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J O SP E RFarm acêutica L tda.

ASSUNTO: PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO POP. Nº: 048EMISSÃO: 10/02/2004 ED./REV.: 02/00 VALIDADE: 02/2004

A- OBJETIVOEstabelecer diretrizes a serem adotadas para a qualificação de equipamentos e para a validação

de métodos analíticos, processos de produção e procedimentos de limpeza.

B- RESPONSABILIDADEGarantia de Qualidade

C- ALCANCEProduçãoControle de Qualidade

C-REFERÊNCIAS:Manual de Qualidade do Laboratório Josper Farmacûetico Ltda

Resolução-RDC n° 210, 04. 08.2003.

United States Pharmacopeia 25.ed. 2002. cap. 1225 Validation of Compendial Methods.

ICH Q2A. Text on Validation of Analytical Procedures.

ICH Q2B. Validation of Analytical Procedures: Methodology.

LEITE, F. Validação em Análise Química. Campinas: Ed. Átomo, 1996. 124p.

5. DEFINIÇÕES E SIGLAS:BPF: Sigla para Boas Práticas de Fabricação. É a parte da Garantia da Qualidade que assegura

que os produtos são produzidos e controlados de forma consistente, com padrões de qualidade

apropriados para o uso pretendido e requerido pelo registro. O cumprimento das BPF está dirigido

primeiramente para a diminuição dos riscos inerentes a qualquer produção farmacêutica, os quais

não podem ser detectados através da realização de ensaios nos produtos acabados. Os riscos são

constituídos essencialmente por: contaminação cruzada, contaminação por partículas e troca ou

mistura de produto.

Calibração: Conjunto de operações que estabelecem, sob condições especificadas, a relação entre

os valores indicados por um instrumento de medida, sistema, ou valores apresentados por um

material de medida, comparados àqueles obtidos com um padrão de referência correspondente.

Certificado de Validação: Documento final de aprovação de uma validação ou revalidação, emitido

pelo responsável pela atividade de validação.

Cpk: Índice de Capacidade do Processo.

Emitido por:Garantia da Qualidade

Revisado por:Garantia da Qualidade

Aprovado por:Diretoria

Data de Aprovação Página

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Critérios de aceitação: Estabelecem os limites das especificações de matérias-primas, produtos

acabados, processos ou sistemas, necessários para se tomar a decisão de aceitar ou não um

determinado resultado.

Exatidão: É a característica que define quão próximo os resultados obtidos através do método

analítico, estão do resultado real. A exatidão de um método deve ser estabelecida ao longo da

faixa de trabalho. Usualmente, é expressa como % de concordância entre o resultado obtido e o

resultado real.

Especificações: Parâmetros ou limites definidos que devem ser atendidos por produtos ou

materiais utilizados ou obtidos durante o processo de produção. As especificações servem como

base para a avaliação da qualidade.

Especificidade: É a característica do método analítico de diferenciar inequivocamente um analito na

presença de interferentes potenciais, tais como impurezas, produtos de degradação e

componentes da matriz. Normalmente, é expressa como % de concordância entre o resultado

obtido na presença do interferente e o resultado obtido na ausência do mesmo.

Faixa de Trabalho: A faixa de trabalho é o intervalo entre as concentrações máxima e mínima do

analito que podem ser determinadas pelo método analítico com precisão, exatidão e linearidade

adequados. A faixa de trabalho é normalmente expressa na mesma unidade dos resultados

analíticos (%, ppm, ppb).

Limite de Detecção: É uma característica dos métodos para ensaios-limite. Consiste na menor

quantidade de analito, presente em um amostra, capaz de gerar uma resposta detectável, não

necessariamente quantificável, sob condições experimentais. Usualmente, é expresso como

concentração do analito (%, ppm, ppb).

Limite de Quantificação: É uma característica dos métodos quantitativos para baixos níveis de

concentração do analito em uma amostra, tais como o doseamento de impurezas em matérias-

primas e o doseamento de decomposições em produto acabado. Consiste na menor quantidade do

analito em uma amostra capaz de ser medida com precisão e exatidão aceitavéis nas condições

experimentais. Usualmente, é expresso como concentração do analito (%, ppm, ppb).

Linearidade: A linearidade é a capacidade do método analítico de fornecer resultados diretamente

proporcionais à concentração do analito, ou que sejam demonstrados por uma equação

matemática bem definida, dentro da faixa de trabalho. A linearidade é normalmente expressa na

mesma concentração do analito (%, ppm, ppb).

N/A: Não se aplica.





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Parâmetros de Adequação do Sistema (System Suitability): Baseado no conceito de que

equipamentos eletrônicos, procedimento analítico e amostras constituem um sistema integrado que

pode ser avaliado como um todo, foram estabelecidos parâmetros específicos para garantir a

confiabilidade da análise realizada. Estes parâmetros são especialmente importantes em métodos

cromatográficos e devem ser testados antes do início de qualquer análise. Dentre os principais

temos a resolução (R), o fator de cauda (T), a eficiência da coluna (N) e o desvio padrão relativo de

replicatas (RSD).

Placebo: Preparação do produto acabado que contém somente os excipientes, de acordo com a

formulação padrão do produto, não apresentando o princípio ativo ou outra substância que se

deseje determinar.

POP: Sigla para Procedimento Operacional Padrão. São procedimentos escritos e autorizados que

dão instruções detalhadas para a realização de operações específicas na produção de produto

farmacêutico e outras atividades de natureza geral.

Prazo de validade: Data limite para a utilização de um produto com garantia das especificações

estabelecidas, com base na sua estabilidade.

Precisão: É a característica que mede o grau de proximidade entre os resultados individuais de um

teste quando se aplica o método analítico a múltiplas preparações de uma amostra homogênea. A

precisão pode ser medida através do grau de repetibilidade, precisão intermediária e/ou

reprodutibilidade do método analítico, sob condições normais de operação. Normalmente, é

expressa como desvio padrão ou desvio padrão relativo entre os resultados obtidos.

Precisão Intermediária: Refere-se à precisão do método analítico dentro de um laboratório, frente a

variações de analista, equipamentos, dias etc.

Processo de Produção: Produção de medicamentos a partir de matérias-primas definidas, em

processo único ou em seqüência de processos, envolvendo as instalações, pessoal,

documentação e ambiente.

Protocolo de Validação: Compreende o objeto a ser validado, métodos definidos, critérios de

aceitação e instruções relevantes. O protocolo é estabelecido antes do início de qualquer atividade

de validação e é aprovado por pessoas apropriadas, representantes da gerência.

Qualificação de Equipamentos: Conjunto de operações que estabelece, sob condições

especificadas, que os resultados dos testes de determinado equipamento demonstram que o

mesmo apresenta o desempenho previsto. Os instrumentos e sistemas de medição devem estar

calibrados.





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Qualificação de Instalação (QI): Realização de inspeção para confirmar se um objeto foi entregue e

instalado adequadamente, de acordo com as especificações do usuário.

Qualificação Operacional (QO): Realização de testes para determinar se a operação de um objeto

está de acordo com as especificações.

Qualificação de Performance (QP): Realização de testes para determinar se um elemento do

objeto, e/ou se o objeto inteiro, possui os atributos necessários para atingir a qualidade

especificada.

Relatório de Validação: Documento no qual se encontram reunidos os registros, resultados e

avaliação de um programa de validação concluído.

Repetibilidade: Refere-se à precisão do método analítico dentro de um laboratório, num curto

período de tempo, frente a um mesmo analista, com o mesmo equipamento.

Reprodutibilidade: Refere-se a precisão do método analítico quando utilizado por diferentes

laboratórios em um estudo colaborativo.

Revalidação: Repetição do processo de validação aprovado, que fornece a garantia de que as

mudanças introduzidas no processo/equipamento, de acordo com as mudanças dos

procedimentos, ou repetição periódica realizada a intervalos programados, não afetam

adversamente as características do processo nem a qualidade do produto.

Robustez: É uma característica que mede a suscetibilidade do método frente a variações nas

condições analíticas, a fim de se estabelecer quais os cuidados que deverão ser tomados durante

a análise e os parâmetros de adequação do sistema.

Ruído: Sinal gerado pelo equipamento de medição na ausência da amostra ou padrão.

Validação: É o ato de provar, de acordo com os princípios de Boas Práticas de Fabricação, que

qualquer processo, procedimento, equipamento, material, atividade ou sistema leva aos resultados

esperados.

Validação concorrente ou simultânea: Ato documentado, realizado durante a produção rotineira.

Validação prospectiva: Ato documentado, baseado na execução de um plano de testes, atestando

que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento, ainda não operacionalizado, satisfaz

as especificações funcionais e expectativas de desempenho.

Validação retrospectiva: Ato documentado, baseado na revisão e análise de registros históricos,

atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, já em uso, satisfaz as

especificações funcionais e expectativas de desempenho.

6. DESENVOLVIMENTO:





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A validação é parte integrante da Garantia da Qualidade. A validação, envolve o estudo sistemático

das instalações, sistemas e processos com o objetivo de determinar se os mesmos desempenham

suas funções de forma adequada e consistente, conforme especificado. Uma operação validada

assegura a produção de lotes uniformes que atendem as especificações requeridas.

Ao contrário de muitos outros requisitos das BPF, a validação por si só, não melhora os processos.

Ela apenas pode confirmar ou não, dependendo do caso, que o processo foi adequadamente

desenvolvido e que se encontra sob controle.

A validação permite:

Aperfeiçoar os conhecimentos dos processos produtivos e, desta forma, assegurar que os

processos encontram-se sob controle.

Diminuir os riscos de desvio de qualidade.

Diminuir os riscos da não conformidade aos requisitos estabelecidos.

Diminuir a quantidade de testes de controle de qualidade nas etapas de controle em processo e no

produto terminado.

Os processos de validação requerem a colaboração mútua de todos os setores envolvidos tais

como: Setor de Controle de Qualidade, Setor de Pesquisa e Desenvolvimento, Setor de Produção

e Setor de Garantia da Qualidade.

As normas estabelecidas neste procedimento deverão ser aplicadas aos processos produtivos,

procedimentos de limpeza, equipamentos e métodos analíticos.

6.1. Qualificação de Equipamentos:Os equipamentos envolvidos em processos de produção deverão ser qualificados antes do início

dos trabalhos de validação de processos produtivos. Da mesma forma, os equipamentos

empregados em métodos de análise deverão ser qualificados antes do início dos trabalhos de

validação analítica. A Qualificação de Equipamentos envolverá etapas de Qualificação de

Instalação, Operação e Performance e terá validade de um ano.

Na impossibilidade de realização da qualificação, o equipamento deve ser, no mínimo,

devidamente calibrado e certificado.

6.1.1. Qualificação de Instalação:





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A Qualificação de Instalação determina se o equipamento, após instalação, alcança as

especificações determinadas pelo fabricante e pelo Laboratório Josper Farmacûetico Ltda.

A Qualificação de Instalação não está restrita ao equipamento, devendo incluir o ambiente e as

utilidades.

Para cada atividade de Qualificação de Instalação, deverá existir um protocolo específico,

contendo as instruções para execução dos testes e os critérios de aceitação.

Estes testes incluem a verificação dos equipamentos recebidos, descrição de cada componente do

sistema, sistemas elétricos, verificação da documentação, listagem dos instrumentos, verificação

de POP requerido, etc.

A Qualificação de Instalação diz respeito não só a um equipamento novo, mas também a um

equipamento já existente, modificado ou revisado.

6.1.2. Critérios de Avaliação para Qualificação de Instalação:A Qualificação de Instalação deve assegurar que os sistemas instalados apresentam as exigências

dos esquemas definidos nas especificações e nas recomendações do fabricante.

Antes de iniciar a Qualificação de Instalação, para um sistema ou equipamento, deve-se

estabelecer os critérios gerais de aceitação, listados a seguir:

O sistema deve ser instalado de acordo com os esquemas de engenharia, especificações e/ou

manuais.

A documentação de Qualificação de Instalação fornecida pelo fabricante deverá ser identificada no

protocolo de validação e revisada e complementada, se aplicável, durante a fase de Qualificação

de Instalação.

O equipamento e a instrumentação devem ser claramente descritos com o número de

identificação, fabricante, modelo, capacidade, material e qualquer outra informação crítica.

A instalação elétrica deve estar de acordo com as especificações.

Os instrumentos devem ser calibrados de acordo com procedimentos aprovados.

Motores, agitadores e bombas devem ser verificados.

Equipamentos que operam sob pressão devem ser testados e certificados.

Os componentes de um instrumento devem estar numerados e estes números devem ser

documentados.

A tubulação deve ser limpa ou sanitizada quando aplicável.

Todas as áreas, equipamentos e instrumentos devem estar adequadamente identificados.





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Os materiais de construção devem estar de acordo com as especificações. (Não ser corrosivo ou

reativo com o produto e permitir fácil limpeza).

Todos os documentos exigidos no protocolo de validação devem ser obtidos e arquivados.

Os equipamentos e/ou sistemas que tenham sido qualificados previamente somente exigem uma

auditoria de instalação.

As peças sobressalentes recomendadas pelo fabricante devem ser identificadas e ter sua

localização documentada.

Cada equipamento ou sistema deve ter um plano de manutenção preventiva.

Todas as utilidades necessárias para um equipamento devem ser instaladas de acordo com as

especificações do fabricante e exigências internas do Laboratório Josper Farmacûetico Ltda

6.1.3. Qualificação de Operação:A Qualificação de Operação é uma etapa complementar, realizada após a Qualificação de

Instalação, quando aplicável.

A Qualificação de Operação assegura que o equipamento está em perfeitas condições

operacionais, estando apto a gerar um produto confiável e reprodutível, realizando assim todas as

funções previstas.

A Qualificação de Operação pode ser conduzido de modo a desafiar os sistemas de controles

existentes no equipamento, além de simular uma falha elétrica.

A Qualificação de Operação diz respeito não só a um equipamento novo, mas também a um

equipamento já existente, modificado ou revisado.

6.1.4. Qualificação de Performance:A Qualificação de Performance é aplicável somente para equipamentos de sistemas críticos ao

processo, que necessitam ser testados para garantir a qualidade do produto.

A Qualificação de Performance também é requerida para as utilidades críticas, como as que

entram em contato com o produto.

Os testes de Qualificação de Performance devem demonstrar que o processo está sob controle,

através do monitoramento dos parâmetros de operação críticos e da verificação de que o produto,

quando produzido em condições controladas, atinge suas especificações.

6.1.5. Critérios de Avaliação para Qualificação de Operação e Performance:





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Os testes para Qualificação de Operação são desenvolvidos para provar que o equipamento ou

sistema opera de acordo com o especificado e preenche as exigências para controle dos

parâmetros operacionais. Nos casos de etapas do processo, um placebo ou água pode ser usado

durante os testes. A Qualificação de Performance se aplica a sistemas, utilidades, linhas de

embalagem, garantindo a eficiência do processo. Para a Qualificação de Performance, um mínimo

de três lotes consecutivos do produto devem ser avaliados. A eficiência do processo deve ser

monitorada e os dados obtidos devem ser revisados e comparados com parâmetros especificados.

Os dados desses três lotes devem ser avaliados para assegurar a performance dos equipamentos

e processos.

Os seguintes critérios gerais de aceitação serão usados para aprovar a Qualificação de Operação

e a Qualificação de Performance de cada sistema ou parte do equipamento:

Todos os testes exigidos devem ser conduzidos de acordo com protocolos aprovados.

As condições ambientais devem ser mantidas de acordo com as recomendações do fabricante.

Instrumentos utilizados para obtenção dos dados exigidos no protocolo devem ser calibrados de

acordo com procedimentos aprovados.

Os procedimentos de operação padrão devem ser desenvolvidos para assegurar operação

consistente com os parâmetros validados.

Todos os sistemas de controle do equipamento ou sistema (encaixes, alarmes, etc.) devem

funcionar conforme indicado pelo fabricante.

Os parâmetros críticos de operação (Ex.: temperatura, pressão, concentração, volume, etc.) devem

ser mantidos dentro de limites estabelecidos e/ou requeridos para o processo.

6.2. Validação de Processo:A Validação de Processo é um meio de assegurar e documentar evidências que o processo de

fabricação, através de parâmetros específicos, está produzindo o produto final com a qualidade

desejada.

A Validação de Processo pode ser prospectiva, retrospectiva ou concorrente, sendo a diferença

significativa se os dados de validação são obtidos de lotes já fabricados e/ou liberados ou se

coletados de lotes fabricados de acordo com um protocolo de validação.

O protocolo de Validação de Processo deve descrever o detalhamento do processo, a definição

das fases críticas que afetam a qualidade do produto final, as variáveis a serem monitoradas, as





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amostras a serem coletadas e os limites aceitáveis para o produto em processamento e produto

final.

O protocolo de validação deve incluir os testes a serem analisados e deve fazer referência ao

Procedimento de Produção aprovado.

6.2.1. Validação Prospectiva:A validação prospectiva é um ato documentado, baseado na execução de um plano de testes

previamente definidos, demonstrando que um novo processo, ainda não operacionalizado, satisfaz

as especificações funcionais e expectativas de desempenho.

É realizada durante o estágio de desenvolvimento do produto, através da análise dos riscos do

processo de fabricação. São amostrados três lotes consecutivos e o tamanho do lote deve ser o

mesmo que se pretende implementar ou o normalmente realizado.

Todos os equipamentos e métodos analíticos a serem usados devem ser previamente qualificados

e validados respectivamente. Todo pessoal envolvido no processo deve ser apropriadamente

treinado.

6.2.2. Validação Concorrente:A validação concorrente é aplicável quando o processo é similar a outro previamente validado ou o

processo é bem conhecido. A validação é realizada durante a fabricação do produto para a venda.

6.2.3. Validação Retrospectiva:Validação retrospectiva é um ato documentado, baseado na revisão e análise de registros

históricos, atestando que um processo, já em uso, satisfaz as especificações funcionais e

expectativas de desempenho.

Este tipo de validação só é aceitável para processos estáveis, sem recentes mudanças na

composição, em fases do processo e/ou equipamentos.

A validação retrospectiva envolve a verificação da experiência passada de produção, assumindo-

se que a composição, procedimentos e equipamentos permanecem inalterados. A referida

experiência e os resultados dos testes de controle em processo e final são avaliados. As

dificuldades e defeitos registrados na produção são analisados para determinar os limites dos

parâmetros do processo. Pode ser realizada uma análise de tendência para determinar a extensão

na qual os parâmetros do processo se encontram dentro da faixa permissível.





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A validação retrospectiva deve cobrir um número significativo de lotes, sendo no mínimo 10 lotes

consecutivos ou 2 anos de produção, levando-se em consideração a complexidade do processo e

a freqüência de produção.

A Validação retrospectiva não é uma medição da garantia da qualidade em si própria, e nunca

deve ser aplicada a novos processos ou produtos. Ela é útil para estabelecer as prioridades do

programa de validação. Caso os resultados da validação retrospectiva sejam positivos, isto indica

que o processo não tem necessidade de atenção imediata e pode ser validado de acordo com a

programação de validação concorrente normal.

6.2.4. Pré-requisitos para Validação de Processo:Antes de iniciar a validação do processo, os equipamentos utilizados na produção e os

instrumentos de controle devem ser qualificados. A formulação do medicamento deve ser estudada

detalhadamente e qualificada no estágio de desenvolvimento. Isto envolve estudos de pré-

formulação, estudos sobre a compatibilidade dos princípios ativos e excipientes, assim como do

produto terminado e do material de embalagem, estudos de estabilidade, etc.

Outros aspectos da produção devem ser validados, incluindo as utilidades (água, ar, nitrogênio,

energia elétrica, etc.) além das operações de suporte, como limpeza e sanitização de

equipamentos e instalações. O treinamento adequado e motivação do pessoal são pré-requisitos

para uma validação bem sucedida.

Todas as matérias-primas utilizadas nos estudos de Validação devem estar dentro das

especificações do Controle de Qualidade e devem ser de um fornecedor autorizado.

Toda instrumentação utilizada nos testes de validação deve estar calibrada.

Todos os equipamentos envolvidos nas fases críticas do processo devem estar qualificados quanto

à operação e performance, sendo que a Qualificação de Performance pode ser desenvolvida

durante a Validação de Processo.

6.2.5. Critérios de Avaliação para Validação de Processo:A Validação de Processo deve ser conduzida verificando-se as fases críticas do processo e deve

demonstrar que a combinação de equipamento, processo e operação gera um produto que alcança

as especificações determinadas.

Todos os testes requeridos para a validação do processo devem ser conduzidos de acordo com

protocolos de validação previamente aprovados.





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Para validações prospectivas e concorrentes, um mínimo de três lotes consecutivos do produto

devem ser acompanhados. O produto final, dos três lotes de validação, deve atender as

especificações.

A eficiência do processo deve ser monitorada e os dados obtidos devem ser revisados e

comparados com parâmetros especificados. Resultados de testes que reflitam processos críticos

devem ser sujeitos a análises estatísticas, quando possível, a fim de assegurar a performance dos

equipamentos e processos. As análises estatísticas devem incluir a determinação da média dos

resultados, a determinação do desvio padrão e a determinação de coeficiente de variação.

Os parâmetros críticos de operação (Ex.: temperatura, pressão, concentração, volume, etc.) devem

ser mantidos dentro dos limites estabelecidos e/ou requeridos para o processo.

Os dados obtidos durante Validação de Processo podem ser avaliados utilizando-se Carta de

Controle e posterior estudo de capacidade do processo para verificar se o mesmo está controlado

estatisticamente. Para esse tipo de estudo, calcula-se o índice de capacidade do processo (Cpk),

comparando os dados obtidos com os limites superior e inferior especificados.

Cálculo do Cpk:

Cpk = { X - LI } ou { LS - X }

3 3

Onde:

X = Valor médio = desvio padrão LI = Limite inferior LS = Limite superior

O valor do Cpk deve ser > 1,33. Se o valor obtido estiver entre 1,00 e 1,33, o processo é capaz,

mas deve ser monitorado no futuro. E se o valor for < 1,00 o processo não é aceitável.

Os resultados obtidos no cálculo do Cpk não implicam na aprovação do relatório final de Validação

do Processo, pois estas ferramentas devem ser utilizadas apenas em caráter de estudo. Em

função dos resultados obtidos, deverá ser avaliada a implementação do controle estatístico na

rotina do controle em processo.

6.3. Validação de Limpeza:A Validação de um processo de limpeza assegura que o produto a ser fabricado em um

equipamento após limpeza, terá sua eficiência terapêutica mantida, prevenindo contaminações

cruzadas e formação de subprodutos.





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Os POP`s devem ser previamente revisados e devem descrever detalhadamente o procedimento

de limpeza, incluindo:

Detergentes, suas características e concentrações utilizadas (quando aplicáveis).

Tipo, volume e temperatura da água utilizada na limpeza.

As partes do equipamento que devem ser removidas durante a limpeza.

As áreas de difícil limpeza.

Condições de armazenamento, quando aplicáveis.

Os Protocolos de Validação de Limpeza devem ser preparados de modo a desafiar o Procedimento

de Limpeza. Deverão ser feitos testes para cada equipamento e para o pior caso de uma família de

produtos.

Os critérios para agrupamento dos produtos baseiam-se nas seguintes características:

Processos de fabricação e limpeza similares.

Formulações similares.

Propriedades físico-químicas dos ingredientes ativos.

Eficácia terapêutica e potência similares.

Toxicidade de produtos.

O pior caso de uma família de produtos deve ser avaliado levando-se em consideração a sua

solubilidade, sua potência e sua toxicidade. Quanto menor sua solubilidade e quanto maior sua

potência e toxicidade, maiores serão as chances do produto ser classificado como pior caso.

Para os testes de validação de limpeza, devem ser conduzidos no mínimo 3 lotes consecutivos.

As técnicas para amostragem dos equipamentos devem ser de rinsagem e/ou SWAB. A técnica de

SWAB deve ser usada para áreas de difícil limpeza.

Os resultados das duas técnicas devem ser comparados (quando aplicável) para avaliar a eficácia

do procedimento de limpeza.

Após conclusão da validação de limpeza, deve ser feito um acompanhamento, cuja freqüência

pode ser semestral ou anual. Este acompanhamento deve estar previamente estabelecido no

protocolo de validação. Caso ocorra alguma mudança, deverá ser avaliada a necessidade de

revalidação.

6.4. Validação de Métodos Analíticos:





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A Validação de Métodos Analíticos avalia a confiabilidade de quaisquer métodos analíticos,

estabelece pré-requisitos mínimos requeridos para a implementação oficial de um novo método

analítico e padroniza os parâmetros de performance analítica utilizados nas validações de métodos

analíticos.

Antes de iniciar a Validação deve-se garantir a segurança e idoneidade dos dados obtidos,

mediante o cumprimento das normas de BPF nos seguintes pontos:

O pessoal envolvido deve conhecer suficientemente a técnica analítica e o funcionamento dos

equipamentos.

As instalações do laboratório devem ser suficientes e adequadas.

O método a ser validado deve estar escrito e atualizado.

Os equipamentos e materiais utilizados na validação devem estar calibrados ou qualificados.

Os reativos e soluções volumétricas devem ser preparados de acordo com a metodologia e estar

padronizados.

Os padrões utilizados devem ser certificados.

Se o método analítico a validar é oficial de uma Farmacopéia ou qualquer suplemento vigente da

mesma, deverá ser verificado, inicialmente, o ensaio de Adequação do Sistema. Caso os

resultados de adequação do sistema estejam de acordo com as especificações, o método analítico

não tem necessidade de atenção imediata e pode ser validado posteriormente, de acordo com a

programação de validação. Qualquer método analítico não oficial deve submeter-se ao processo

de validação.

6.4.1. Parâmetros Analíticos de Validação:Seguem adiante características que poderão requerer a especificação de procedimentos analíticos,

juntamente com uma indicação sobre como as mesmas poderão ser determinadas.

Nem todas as características são aplicáveis a todos os procedimentos de teste ou a todos os

materiais. Muitas delas dependerão do objetivo do procedimento.

6.4.1.1. Exatidão:A exatidão é a proximidade dos resultados entre um valor aceito como referência e o valor obtido

por um método analítico. A exatidão poderá ser determinada mediante a aplicação do

procedimento a amostras de material a ser examinado, que tenham sido preparadas com precisão





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quantitativa. Sempre que possível, tais amostras deverão conter todos os componentes do

material, inclusive o analito.

A exatidão poderá também ser determinada através da comparação dos resultados obtidos

mediante a utilização de um procedimento alternativo que tenha sido anteriormente validado.

Na análise de teor de matérias primas ou determinação quantitativa de impurezas em matérias

primas, a exatidão poderá ser determinada pela aplicação de um padrão de referência de

concentração definida ou por comparação dos resultados com um segundo método, validado e de

exatidão conhecida.

No caso de teor de ativos em produto acabado, a exatidão deverá ser determinada pelo uso de um

placebo, adicionado de concentração conhecida do ativo na forma de padrão de referência, ou por

comparação dos resultados com um segundo método, validado e de exatidão conhecida.

No caso da análise quantitativa de impurezas em produto acabado, a exatidão deve ser

determinada pelo uso de um placebo adicionado de concentração conhecida da impureza na forma

de padrão de referência ou por comparação dos resultados com um segundo método, validado e

de exatidão conhecida.

A exatidão deve ser calculada como percentual de recuperação (% de Recuperação) entre a

concentração obtida e a concentração teórica do padrão adicionado, ou como a diferença entre a

média dos resultados obtidos e o valor teórico, dentro de determinado intervalo de confiança.

A exatidão deve ser medida com um mínimo de nove determinações abrangendo três níveis de

concentração da faixa de trabalho (por exemplo 3 concentrações e 3 replicatas de cada).

6.4.1.2. Precisão:A precisão do procedimento é o grau de concordância entre os resultados de cada teste. É medida

através da dispersão dos resultados individuais e, geralmente, é expressa como sendo o desvio-

padrão ou o coeficiente de variação (desvio-padrão relativo), quando o procedimento completo for

aplicado repetidamente para analisar amostras idênticas do mesmo lote homogêneo do material. A

precisão pode ser dividida em repetibilidade e reprodutibilidade.

6.4.1.2.1. Repetibilidade:Esta é a precisão do procedimento quando repetido pelo mesmo analista, sob as mesmas

condições (mesmos reagentes, equipamentos, aparelhos e laboratório) e dentro de um curto

período de tempo. Avalia-se a repetibilidade de determinado procedimento mediante a realização

de determinações distintas e completas, em amostras separadas e idênticas, do mesmo lote





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homogêneo de material e fazendo, em seguida, a medição da precisão do procedimento sob

condições operacionais normais.

A repetibilidade do método é verificada através de, no mínimo, nove determinações contemplando

o limite de variação do procedimento, ou seja, através de três concentrações (baixa, média e alta)

com três réplicas de cada. A repetibilidade também pode ser verificada por seis determinações

considerando-se a concentração média correspondente a 100% do esperado.

6.4.1.2.2. Precisão Intermediária:Refere-se à precisão do método analítico dentro de um laboratório, frente a variações de analista,

equipamentos, dias etc. A precisão intermediária pode ser expressa como desvio padrão relativo

dos resultados obtidos por analistas diferentes, através do uso de equipamentos distintos ou

obtidos na realização das análises em datas diferentes.

6.4.1.2.3. Reprodutibilidade:É a precisão do procedimento, quando realizado sob condições distintas, normalmente em

laboratórios diferentes, em amostras separadas, supostamente idênticas, recolhidas do mesmo lote

homogêneo do material.

6.4.1.3. Robustez:É uma característica que mede a suscetibilidade do método frente a variações nas condições

analíticas, a fim de se estabelecer quais os cuidados que deverão ser tomados durante a análise e

os parâmetros de adequação do sistema. A robustez deve ser avaliada durante a fase de

desenvolvimento do método. Deve ser verificada a influência de fatores como estabilidade das

soluções, pH de fase móvel, composição de fase móvel, diferentes lotes de reagentes, diferentes

lotes ou fornecedores de coluna, diferentes fornecedores de reagentes, diferentes lotes do padrão

de referência, temperatura, fluxo etc.

6.4.1.4. Linearidade e Faixa de trabalho:A linearidade de determinado procedimento analítico é a sua capacidade de produzir resultados

que sejam diretamente proporcionais à concentração do analito contido na amostra. Recomenda-

se que sua determinação seja realizada por meio da análise de cinco concentrações diferentes,

com limites que variam em função do tipo de método a ser validado e da faixa de trabalho do

mesmo. Com base nos dados experimentais obtidos, verifica-se inicialmente o gráfico de sinal

(resposta) x concentração. Se a relação for linear, deve-se realizar então, uma avaliação estatística





23/02/2004 15/31



dos dados através da equação da reta da regressão linear, do coeficiente de correlação linear,

coeficiente linear (intercepto-y) e coeficiente angular da reta da regressão linear. Para os casos

onde a relação sinal x concentração não é linear, é necessário realizar uma transformação

matemática com o objetivo de linearizar a curva padrão, como por exemplo através do uso de

logarítimos.

A faixa de trabalho do procedimento é a expressão dos níveis mais baixos e mais altos do

analisado, que tenham sido comprovadamente determinados com precisão, exatidão e linearidade

aceitáveis. Estas características são determinadas através da aplicação do procedimento a uma

série de amostras que possuam concentração do analisado, que varie por toda a faixa de trabalho

do procedimento. Para a análise de fármacos e medicamentos, deve ser avaliada uma faixa de

trabalho de 80% a 120% da concentração teórica. Para testes de uniformidade, a faixa de trabalho

deve ser de 70% a 130%, e para testes de dissolução, deve variar 20% acima e abaixo do intervalo

especificado.

Quando a relação entre a resposta e a concentração não for linear, a padronização poderá ser feita

por meio de uma curva de calibração.

6.4.1.5. Especificidade:Nos casos de análises qualitativas (testes de identificação), deve-se demonstrar a habilidade do

método em reconhecer o analito entre compostos de estrutura relacionada. Isto pode ser

confirmado através de resultados positivos obtidos com um padrão de referência e resultados

negativos obtidos com amostras das substâncias relacionadas.

No caso de determinação de impurezas, deve-se adicionar a um padrão quantidades conhecidas

da impureza e demonstrar que esta pode ser determinada com exatidão e precisão adequados em

diferentes níveis de concentração.

Para doseamento de componentes majoritários, deve-se demonstrar que os resultados não são

afetados na presença de impurezas ou de excipientes. Na prática, isto pode ser feito analisando-se

um placebo adicionado do padrão de referência e o padrão de referência isoladamente e

calculando-se o percentual de concordância entre os resultados na presença e ausência do

placebo.

Quando as impurezas ou produtos de degradação não estiverem disponíveis, a especificidade

pode ser demonstrada por comparação com um segundo método bem caracterizado. Pode-se

comparar os resultados com amostras submetidas a condições de stress, por exemplo luz, calor,

umidade, hidrólise ácida/alcalina, oxidação etc). Em análises por HPLC, deve-se comparar o perfil





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cromatográfico das amostras e a pureza cromatográfica dos picos preferencialmente utilizando-se

detector com arranjo de diodos.

6.4.1.6. Limite de detecção:O limite de detecção é o nível mais baixo do analito que puder ser detectado, mas não

necessariamente determinado de forma quantitativa, mediante a utilização de um método

específico, sob as condições experimentais. O limite de detecção é geralmente determinado em

amostras de concentração conhecida do analito, através de preparações diluídas até o nível

mínimo capaz de produzir uma resposta mensurável nas condições experimentais. Esse limite é

expresso em termos de determinada concentração do analito (em microgramas por litro, por

exemplo) contida na amostra. Quando a medição final se basear em leitura instrumental, deverá

ser feita uma abordagem baseada na relação sinal/ruído. Deve-se analisar uma amostra com uma

concentração mínima conhecida do analito e um branco (em replicatas), calculando-se a relação

sinal/ruído através dos resultados obtidos. Normalmente esta relação é de aproximadamente 2:1

ou 3:1.

6.4.1.7. Limite de quantificação:O limite de quantificação é a menor concentração do analito contido na amostra que possa ser

determinada com exatidão e precisão aceitáveis, quando o procedimento necessário for aplicado.

É medido através da análise das amostras que contenham diminuição nas quantidades conhecidas

do analito e através da determinação do nível mais baixo, no qual sejam atingidos os graus

aceitáveis de exatidão e precisão.

No caso particular de métodos instrumentais que apresentam um ruído característico, poderá ser

preciso que a magnitude do ruído seja avaliada e levada em consideração. . Deve-se analisar uma

amostra com concentração baixa conhecida do analito e um branco. A amostra e branco devem

ser preparados em replicatas e os resultados obtidos devem atender os critérios de aceitação para

exatidão e precisão. Calcular a relação sinal/ruído através dos resultados obtidos. Normalmente

esta relação é de aproximadamente 10:1. Em muitos casos, o limite de quantificação é

aproximadamente o dobro do limite de detecção.

6.4.2. Classificação dos Métodos Analíticos:Nem todas as características mencionadas na seção anterior precisarão ser levadas em

consideração em todos os casos. As características aplicáveis deverão ser individualmente





23/02/2004 17/31



identificadas e diferentes esquemas de validação devem ser utilizados conforme a natureza dos

testes.

Os métodos utilizados no exame de materiais farmacêuticos poderão ser classificados, de modo

geral, em quatro principais categorias:

Categoria I: Métodos analíticos para determinar quantitativamente a concentração de determinado

princípio ativo ou de determinado ingrediente principal, contido em uma forma farmacêutica

acabada.

Categoria II: Métodos analíticos para determinar a quantidade de impurezas contidas em

determinado princípio ativo ou em forma farmacêutica acabada. Esta categoria inclui

determinações quantitativas e ensaios-limite (semi-quantitativos).

Categoria III: Métodos analíticos para determinação de características de desempenho do produto

acabado, tais como teste de dissolução, teste de liberação de fármacos, etc.

Categoria IV: Métodos analíticos para identificação, seja de princípios ativos ou de determinado

ingrediente, contido em determinada forma farmacêutica acabada.

A Tabela 1 apresenta as diretrizes das características relevantes em cada caso. Não obstante

estas generalizações, haverá claramente ocasiões em que determinadas características marcadas

como não sendo necessárias, poderão ser observadas se preciso for e vice-versa. Além disso, o

objetivo pelo qual a análise estiver sendo feita poderá estar sustentado na escolha de

características e na extensão em que as mesmas são especificadas. Apesar das categorias I, II e

III serem mostradas na Tabela 1 como merecedoras de consideração em termos de precisão, o

rigor aplicado poderá ser diferente. A precisão a ser adotada na estimativa de determinada

impureza poderá não ser necessariamente a mesma adotada na análise quantitativa de

determinado princípio ativo. Da mesma forma, pode-se aceitar determinado grau de inclinação na

determinação da exatidão de determinado teste de uniformidade de conteúdo (Categoria III), o qual

não seria permitido em caso de avaliação quantitativa da concentração de determinado ingrediente

contido em uma dosagem final (Categoria I).





23/02/2004 18/31



Tabela 1: Os parâmetros de Validação, de acordo com a categoria, são apresentados a seguir.

Parâmetro analítico Categoria I Categoria II Categoria III Categoria IVquantitativo ensaio limite

Exatidão sim sim * * nãoPrecisão sim sim não sim nãoEspecificidade sim sim sim * simLimite de Detecção não não sim * nãoLimite de Quantificação não sim não * nãoLinearidade sim sim * * nãoFaixa de Trabalho sim sim * * não

* Pode ser requerido dependendo da natureza do teste específico.

6.5. Revalidação e Requalificação:Os processos e procedimentos devem ser estabelecidos, de acordo com os resultados do estudo

de validação, e devem sofrer revalidações periódicas, para que seja assegurado que os mesmos

permanecem capazes de atingir os resultados planejados.

Quando ocorrerem alterações na fórmula-mestre/fórmula-padrão ou um novo método de

preparação for introduzido aos processos normais de fabricação, deve-se demonstrar por

validação, a adequação do novo método aos processos de rotina estabelecidos. O processo

definido mediante a utilização dos materiais e dos equipamentos especificados, deve mostrar-se

capaz de dar origem a produtos uniformes, dentro dos padrões de qualidade exigidos.

Devem também ser validados os processos de fabricação que tiveram quaisquer modificações

significativas, incluindo qualquer mudança de equipamento ou de materiais que possa afetar a

qualidade e/ou a reprodutibilidade do processo.

Os equipamentos, processos e utilidades devem ser revalidados/requalificados somente quando a

alteração tiver impacto direto na qualidade do produto ou se houver mudança significativa que

altere a performance do equipamento, processo ou sistema.

Em geral, os processos devem ser revalidados quando ocorrerem mudanças em:

Propriedades da matéria-prima, tais como densidade, viscosidade e tamanho de partícula, que

possam influir no processo ou especificações do produto.

Procedimento de embalagem, que possa afetar a estabilidade do produto, como por exemplo,

substituição do material de envase de plástico por vidro.

Mudança do processo, que afete parâmetros críticos e a qualidade do produto, como por exemplo,

tempo de mistura, temperatura de secagem e processo de resfriamento.Emitido por:

Garantia da QualidadeRevisado por:

Garantia da QualidadeAprovado por:

DiretoriaData de

Aprovação Página

23/02/2004 19/31



Mudanças no tipo ou capacidade do equipamento, incluindo instrumentos de medição, ou qualquer

substituição, reparo e manutenção que possam afetar tanto o processo como o produto.

Na área de produção e utilidades, qualquer substituição, reparo e manutenção que possam afetar

tanto o processo como o produto, como por exemplo, o reparo e manutenção do sistema de

ventilação, que pode mudar as condições ambientais e em conseqüência, pode ser necessária sua

revalidação, principalmente na fabricação de produtos estéreis.

Quando são detectados desvios durante uma auto-inspeção ou auditoria, ou durante a análise

contínua da tendência dos dados de processo.

Alterações do fornecedor das matérias-primas.

Transferência do processo para outra planta.

Mudanças no procedimento de limpeza ou no agente de limpeza (quando aplicável).

Em adição ao programa de revalidação/requalificação, após o processo ter sido

validado/qualificado, qualquer modificação significativa no equipamento, sistema, procedimento ou

processo deve ser documentada de acordo com procedimento específico de Controle de

Mudanças.

6.6. Protocolos e Relatórios de Validação:Os estudos de validação constituem parte essencial das BPF e portanto, devem ser conduzidos de

acordo com protocolos definidos e aprovados. Estes devem ser elaborados, revisados e aprovados

antes de se iniciar a validação propriamente dita. Os protocolos devem definir o objetivo do estudo,

os responsáveis pela execução das tarefas, os procedimentos a serem seguidos, os critérios de

aceitação para validação do sistema ou processo, assim como fórmulas e cálculos e a

documentação requerida para a execução da validação.

Ao final de um estudo de validação deve ser elaborado um relatório, descrevendo as atividades

conduzidas, condições do estudo, seus resultados e conclusões.

Os protocolos e relatórios de validação devem possuir a seguinte estrutura básica:

CABEÇALHOOBJETIVO:CAMPO DE APLICAÇÃO:RESPONSABILIDADES:REFERÊNCIAS:





23/02/2004 20/31



DEFINIÇÕES E SIGLAS:DESENVOLVIMENTO:DOCUMENTAÇÃO:RODAPÉANEXOSHISTÓRICODISTRIBUIÇÃO

Cabeçalho: Deve conter os seguintes tópicos listado abaixo.

Logotipo: Logotipo da Josper, colocado no campo superior, à esquerda.

Tipo de documento: O tipo de documento pertencente ao Sistema de Garantia da Qualidade,

digitado em letras maiúsculas e em negrito, no campo superior, no centro, tais como Protocolo de

Validação de Processo de Produção ou Relatório de Validação de Procedimento de Limpeza.

Numeração: Numeração identificadora do documento, antecedida de N°, composto de 11 dígitos,

incluídos o ponto (.) e a barra (/), como descrito:

xxxx.yyy/zz, onde:

xxxx: Identifica o Tipo de Documento. Devem ser utilizadas as seguintes siglas:

PVPP: Protocolo de Validação de Processo de Produção.

PVMA: Protocolo de Validação de Método Analítico.

PVPL: Protocolo de Validação de Procedimento de Limpeza.

PQEQ: Protocolo de Qualificação de Equipamento.

RVPP: Relatório de Validação de Processo de Produção.

RVMA: Relatório de Validação de Método Analítico.

RVPL: Relatório de Validação de Procedimento de Limpeza.

RQEQ: Relatório de Qualificação de Equipamento.

yyy: Identifica a numeração seqüencial do documento, iniciando em 001.

zz: Identifica o n° da versão do documento, iniciado em 00.

Título: O nome do processo ou método a ser validado. Deve ser claro, conciso e inconfundível com

os demais documentos elaborados. O título deve ser digitado em letras maiúsculas, em negrito e





23/02/2004 21/31



tamanho de letra n° 11. Alguns exemplos são: Determinação do Teor de Captopril Comprimidos ou

Processo de Fabricação de Amoxicilina Cápsulas.

Emissão: Data de emissão do documento, contendo o dia, o mês e o ano, digitados em algarismos

arábicos. A data só deve ser digitada após a rubrica de todos os campos do Rodapé, no original, e

deve ser idêntica à data do campo Garantia da Qualidade.

Revisão: Data limite para a revalidação ou requalificação, quando aplicável, contendo o dia, o mês

e o ano, digitados em algarismos arábicos. A data só deve ser digitada após a rubrica de todos os

campos do Rodapé, no original.

Seção do Manual: Indica a seção do Manual de Qualidade do Josper, a que pertence.

Objetivo: Define, de modo claro e conciso, o objetivo a ser alcançado com a validação ou

qualificação em questão.

Campo de Aplicação: Designa a área de aplicabilidade do documento.

Responsabilidades: Define o setor/nível de competência responsável pela elaboração e análise

crítica, aprovação, implementação e treinamento do documento. O SGQ define a responsabilidade

pela análise crítica e aprovação de documentos.

Referências: Relaciona normas, legislação e POP’s, citados nos documentos ou imprescindíveis

para a sua elaboração ou entendimento.

Definições e Siglas: Define as terminologias e siglas, no âmbito do documento, necessárias ao

seu entendimento.

Desenvolvimento: Descreve as ações e instruções necessárias para se atingir os objetivos. No

caso de Protocolos, deve constar o procedimento a ser seguido, os critérios de aceitação e

descrição dos cálculos necessários para análise da validação ou qualificação. No caso de

Relatórios, deve constar a descrição das condições do estudo e um resumo das atividades

realizadas com resultados e conclusões.

Documentação: Relaciona, sob a forma de tabela, os registros da qualidade, bem como outros

documentos pertinentes, os quais serão anexados. Os anexos devem ser ordenados na seqüência





23/02/2004 22/31



em que são citados, digitados com a primeira letra de cada palavra em maiúscula. A tabela deve

conter, ainda, o título, o local de guarda e a indexação dos mesmos.

Rodapé: Deve conter os seguintes tópicos.

Elaboração: O responsável pela elaboração do POP, definido pelo Setor de Garantia. Contém a

data da elaboração do documento, contendo o dia, o mês e o ano, digitados em algarismos

arábicos, e a rubrica do responsável.

Análise Critica: O Setor da Garantia da Qualidade define o responsável pela análise crítica do

documento. Contém a data da análise crítica do documento, contendo o dia, o mês e o ano,

digitados em algarismos arábicos, e a rubrica do responsável.

Aprovação: O Setor da Garantia da Qualidade define o responsável pela aprovação do

documento. Contém a data da aprovação do documento, contendo o dia, o mês e o ano, digitados

em algarismos arábicos, e a rubrica do responsável.

Garantia da Qualidade: Contém a data da finalização do documento, contendo o dia, o mês e o

ano, digitados em algarismos arábicos, e a rubrica do responsável pelo Setor de Garantia da

Qualidade. A Data deste campo deve ser a mesma da data da emissão, inserida no cabeçalho.

Numeração: Apresenta o número da página separado por ponto (.) e seguido pelo número de

páginas, deve ser digitado com tamanho de letra n° 9, em algarismos arábicos e em negrito.

O nome do campo deve ser digitado com a primeira letra de cada palavra em maiúscula, em

negrito, e com tamanho de letra n° 9, o nome do setor responsável deve ser digitado entre

parênteses, com a primeira letra maiúscula e com tamanho de letra n° 9 e o nome da pessoa

responsável deve ser digitado com tamanho de letra n° 9.

Anexos: São apresentados no final do documento, na seqüência em se são citados e são

digitados em letras maiúsculas, em negrito, no início do anexo, sendo identificados por letras. No

decorrer do texto são digitados com a primeira letra maiúscula.

Na parte inferior do anexo, que forem formulários ou mapas, à direita, deve existir a codificação

que indexa o anexo ao seu documento. Esta codificação, em tamanho de letra n° 9 e em negrito,

deve ser composta do número do documento seguido da letra que identifica o anexo.

Histórico: A partir da primeira revisão do documento, devem ser registradas todas as alterações

efetuadas no mesmo. Deve conter o número e a data da revisão, o texto alterado (destaque de





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parte do texto, não necessariamente todo ele), o texto novo (destaque de parte do texto, não

necessariamente todo ele) e a rubrica do responsável. O histórico não é numerado e fica anexado

apenas no original do documento.

Distribuição: Relaciona o n° de cópias autorizadas distribuídas ou recolhidas, por setor, a data e a

rubrica do responsável.

Formatação: O documento deve ser digitado em folha de papel branco, gramatura 75 a 90 g/m2,

tamanho de papel A4, nas configurações de impressão abaixo:

Margens inferior e superior: 1,5 cm.

Margem esquerda: 2,0 cm.

Margem direita: 1,5 cm.

Cabeçalho e rodapé: 1,5 cm.

Medianiz: o cm.

Cor de impressão: normal (preto).

Formatação de parágrafo: 1,5.

A digitação deve ser no tipo de letra arial, tamanho 10, salvo nos casos padronizados neste

procedimento.

Os títulos dos tópicos devem digitados em letras maiúsculas, em negrito, numerados em

algarismos arábicos e separados por ponto (.) seguido de espaço, como descrito:

1. AAAA:

Os subtítulos devem ser digitados com as primeiras letras, de cada palavra, em maiúsculas, em

negrito, numerados em algarismos arábicos e separados por ponto (.), seguido do n° do subtítulo,

separados por ponto (.) seguido de espaço, como descrito:

1. AAAA:1.1. Aaaa Bbbb:





23/02/2004 24/31



Os subtítulos devem ser digitados com as primeiras letras, de cada palavra, em maiúsculas, em

negrito, numerados em algarismos arábicos e separados por ponto (.), seguido do n° do subtítulo,

separados por ponto (.) seguido de espaço, como descrito:

1. AAAA:1.2. Aaaa Bbbb:

Não devem ser utilizados ponto-e-vírgula (;) para separar subtítulos, subitens ou parágrafos.

Os parágrafos não devem ser numerados nem receber marcador de texto. Devem ser justificados e

iniciar na margem esquerda.

Podem ser utilizadas figuras, gráficos ou tabelas, que devem ser posicionados, preferencialmente,

logo após serem citados, sendo identificados na parte inferior direita, com o seu nome ou número

arábico, além da fonte ou referência quando for o caso.

6.7. Controle de Mudanças:Após a qualificação/validação de um equipamento, sistema ou processo, qualquer mudança deve

ser documentada. Uma avaliação deve ser feita antes da implementação da modificação, para

verificar a necessidade de requalificação/revalidação.

Se detectada alguma mudança não documentada, deve ser iniciada uma investigação que incluirá

a avaliação da necessidade de requalificação / revalidação.

6.8. Manutenção Preventiva e Calibração:Deverão ser implementadas atividades de suporte, tais como manutenções preventivas e

calibração de equipamentos, visando manter um alto nível de desempenho, conservação e

disponibilidade, atendendo aos princípios de segurança, menor custo e padronização dos

equipamentos.

As Manutenções Preventivas são atividades que visam prevenir e eliminar com antecedência

possíveis problemas que possam causar quebras ou paradas dos equipamentos durante o

processo produtivo.

A periodicidade da manutenção de cada equipamento deve ser definida de acordo com o seu grau

de importância no processo produtivo, levando-se em conta os fatores de relevância às normas

BPF, recomendações do fabricante, utilização, robustez, desgaste e peças de reposição.

A calibração dos instrumentos e equipamentos também deve ser realizada. Para tanto, estes

devem ser divididos em três grupos: críticos, não-críticos e padrões.





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Os críticos são os instrumentos que garantem a operação adequada do sistema/equipamento e

qualidade do produto. A freqüência de calibração deve ser de 6 meses.

Os não-críticos são os instrumentos usados na produção, manutenção e laboratórios para

monitorar parâmetros do sistema envolvidos indiretamente com a qualidade final do produto. A

freqüência de calibração deve ser de no mínimo 1 ano, dependendo da função e localização.

Os instrumentos padrões são usados para medir, calibrar, testar ou examinar os instrumentos

críticos e não-críticos, determinando a acuidade dos valores requeridos nas especificações do

instrumento.

A calibração faz parte do trabalho de Qualificação e deve ser realizada antes do início da operação

do equipamento ou sistema. Todos os certificados e relatórios de calibração devem ser arquivados

por família de instrumentos.

6.9. Programa de Treinamento:Antes de se iniciar os trabalhos de Qualificação e Validação, deverá ser verificado se há registro de

treinamento para os funcionários envolvidos, bem como realizar um acompanhamento após

conclusão dos trabalhos, avaliando a necessidade de requalificação.

6.10. Arquivo de Documentos:Os protocolos de Validação e Qualificação e relatórios finais assim como especificações, desenhos

e toda a documentação que dá suporte aos testes de Validação e Qualificação deverão ser

arquivados por tempo indeterminado em pastas no arquivo referente às atividades de Validação e

Qualificação no Setor de Validação e Estabilidade do CQ, sendo separados por

equipamento/sistema, processo ou produto.

6.11. Cronograma de Validação:Anualmente deverá ser preparado um Cronograma de Validação e Qualificação, onde serão

definidas as prioridades e os prazos para início e término dos trabalhos.

Inicialmente deverá ser preparado o protocolo de Validação ou Qualificação e estes deverão ser

aprovados para início dos testes.

Os sistemas e equipamentos que requerem Qualificação de Instalação devem iniciar a Qualificação

de Operação somente ao término da Qualificação de Instalação e início da Qualificação de

Performance / Validação de Processo ao término da Qualificação de Operação.

Ao término dos testes deverá ser elaborado o relatório, que também deve ser aprovado.





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O programa de validação deverá ser revisado anualmente.

7. DOCUMENTAÇÃO

ANEXO TÍTULO GUARDA INDEXAÇÃO

TEMPO LOCAL

A Cronograma de Validação e Qualificação N/A SVAL N° do POP





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ANEXO ACronograma de Validação

J O SP E RFarm acêutica L tda. CRONOGRAMA DE VALIDAÇÃO E QUALIFICAÇÃO

1. OBJETIVO:Este Cronograma de Validação apresenta a relação de equipamentos a serem qualificados e de

métodos, processos e procedimentos de limpeza a serem validados. As datas constantes nas

tabelas determinam o prazo final para realização das atividades discriminadas.

2. EQUIPAMENTOS DO SETOR DE PRODUÇÃO:A Qualificação de Operação deve iniciar somente ao término da Qualificação de Instalação. O

início da Qualificação de Performance / Validação de Processo deve iniciar somente ao término da

Qualificação de Operação. Na impossibilidade de realização da qualificação, o equipamento deve

ser, no mínimo, devidamente calibrado e certificado.

N° Equipamento QI/QO/QP CA CE VL

1 Reator 500 Litros 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04

2 Reator 150 Litros 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04

3 Reator 150 Litros 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04

4 Bomba de Transferência 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04

5 Bomba de Transferência 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04

6 Envasadora de 12 bicos 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04

7 Envasadora de 02 bicos 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04

8 Máquina Rotativa 04 bicos 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04

9 Roscadeira Modelo 114 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04

10 Roscadeira Modelo RB 2001/Nº 1091 Marca Erli 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04

11 Moinho Coloidal – Marca Metoor ( modelo rex-2) 03/05/2004 05/07/2004 05/07/2004 29/10/04

Convenção: QI - Qualificação de Instalação; QO - Qualificação de Operação; QP - Qualificação de

Performance; CA - Calibração; CE - Certificação; VL - Validação de limpeza.





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3. EQUIPAMENTOS DO SETOR DE CONTROLE DE QUALIDADE:Estão incluídos neste Cronograma de Validação uma série de equipamentos novos (números 5 e

9) que estão sendo adquiridos pela SCQ, sem os quais não poderão ser realizadas, de modo

adequado, as rotinas de validação de métodos, processos de produção e procedimentos de

limpeza. Tais equipamentos novos, devem ser obrigatoriamente qualificados em termos de

instalação, operação e performance. Na impossibilidade de realização da qualificação dos

equipamentos antigos, estes devem ser, no mínimo, devidamente calibrados e certificados.

N° Equipamento QI/QO/QP CA CE

1 Agitador de Bancada Tecnal 03/05/04 05/07/04 05/07/04

2 Aparelho de Ponto de Fusão Quimis 04/03/04 04/03/04 04/03/04

3 Autoclave Phoenix 20/01/04 20/01/04 20/01/04

4 Balança Analítica 0,1 mg And 07/01/04 07/01/04 07/01/04

5 Balança Analitica Microbiológica 30/04/04 30/04/04 30/04/04

6 Balança Semi-analítica 6,0 Kg 07/01/04 07/01/04 07/01/04



9 Banho Maria 03/05/04 03/05/04 03/05/04

10 Bomba de Vácuo Sartorius 03/05/04 03/05/04 03/05/04

11 Câmara Climatizada 01/04/04 01/04/04 01/04/04

12 Câmara de Fluxo Laminar 09/02/04 09/02/04 09/02/04

13 Chapa de Aquecimento Fisaton N/A N/A N/A

14 Contator de Colônia Phoenix N/A N/A N/A

15 Condutivimetro 22/01/04 22/01/04 22/01/04

16 Destilador de 5 Litros/hora Biomatic N/A N/A N/A

17 Espectrofotômetro 13/02/04 13/02/04 13/02/04

18 Estufa para Secagem 0-300ºC Biomatic 04/08/03 04/08/03 04/08/03

19 Estufa Microbiológica ( p/Bactérias) 19/01/04 19/01/04 19/01/04

20 Estufa Microbiológica ( B.O.D – Fungos) 04/03/04 04/03/04 04/03/04

21 Microscópio Studart N/A N/A N/A

22 Mufla Edg 04/03/04 04/03/04 04/03/04

23 Potenciômetro Analyser PH 300 19/01/04 19/01/04 19/01/04





23/02/2004 29/31



24 Refratômetro Atago 30/05/04 30/05/04 30/05/04

Convenção: QI - Qualificação de Instalação; QO - Qualificação de Operação; QP - Qualificação de

Performance; CA - Calibração; CE - Certificação.

4. MÉTODOS DE ANÁLISE:Os métodos analíticos e microbiológicos serão validados somente após o término da qualificação,

calibração e certificação dos equipamentos necessários para a realização das análises.

Estão incluídos neste Cronograma de Validação somente os métodos de análise dos produtos a

serem produzidos nos próximos 12 meses, com seus respectivos princípios ativos. Caso algum

outro produto seja incorporado ao planejamento de produção da Josper neste período, o

Cronograma de Validação precisará ser revisado.

4.1. PRODUTOS ACABADOS:

Clarus Xarope29/10/0429/10/042Milax Suspensão29/10/0429/10/043Josv

Produto TEOR UNIF





23/02/2004 30/31



erm29/10/0429/10/044Zitalgim29/10/0429/10/04N°51 Septcil 29/10/04 29/10/04

6 Josfenol 29/10/04 29/10/04

7 Nasojosp 29/10/04 29/10/04

9 Pulmosovan 29/10/04 29/10/04

Convenção: TEOR - Método de determinação de teor; UNIF - Método de determinação de

uniformidade de conteúdo.

3.2. PRINCÍPIOS ATIVOS:

N° Produto TEOR IDEN

1 Cloridrato de Bromexina 29/10/04 29/10/04

2 Hidróxido de Alumínio e Hidróxido de Magnésio 29/10/04 29/10/04

3 Mebendazol e Tiabendazol 29/10/04 29/10/04

4 Dipirona 29/10/04 29/10/04

5 Digluconato de Clorexidina 29/10/04 29/10/04

6 Cloridrato de Procaína e Fenol 29/10/04 29/10/04

7 Cloridrato de Ambroxol 29/10/04 29/10/04Emitido por:

Garantia da QualidadeRevisado por:

Garantia da QualidadeAprovado por:

DiretoriaData de

Aprovação Página

23/02/2004 31/31



8 Cloridrato de Nafazolina e Cloridrato de Difenidramina 29/10/04 29/10/04

Convenção: TEOR - Método de determinação de teor; IDEN - Método de identificação.

4. PROCESSOS DE PRODUÇÃO:Os processos de fabricação sofrerão validação concorrente, na medida em que os produtos forem

fabricados. Os procedimentos de limpeza serão validados simultaneamente.

N° Produto Validação de Processo

1 Clarus Xarope 29/10/04

2 Milax Suspensão 29/10/04

3 Josverm 29/10/04

4 Zitalgim 29/10/04

5 Septcil 29/10/04

6 Josfenol 29/10/04

7 Nasojosp 29/10/04

8 Pulmosovan 29/10/04

ETAPAS DO PROCESSO DE FABRICAÇÃO DE LÍQUIDOS ORAIS

Análises físicos-químicasTeste de integridade antes e depoisTransportetempo de permanencia no reatorFiltraçãosistema de filtraçãoAnálises físicos-químicasCondiçõ

PARÂMETROS TESTES VALIDAÇÃO DO PROCESSO





23/02/2004 32/31



es de dissolução/agitação

temperaturacondições de filtraçãoPresença de particulasTeste Microbiológico/temperaturapH /densidadeLimpeza do recipienteTamanho do loteControles em processos

ETAPAEnchimentoGranel

Condições ambientaisPrecisão de enchimentoVelocidade de enchimentoPreparação dos frascosProcessos assépticosLimpeza da superficie dos frascosQualidade de enchimento

Controle de volume/pesoInspeção visual

Inspeção Controle visualArmazenagemEmbalagem

Condições ambientais Temperatura





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