, com melhora clínica, hemodinâmica e na capacidade de exercício. Apesar disto, ensaios clí-nicos controlados estão em andamento para a definição

da relevância e eficácia da terapia combinada. Discute-se, atualmente, a possibilidade da terapia

combinada como estratégia de tratamento inicial em pacientes em CF-NYHA IV, principalmente onde não há a disponibilidade de epoprostenol.

3. ALGORITMO DE TRATAMENTO

O algoritmo sugerido neste artigo é o proposto no 4º Simpósio Mundial de Hipertensão Pulmonar, Dana Point 2008, e semelhante ao último consenso da Sociedade Européia de Cardiologia e Pneumologia, 2009 (Figura 2). Este algoritmo fornece uma visão geral do tratamento de suporte e específico para pacientes com HAP, com todas as drogas tendo sido abordadas ao longo do texto. A sitaxsentana, um antagonista do receptor de endotelina foi recentemente retirada do mercado, devido à constatação de eventos adversos. Infelizmente, no Brasil, atualmente dispomos co-mercialmente de três drogas: bosentana, sildenafila e tadalafila.

PerspectivasApesar da evolução no tratamento da HAP, a

expectativa de vida ainda é limitada nesta população de pacientes. Desta forma, novas vias estão sendo estudadas, com alguns medicamentos já em fase de estudo clínico, como o peptídeo intestinal vasoativo inalado, antagonistas da serotonina, inibidores da tiro-sina kinase, agonistas dos receptores da prostaciclina e ativadores ou estimuladores do GMP cíclico óxido nítrico-independente, e inibidor do receptor de fator de

Melhor prognóstico Determinantes Pior prognóstico

Não Sinais de falência de VD Sim

Lenta Progressão dos sintomas Rápida

Não Síncope Sim

I, II CF NYHA II, IV

> 500m Distância TC6’ < 300m

V’O2 pico > 15mL/Kg/min TECR V’O2 pico < 12mL/Kg/min

Normal BNP/NT-proBNP Aumentado

Sem derrame pericárdico TAPSE > 2,0 cm Ecocardiograma Derrame pericárdico TAPSE < 1.5 cm

PAD < 8mmHg IC > 2,5L/min/m2 Hemodinâmica PAD > 15mmHg IC < 2,0L/min/m2

Quadro 1 - Avaliação da gravidade da doença proposta pelo consenso europeu. VD: ventrículo direito; CF NYHA: Classe Funcional NYHA; TC6’: teste de caminhada de 6 minutos; TECR: teste de exercício cardiorrespiratório; BNP: peptídeo natriurético cerebral; TAPSE: excursão sistólica do plano anular da valva tricúspide; PAD: pressão de átrio direito; IC: índice cardíaco.

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crescimento derivado de plaquetas. Além destes, mais recentemente, avaliação da terapia gênica e células-tronco em modelos animais estão sendo estudados.

REfERÊNCIAS

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Souza R et al./Análise contemporânea da história natural da hipertensão arterial pulmonarRev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2011;21(3):65-71

A história natural da hipertensão arterial pulmonar vem

mudando ao longo das últimas décadas, seja em função do

maior conhecimento sobre a fisiopatologia da doença, seja em

função do desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas.

Desde a classificação até o desenvolvimento de algoritmos de

tratamento, o que se observou, ao longo desse período, foi a

preocupação em reunir o maior número de dados possível, a

fim de gerar evidências robustas para as propostas desenvol-

vidas. Em situações como a hipertensão arterial pulmonar, tal

preocupação esbarra na limitação imposta pela prevalência da

doença. Por isso, o desenvolvimento de registros multicêntricos

torna-se de particular relevância. Ao longo dos últimos anos,

vários registros de países distintos tiveram seus dados publi-

cados. Tais estudos permitiram descrever a nova realidade

da hipertensão arterial pulmonar em termos de sobrevida e de

apresentação clínica. Permitiram, ainda, identificar marcadores

prognósticos que possibilitem a avaliação mais abrangente

dos pacientes. Espera-se que as estratégias terapêuticas que

decorreram dessas análises tenham impacto na sobrevida

dos pacientes, para que um novo retrato do curso clínico da

hipertensão arterial pulmonar se torne necessário, reiniciando

o ciclo de avanço no controle da mesma.

roGerIo souza1

ANÁLISE CONTEMPORâNEA DA hISTóRIA NATURAL DA hIPERTENSÃO ARTERIAL PULMONAR

1 Prof. Livre-Docente da Disciplina de Pneumologia da FMUSP. Responsável pelo Grupo de Hipertensão Pulmonar do Serviço de Pneumologia do InCor – HCFMUSP.

Endereço para correspondência:Rogério Souza. Pneumologia – InCor. Av. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44. Sao Paulo – Brasil. Cep: 05403-000.

Tel/Fax: (11) 30 69 56 95. E-mail: [email protected]

A shift in the natural course of pulmonary arterial hypertension

can be noticed along the last decades, as a matter of a better

pathophysiological understanding or as a consequence of the

development of new therapeutical tools. From the classification

to the design of appropriate treatment algorithms, a concern

on gathering the as much data as possible in order to generate

robust evidence to support the developed proposals. In condi-

tions as pulmonary arterial hypertension, such a concern finds

in the prevalence of the disease a major barrier. To bypass

such limitation, the use of multicentre registries is particularly

relevant. In the last couple of years, many different registries

from different countries have been published. These studies

allowed the description of the current survival in pulmonary

arterial hypertension as well as the description of its current cli-

nical presentation. Similarly, they allowed the identification of

different prognostic markers that enable a more comprehensive

evaluation of the patients. Hopefully, the different strategies

derived from these analyses will have an impact on patient

survival, so that a new overview of the natural history of the

disease becomes necessary, restarting the cycle for a better

control of pulmonary arterial hypertension


CONTEMPORARy VIEw Of PULMONARy ARTERIAL hyPERTENSION NATURAL COURSE

Descriptors: epidemiology, hypertension, pulmonary, registries, survivalship (public health).

Descritores: epidemiologia, hipertensão pulmonar, sistema de registros, sobrevida.

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A hipertensão arterial pulmonar é uma condição clínica caracterizada por intenso processo de proliferação e consequente remodelamento do

território arterial pulmonar, causando aumento pro-gressivo da pós-carga do ventrículo direito, que acaba provocando sua falência e levando o indivíduo ao óbi-to1-3. Muito se evoluiu na compreensão, não apenas dos mecanismos fisiopatológicos associados à presença da hipertensão arterial pulmonar4, mas também das situa-ções clínicas que predispõem o seu desenvolvimento, como, por exemplo, a presença de mutações do gene BMPRII (bone morphogenetic protein receptor II)5 ou o uso de anorexígenos6. Além disso, o estudo sobre as doenças que têm na hipertensão arterial pulmonar uma de suas complicações crônicas também permitiu avanços significativos na abordagem desses pacientes, ao longo da última década7,8.

A própria classificação da hipertensão arterial pulmonar tem refletido o melhor conhecimento sobre esse conjunto de situações clínicas e doenças relacio-nadas à hipertensão arterial pulmonar. Se compararmos com a antiga divisão em hipertensão pulmonar primária e secundária, a classificação do simpósio internacional de Evian (1998), que instituiu o sistema de 5 subtipos de hipertensão pulmonar já foi um avanço muito sig-nificativo. Desde então, a classificação de Veneza e, mais recentemente, a classificação do quarto simpó-sio internacional (Dana Point – 2008) representaram passos adiante no intuito de agrupar pacientes que compartilhem mecanismos fisiopatológicos, apresen-tação clínica ou ainda, abordagem terapêutica mais próximos, a fim de facilitar o manuseio cotidiano dos portadores de hipertensão pulmonar2,9. As mudanças mais significativas na classificação atual2 puderam ser notadas do grupo 1 – hipertensão arterial pulmonar.

O reconhecimento de que as mutações do BM-PRII estão relacionadas a até 70% dos casos familiares e em uma porção significativa de casos sem história familiar (de 10% a 40% dos casos)10 fez com que o termo familiar fosse substituído pelo termo hereditário, reforçando, também, que um portador da mutação, mesmo que sem história familiar de hipertensão arte-rial pulmonar, é um transmissor da mutação para as gerações seguintes. Além disso, o uso de anorexígenos foi reconhecido como um potencial gatilho para o de-senvolvimento de hipertensão arterial pulmonar, sem, no entanto, modificar seu curso clínico6. Isso provocou uma mudança sutil, mas significativa; o termo “associa-

da ao uso de drogas ou toxinas” foi trocado pelo termo “induzida por drogas ou toxinas”. Essa mudança tem impacto em estudos clínicos, que passam a agrupar os pacientes portadores de hipertensão arterial pulmonar induzida por drogas aos pacientes portadores de hi-pertensão arterial pulmonar idiopática, por exemplo, sem o risco de tornar o grupo heterogêneo quanto à resposta clínica esperada. Por fim, uma mudança de particular importância em nosso meio foi a inclusão da esquistossomose como causa de hipertensão arterial pulmonar. Embora a esquistossomose, assim como outras doenças presentes no grupo 1, possa também causar hipertensão pulmonar por mecanismos não relacionados ao acometimento direto do território arte-rial pulmonar, um subgrupo significativo de pacientes possui essa condição, podendo, inclusive, representar a causa mais frequente de hipertensão arterial pulmonar, se considerarmos a epidemiologia da esquistossomose no mundo e extrapolarmos os dados recentemente des-critos em relação à prevalência de hipertensão arterial pulmonar em pacientes portadores de esquistossomose mansônica com acometimento hepato-esplênico11. Essa inclusão certamente trouxe novo foco sobre essa forma de hipertensão pulmonar tão particular a países em desenvolvimento, o que representa mais estudos e certamente melhor atenção à saúde dos pacientes com essa condição clínica.

Se os avanços foram significativos já quanto à classificação dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar, o mesmo também pode ser dito quanto à abordagem terapêutica. Hoje, temos pelo menos sete diferentes medicamentos para o tratamento especí-fico, com impacto na capacidade de exercício, no perfil hemodinâmico e na qualidade de vida12-17. Uma recente metanálise demonstrou também o impacto do tratamento específico na redução do risco de morte dos pacientes portadores de hipertensão arterial pulmonar18. Mais ainda, a existência de drogas de classes terapêu-ticas diferentes19 permitiu também que a associação das mesmas se tornasse uma realidade no manejo dos pacientes, com impacto significativo no tempo até piora clínica20,21. Esse conjunto está refletido de forma bastante direta nas últimas diretrizes de tratamento da hipertensão arterial pulmonar1,22. O desenvolvimento de tais diretrizes certamente é de significativa importân-cia, uma vez que tangibiliza o conjunto de evidências existentes para a prática clínica cotidiana.

Embora muito tenha sido alcançado em relação

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ao conhecimento da fisiopatologia da hipertensão arterial pulmonar, tendo os mencionados avanços na classificação e na abordagem terapêutica como conse-quência, o comportamento epidemiológico da doença ainda se pautava em dados obtidos no final dos anos 1980, pelo registro do Instituto Nacional de Saúde (NIH) dos Estados Unidos23. Nesse registro de 187 pacientes seguidos por até 5 anos, a sobrevida descrita era de 50% em 2,8 anos, lembrando-se a inexistência de tratamentos específicos à época. Esse estudo pivotal forneceu dados sobre a incidência da doença e também permitiu a construção de uma equação que possibilita estimar a sobrevida esperada na ausência de trata-mento. Essa equação foi de particular importância nos estudos posteriores, como forma de comparar o efeito de uma intervenção em um determinado grupo com a sobrevida esperada para o mesmo grupo na ausência da mencionada intervenção24,25. Contudo, os dados deste registro talvez não fossem representativos para outras regiões e, mais ainda, com a maior disponibi-lidade de tratamentos, a comparação com ausência de tratamento já não se mostrava suficiente. Isso motivou o desenvolvimento de diversos estudos epidemiológi-cos que visavam revisitar as características clínicas da hipertensão arterial pulmonar, assim como seu curso clínico com os diversos medicamentos ora disponíveis.

Esses estudos variam quanto à qualidade dos dados, tanto em relação ao fato de alguns não serem baseados em algoritmos diagnósticos estabelecidos (com o uso rotineiro do cateterismo cardíaco direito) quanto ao fato de serem baseados em dados de um único centro, por exemplo. Ainda assim, o conjunto de dados disponíveis permitiu uma reanálise do momento atual da doença, a fim de traçar novos objetivos para o futuro a médio e longo prazos. Atualmente, estão dispo-níveis dados da França, da Suíça, da China, da Escócia, dos Estados Unidos e alguns dados nacionais26-33. Além disso, os dados referentes a toda Grã-Bretanha devem ser disponibilizados em breve.

Talvez os dois dados mais relevantes do conjunto desses estudos sejam a proporção de pacientes diagnos-ticados em classe funcional mais avançada e o tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico definitivo. No estudo original do NIH23, o tempo médio entre o início dos sintomas e o diagnóstico era de 2,8 anos, sendo que 75% dos pacientes eram diagnosticados em classe funcional III e IV. Passados 20 anos desse estudo, o registro francês27 evidenciou um tempo médio

para o diagnóstico de 2,2 anos, enquanto o registro americano32 registrou os mesmos 2,8 anos do estudo original. Além disso, tanto o registro francês quanto ao americano mostraram que mais da metade dos pacien-tes continua sendo diagnosticada em classe funcional III ou IV. Esses dados são particularmente alarmantes se considerarmos que a quantidade de informação gerada sobre hipertensão arterial pulmonar é muito maior que no passado, o que potencialmente aumenta em muito o foco de atenção sobre a doença, podendo o mesmo ser dito como decorrência do desenvolvimento de alternativas terapêuticas eficazes, o que não existia à época da publicação dos dados do estudo do NIH. Ou seja, apesar disso, ainda demora-se muito para se considerar as queixas dos pacientes, fazendo com que o diagnóstico seja estabelecido apenas em fases mais avançadas da doença. O efeito desse atraso torna-se mais relevante se considerarmos que a intervenção precoce parece retardar a deterioração clínica34. Esses achados, per se, já permitem concluir que um dos focos de atenção para que avanços maiores sejam atingidos está na maior disseminação de conhecimento sobre a doença, a fim de encurtar o tempo entre o aparecimento dos sintomas e o correto diagnóstico.

Outros dados epidemiológicos muito interessan-tes puderam ser derivados desses estudos. O registro francês27 permitiu estimar a prevalência da hipertensão arterial pulmonar em 15 casos por milhão de habi-tantes adultos, dado esse similar ao encontrado no registro suíço28. Já os dados escoceses demonstraram uma prevalência variando de 26 casos por milhão de habitantes (quando a análise era restrita aos dados dos centros de referência) a 52 casos por milhão de habitantes (quando os relatórios de hospitalização eram também considerados)30. Com relação à idade ao diagnóstico, chama a atenção a elevação da faixa etária dos pacientes em vários dos registros. Enquanto no estudo do NIH a idade média ao diagnóstico era de 35 anos, nos diferentes registros ela variou de 50 a 53 anos, evidenciando uma mudança marcante no perfil dos pacientes27,30,32.

É interessante notar também as diferenças existentes entre os diferentes registros. A proporção de pacientes com hipertensão arterial pulmonar as-sociada à infecção pelo HIV em relação ao total de pacientes diagnosticados na França foi descrita em 6,2%, enquanto dos Estados Unidos tal proporção varia de 1% a cerca de 2%27,31,32. O quanto esses dados

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refletem subdiagnóstico dessa forma particular nos Estados Unidos, ou o estímulo ao diagnóstico decor-rente de estudos de prevalência realizados na França recentemente35 ainda é motivo de análise, contudo, dada a magnitude da diferença encontrada, fica claro o cuidado que deve ser tomado antes de extrapolar os dados de uma determinada região a outra. Nessa mesma linha, podemos analisar os dados oriundos de dois centros de referência no Brasil, localizados fora da zona endêmica para esquistossomose36. Cerca de 30% dos pacientes com hipertensão pulmonar seguidos nesses centros apresentavam hipertensão pulmonar associada à esquistossomose, uma condição clínica totalmente relacionada às condições sanitárias de países em desenvolvimento. Considerando estudos recentes de prevalência de hipertensão arterial pulmonar asso-ciada à esquistossomose11, percebe-se a relevância que essa forma clínica tem no universo de pacientes com hipertensão pulmonar. O mesmo tipo de raciocínio pode ser feito se considerarmos uma outra condição clínica em que a proporção de pacientes que apresenta hipertensão pulmonar como complicação crônica, que é a anemia falciforme. Dois estudos recentes permitiram ratificar a importância da hipertensão pulmonar nessa condição clínica37,38, também de alta relevância em países em desenvolvimento, tanto por sua distribuição geográfica característica quanto pela alta mortalidade relacionada à doença de base em virtude de condições precárias de atenção à saúde.

Outro ponto de significativa relevância dos di-ferentes registros publicados nos últimos anos é a mu-dança no curso clínico da hipertensão arterial pulmonar em termos de sobrevida, frente aos tratamentos atual-mente disponíveis. Um dos problemas relacionados ao estudo de doenças raras está em sua baixa prevalência; desta forma, muito do conhecimento adquirido vem de pequenas séries de casos, com todos os vieses relacio-nados. Os registros multicêntricos tentam de alguma forma sobrepor esses vieses; contudo, esses também trazem limitações que devem ser consideradas quando da análise dos dados. Estudos retrospectivos têm a limitação imposta pelos dados faltantes e mesmo pela menor homogeneidade nos procedimentos diagnósti-cos utilizados; já estudos prospectivos, ao limitar os critérios de inclusão, a fim de homogeneizar a amostra de interesse, podem limitar a possibilidade de extrapo-lação dos dados39. Essas considerações não invalidam as análises oriundas dos registros multicêntricos, mas

sim, colocam-nas sob uma perspectiva mais crítica, a fim de se evitar extrapolações indevidas dos dados.

Um dos registros publicados recentemente é oriundo de um único centro de referência nos Estados Unidos31. Nesse grande estudo monocêntrico, a idade média ao diagnóstico foi de 48 anos, também supe-rior ao estudo inicial do NIH, conforme mencionado anteriormente. Mais interessante é o fato de que a idade mais avançada foi diretamente relacionada ao pior prognóstico do paciente. Outros dados preditores de prognóstico foram a presença de doença do tecido conectivo, a capacidade funcional, além dos níveis de pressão do átrio direito, do débito cardíaco e da resis-tência vascular pulmonar. Os autores decidiram, então, reavaliar a equação de sobrevida proposta anterior-mente pelo estudo do NIH, com base em seus próprios dados; entretanto, ao fazer isso, optaram por desprezar as variáveis encontradas no estudo e considerar apenas as variáveis utilizadas anteriormente na equação do NIH. Ao fazer isso, os autores podem ter limitado a capacidade de extrapolação de seus dados, mas, de toda forma, evidenciaram que a equação do NIH não mais refletia a realidade da hipertensão arterial pulmonar.

O outro estudo que permitiu a análise de so-brevida foi o derivado do registro francês27. Esse estudo incluiu 674 pacientes de 17 diferentes centros de referência distribuídos ao longo da França. Duas publicações distintas avaliaram a sobrevida em 3 anos dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar26,40. A primeira demonstrou que a sobrevida em 1, 2 e 3 anos foi de 82,9%, 67,1% e 58,2%, respectivamente. Se comparados aos dados originalmente publicados pelo NIH, pode-se notar que embora tenha havido melhora na sobrevida dos pacientes com hipertensão arterial pulmonar, essa melhora foi discreta e mantém a doença como uma condição de alta mortalidade. Neste mesmo estudo, os autores identificaram três preditores indepen-dentes de mortalidade: o débito cardíaco, a distância caminhada no teste de 6 minutos e o gênero -- pacientes do sexo masculino tinham pior prognóstico quando comparados ao grupo do sexo feminino. É importante salientar que o estudo foi limitado a pacientes com hipertensão arterial pulmonar idiopática, hereditária ou induzida por drogas e toxinas, fazendo com que os dados devam sempre ser analisados em relação a esse grupo mais restrito, embora mais homogêneo, de pacientes. Outro aspecto muito interessante do estudo foi a distinção entre os pacientes recém-diagnosticados

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(incidentes) e os pacientes prevalentes (diagnosticados antes da inclusão no registro). Sabe-se que a inclusão de pacientes prevalentes em estudos observacionais pode gerar um importante viés de interpretação da sobrevida, uma vez que tais pacientes tendem a representar uma proporção de pacientes que de alguma forma têm um comportamento menos grave da doença. A distinção feita no estudo visou diminuir esse potencial viés e permitiu demonstrar a diferença de sobrevida entre pacientes incidentes e prevalentes. O estudo permitiu, ainda, o desenvolvimento de uma equação de sobrevi-da que, diferentemente da equação do NIH, não leva em conta apenas dados hemodinâmicos, mas também dados funcionais (teste de caminhada de seis minu-tos) e demográficos (no caso, o gênero). É importante ressaltar que essas diferentes equações de sobrevida não devem ser utilizadas para análise individual, iso-ladamente; sua principal função é servir como base de comparação para estudos observacionais. De toda for-ma, a inclusão de variáveis não apenas hemodinâmicas parece refletir melhor a complexidade relacionada à doença, mas precisa de validação apropriada em outros estudos para confirmação desta hipótese.

O terceiro registro que possibilitou avaliar o comportamento da sobrevida de pacientes com hi-pertensão arterial pulmonar também é oriundo dos Estados Unidos, mas agora multicêntrico e com um número muito significativo de pacientes incluídos. O estudo REVEAL (Registry to Evaluate Early and Long-term PAH Disease Management) incluiu quase 3000 pacientes oriundos de 54 centros de referência di-ferentes32. A comparação dos dados desse registro com outros registros publicados evidenciou alguns achados interessantes41. Como no registro francês, há uma apa-rente melhora na sobrevida associada à proporção de pacientes do sexo feminino. Além disso, a prevalência de hipertensão arterial pulmonar foi de 12,4 casos por milhão de habitantes, dado comparável aos 15 casos por milhão de habitantes descrito nos registros francês e suíço. Em outra publicação oriunda do mesmo regis-tro, os autores optaram por incluir todos os subgrupos pertencentes ao grupo de hipertensão arterial pulmonar como forma de permitir a generalização da análise33. Desta abordagem, vários fatores prognósticos foram identificados: tipo de hipertensão arterial pulmonar, idade, classe funcional, distância caminhada no teste de seis minutos, nível sérico de BNP, presença de derrame pericárdico ao ecocardiograma, além da capacidade

de difusão do monóxido de carbono. Com base nesses dados, os autores puderam construir um escore de risco que, de alguma forma, confirma um conceito descrito em 2006, que sugeria que múltiplas variáveis devessem ser avaliadas conjuntamente durante o seguimento de pacientes com hipertensão arterial pulmonar, a fim de se obter uma avaliação mais abrangente da resposta frente a diferentes intervenções terapêuticas42.

Esses diferentes registros publicados permitiram reanalisar a história natural da hipertensão arterial pulmonar. Foi possível a identificação de diferentes grupos de risco, sejam eles relacionados a condições clínicas basais ou relacionados ao status clínico e he-modinâmico dos pacientes. Também ficou evidente o grande caminho a percorrer visando-se o diagnóstico mais precoce da doença. É inconcebível que mesmo com o maior conhecimento da doença ainda sejam necessários quase três anos para o diagnóstico apro-priado. Tal fato se torna marcante se considerarmos que a apresentação clínica da hipertensão pulmonar é inespecífica; a maior parte dos pacientes se queixa de dispneia aos esforços. Isso significa que a dificuldade maior está na correta avaliação da dispneia. Inúmeros fatores podem ter relação mais ou menos direta com esse fato: o primeiro talvez seja realmente a falta de co-nhecimento dos algoritmos de investigação de dispneia, fazendo com que haja subvalorização da queixa clínica; outro fator que pode influenciar a avaliação inadequa-da da dispneia aos esforços é a baixa disponibilidade dos exames que deveriam ser realizados ao longo da investigação (por exemplo do teste cardiopulmonar de esforço), limitando a sua indicação por parte do clínico responsável pela avaliação inicial; por fim, a própria demora do paciente em procurar auxílio médico. De uma forma geral, os resultados dessas grandes séries enfatizaram que muito da comunicação a ser feita no futuro próximo não deve focar exclusivamente na hipertensão pulmonar propriamente dita, mas na ava-liação inicial da dispneia como ponto fundamental a permitir o diagnóstico mais precoce.

As modalidades terapêuticas existentes certa-mente alteraram o curso da doença, com melhora da sobrevida; mas fica claro, porém, que há muito a ser feito. Os níveis de sobrevida atuais, embora melhores que os descritos antes do advento das medicações espe-cíficas, ainda denotam a grande mortalidade associada à hipertensão arterial pulmonar, evidenciando o grande caminho ainda a ser percorrido. Nenhuma das drogas

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atualmente disponíveis apresenta potencial de cura da doença, nem mesmo a combinação entre as diferentes classes de drogas; contudo, o estabelecimento de es-tratégias de tratamento diferenciadas para os diferentes grupos de pacientes, de acordo com o risco de morte associado, torna-se agora possível. Talvez grupos de maior risco possam se beneficiar de abordagens mais agressivas, como, por exemplo, o uso de terapia combi-nada como primeira linha de tratamento. Tal especula-ção só se tornou possível após a análise desses estudos recém-publicados e permitiu o desenvolvimento de estudos randomizados e controlados já em andamento.

As características clínicas dos pacientes também passaram a ser vistas de forma diferente. O que antes era uma condição clínica característica da terceira ou quarta década de vida, é agora reconhecida na quinta e sexta décadas. Entretanto, aumenta a prevalência de fatores de confusão, como, por exemplo, a pre-sença de disfunção diastólica de ventrículo esquerdo. Isso faz com que a abordagem diagnóstica deva ser mais cautelosa. Vários estudos recentes reforçaram o conceito que o ecocardiograma é insuficiente para o diagnóstico apropriado de hipertensão pulmonar, seja pela alta proporção de falso-positivos em determinadas situações clínicas37,38, seja pela sua incapacidade em distinguir hipertensão pulmonar pré e pós-capilar43, reforçando-se, assim, o papel fundamental que ainda tem a avaliação hemodinâmica invasiva.

Por fim, o reconhecimento de diversos marcado-res prognósticos independentes passa a permitir uma avaliação que mesmo abrangente, é objetiva. Ou seja, ao invés de se avaliar a resposta a determinada interven-ção terapêutica apenas sob o ponto de vista funcional ou hemodinâmico, torna-se possível a avaliação com-binada dos diferentes sistemas impactados pela doença ou relacionados a sua fisiopatologia, possibilitando que alterações mais precoces na abordagem terapêutica per-mitam ou o sucesso em se atingir objetivos previamente estabelecidos que denotem melhor prognóstico ou interromper-se um processo de progressão da doença antes de se perder mais reserva funcional, já limitada em boa parte dos pacientes. Cabe ressaltar, porém, que esse revisitar da história natural da hipertensão arte-rial pulmonar é um ato contínuo; à medida que novas alternativas terapêuticas ou mesmo novas estratégias vão se desenvolvendo, novos registros devem ser ini-ciados, particularmente em uma situação rara como a

hipertensão arterial pulmonar, permitindo que o maior número de dados possível possa ser adquirido.

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