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INSTITUTO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE Eficácia e segurança de anticolinérgicos antimuscarínicos no tratamento da bexiga neurogênica hiperativa PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO

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INSTITUTO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE

Eficácia e segurança de anticolinérgicos antimuscarínicos no tratamento da bexiga neurogênica

hiperativa

Brasil

Julho/2013

PARECER TÉCNICO-

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL

UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

INSTITUTO DE AVALIAÇÃO DE TECNOLOGIAS EM SAÚDE (IATS)

Parecer Técnico-Científico

Eficácia e segurança de anticolinérgicos antimuscarínicos no tratamento da bexiga neurogênica hiperativa

Brasil

Julho/2013

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MANUELA OLIVEIRA SANTOS

PARECER TÉCNICO-CIENTÍFICO: EFICÁCIA E SEGURANÇA DE ANTICOLINÉRGICOS ANTIMUSCARÍNICOS NO TRATAMENTO

DA BEXIGA NEUROGÊNICA HIPERATIVA

Trabalho de conclusão de curso apresentado ao

Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde

como requisito para a obtenção do título de

Especialista em ATS.

Orientadora: Profª Dra. Maria Regina Fernandes

de Oliveira

Brasil

Julho/2013

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DECLARAÇÃO DE POTENCIAIS CONFLITOS DE INTERESSE

A autora não recebe qualquer patrocínio da indústria ou participa de qualquer

entidade de especialidade ou de pacientes que possa ser incluído como conflito.

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RESUMO EXECUTIVO

Intensidade das recomendações:A

Tecnologia: Fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos

Indicação: Tratamento dos sintomas da bexiga neurogênica hiperativa como incontinência

urinária, urgência urinária, frequência miccional e episódios de urge-incontinência

urinária..

Caracterização da Tecnologia: Na bexiga hiperativa, as contrações vesicais são

decorrentes do estímulo colinérgico de receptores muscarínicos M2 e M3. As drogas

antimuscarínicas promovem a diminuição do tônus da bexiga, suprimem as contrações e

podem reduzir a frequência urinária e incontinência por serem antagonistas competitivos

dos receptores muscarínicos de acetilcolina pós-ganglionares (anticolinérgico), o que

provoca um relaxamento do músculo liso da bexiga.

Pergunta: Os fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos orais são eficazes e seguros no

tratamento farmacológico da bexiga neurogênica hiperativa?

Busca e análise de evidências científicas: A busca foi realizada em 08/07/2013 e

26/08/2013 nas bases The Cochrane Library (via Bireme), CRD e Medline via Pubmed

com a finalidade de retornar revisões sistemáticas e metanálises, e complementarmente

ensaios clínicos randomizados de publicação mais recente de forma a responder à pergunta

de pesquisa, resultando em seis estudos incluídos.

Resumo dos estudos selecionados: Os resultados encontrados demonstram que as drogas

anticolinérgicas antimuscarínicas são mais eficazes que placebo no tratamento da bexiga

hiperativa, porém estão associadas a maior risco de eventos adversos, principalmente

xerostomia (boca seca). Na comparação entre diversos antimuscarínicos verifica-se que em

termos de eficácia não se encontram diferenças estatisticamente significativas entre eles,

entretanto oxibutinina apresenta maior risco de boca seca do que as outras drogas

antimuscarínicas. Entre as apresentações de oxibutinina oral, a que parece ter melhor perfil

de eventos adversos é a apresentação em comprimidos de liberação prolongada.

Recomendações: Recomenda-se a utilização de oxibutinina oral como anticolinérgico

antimuscarínico de primeira escolha no tratamento da bexiga neurogênica hiperativa em

pacientes adultos, observando-se os eventos adversos, em particular boca seca. Estudo de

custo-minimização é recomendado.

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EXECUTIVE SUMMARY

Strength of recommendations: A

Technology: Anticholinergic drugs antimuscarinic

Indication: Treatment of neurogenic overactive bladder symptoms such as urinary

incontinence , urinary urgency , urinary frequency and episodes of urge incontinence .

Characterization Technology: The overactive bladder, the bladder contractions are due to

stimulation of cholinergic muscarinic M2 and M3 . The antimuscarinic drugs promote the

reduction in the tonus of the bladder contractions and suppress may reduce the frequency

and urinary incontinence as they are competitive antagonists of muscarinic acetylcholine

receptors postganglionic (anticholinergics) , which causes relaxation of smooth muscle of

the bladder.

Question: Do oral antimuscarinic anticholinergic drugs are effective and safe in the

pharmacological treatment of neurogenic overactive bladder?

Search and analysis of scientific evidence: A search was conducted on 08/07/2013 and

26/08/2013 in The Cochrane Library databases (Bireme ), CRD and Medline (Pubmed) for

the purpose of returning systematic reviews and meta-analyzes, and complementary RCTs

published later in order to answer the research question, resulting in six studies included.

Summary of selected studies: The results demonstrate that the antimuscarinic

anticholinergic drugs are more effective than placebo in the treatment of overactive

bladder, but are associated with increased risk of adverse events, particularly xerostomia

(dry mouth). In comparing various antimuscarinic it is found that in terms of efficacy are

not statistically significant differences between them, but presents greater risk of

oxybutynin dry mouth than the other antimuscarinic drugs. Among the presentations of

oral oxybutynin, which seems to have better adverse event profile is presented in extended-

release tablets.

Recommendations: We recommend the use of anticholinergic antimuscarinic oral

oxybutynin as first choice in the treatment of neurogenic overactive bladder in adults,

observing adverse events, particularly dry mouth. Cost-minimization study is

recommended.

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SUMÁRIO

CONTEXTO..........................................................................................................................8

PERGUNTA...........................................................................................................................9

INTRODUÇÃO....................................................................................................................10

Aspectos clínicos, epidemiológicos e sociais.......................................................................10

Diagnóstico...........................................................................................................................11

Tratamento............................................................................................................................12

Descrição da tecnologia avaliada e alternativas terapêuticas...............................................12

Alternativas terapêuticas .................................................................................................13

Antimuscarínicos.............................................................................................................13

BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA...........................................................15

CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DOS ESTUDOS..........................................17

AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA.........................................................18

RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS.........................................................20

INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS.........................................................................21

CONCLUSÕES E RECOMENDAÇÕES............................................................................25

REFERÊNCIAS...................................................................................................................27

ANEXO 1.............................................................................................................................30

ANEXO 2.............................................................................................................................31

ANEXO 3.............................................................................................................................32

ANEXO 4.............................................................................................................................35

ANEXO 5.............................................................................................................................45

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CONTEXTO

A demanda por medicamentos para tratamento da bexiga neurogênica,

principalmente de usuários da Rede Sarah de Hospitais de Reabilitação tem sido frequente

na Secretaria de Saúde do Estado da Bahia (SESAB). A Diretoria de Assistência

Farmacêutica (DASF) da SESAB avalia processos administrativos para solicitação dos

medicamentos oxibutinina, tolterodina, solifenacina e darifenacina, utilizados no

tratamento da bexiga neurogênica hiperativa, e após parecer favorável realiza a

dispensação dos medicamentos ao usuário do SUS. Entretanto, essa conduta não está

suportada em uma avaliação sistematizada da literatura científica atual sobre o tema. Além

disso, o período de tempo entre a resposta da avaliação de cada processo individualmente e

o tempo necessário para a realização da compra do medicamento através de licitação faz

com que muitos pacientes provoquem o poder judiciário e tenham acesso aos

medicamentos pela via judicial.

Em outubro de 2012, a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS

(CONITEC), através do Relatório de Recomendação CONITEC-15, avaliou o tratamento

da bexiga hiperativa com toxina botulínica tipo A, e recomendou a não incorporação desta

tecnologia no SUS. Porém os membros deliberaram sobre a necessidade de elaboração do

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas dessa condição, englobando a terapêutica

cirúrgica e clínica, que inclui os fármacos anticolinérgicos.

O atendimento dos usuários do SUS fora de um protocolo clínico apresenta, entre

outras dificuldades, o atraso na compra de medicamentos devido à falta de programação,

etapa essencial no ciclo da assistência farmacêutica. A última versão da Relação Nacional

de Medicamento Essenciais (RENAME) do ano de 2012 não incluiu o tratamento da

bexiga neurogênica hiperativa com fármacos antimuscarínicos no rol de procedimentos do

sistema público de saúde.

Considerando o exposto, a elaboração deste Parecer Técnico-Científico (PTC) é

necessária para se avaliar as evidências científicas disponíveis sobre a eficácia e segurança

das drogas antimuscarínicas, objetivando subsidiar os gestores do SUS na tomada de

decisão.

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PERGUNTA

O objetivo deste parecer técnico é avaliar as evidências disponíveis na literatura atual

sobre a eficácia e segurança de fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos no tratamento

da bexiga neurogênica hiperativa comparados entre si e a placebo, considerando a

demanda de medicamentos no Sistema Único de Saúde. Para tanto, a pergunta estruturada

deste PTC é a que se segue, bem como a construção da mesma no formato PICO conforme

quadro 1:

Pergunta: Os fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos orais são eficazes e seguros no

tratamento farmacológico da bexiga neurogênica hiperativa?

Quadro1: Pergunta estruturada para a elaboração do PTC

PopulaçãoPacientes adultos e pediátricos com diagnóstico de bexiga

neurogênica hiperativa

Intervenção (tecnologia) Anticolinérgicos antimuscarínicos por via oral

Comparação

Placebo

Oxibutinina

Tolterodina

Solifenacina

Darifenacina

Parâmetros Segurança e eficácia

Desfechos

Número de episódios de urgência, incontinência e urge-

incontinência; frequência miccional; melhora nos

parâmetros urodinâmicos; morbidade; qualidade de vida e

eventos adversos.

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INTRODUÇÃO

Aspectos clínicos, epidemiológicos e sociais

O trato urinário inferior, formado por bexiga e uretra é regulado pelo sistema nervoso

central e periférico¹. O controle da bexiga é uma atividade complexa que requer a função

de coordenação do córtex cerebral, centros pontino e sacral da micção, e sistema nervoso

periférico². Lesões ou danos em cada uma dessas áreas são responsáveis por disfunções na

bexiga ou no esfíncter uretral.

A bexiga neurogênica pode ser decorrente de uma lesão, doença ou defeito

congênito, afetando cérebro, medula espinhal ou nervos do trato urinário inferior, sendo

comum em crianças ser ocasionada por defeitos congênitos como espinha bífida ou

mielomeningocele, agenesia sacral, etc.; em adultos pode ser provocada por doenças

neurológicas como acidente vascular encefálico (AVE), doença de Parkinson, demência,

neuropatia periférica, por trauma da medula, etc¹.

A bexiga neurogênica pode ser hipoativa, onde há armazenamento de urina por maior

período de tempo e dificuldade de esvaziamento, ou hiperativa quando a bexiga enche e

esvazia involuntariamente. O principal sintoma da bexiga neurogênica, independente da

sua etiologia, é a incontinência urinária³. Sintomas secundários resultantes da doença são

aumento do número de infecções urinárias, devido ao armazenamento prolongado da urina,

cálculos na bexiga e perda de função renal por conta do aumento da pressão no interior da

bexiga¹.

A bexiga hiperativa é caracterizada por frequência e urgência miccional, com ou sem

incontinência urinária de urgência. A causa básica é a hiperatividade do músculo detrusor,

caracterizada por contrações involuntárias, identificada em observação urodinâmica; a

hiperatividade do detrusor se subdivide em hiperatividade neurogênica e idiopática (não

neurogênica)4. 

Coorte retrospectiva da população norte-americana usuária do sistema de saúde

suplementar daquele país analisou as características epidemiológicas e demográficas da

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bexiga neurogênica nos Estados Unidos, verificando que a maior parte dos casos estava

associada aos quadros de esclerose múltipla (20% da população em análise), apresentando

maior número de casos na população do sexo feminino. A subcoorte de pacientes com

lesão medular correspondeu a cerca de 9% da população com o diagnóstico de bexiga

neurogênica, e a maior prevalência se deu também entre as mulheres5.

Os dados epidemiológicos brasileiros sobre a patologia ainda são restritos a pequenos

estudos transversais, conforme consta na base LILACS, e restritos a unidades hospitalares.

É necessária a elaboração de estudo de coorte com população ampla e por longo tempo de

seguimento para estimar a incidência da condição.

No Brasil, a Rede Sarah de Hospitais de Reabilitação identificou que no ano de 2012

as causas externas corresponderam a 23,1% do total de internações da referida unidade,

ressaltando que representaram importante fator gerador de neurotraumas - lesões

neurológicas e medulares; lesão medular foi o padrão predominante de lesão por causas

externas (69%). Das internações, os acidentes de trânsito foram a primeira causa externa de

internação (44,8%), seguido de agressão por arma de fogo (21,1%). A maior prevalência

de internações no Sarah está entre adultos jovens, do sexo masculino (78,1%), solteiros

(57,0%), com escolaridade até o ensino fundamental (48,6%) e residentes em área urbana

(88,6%)6.

A população brasileira é formada por 49% de indivíduos do sexo masculino, sendo

que 43% dos homens pertencem à faixa etária de 15-39 anos. Dados de internações

hospitalares no SUS para o ano de 2012 (DATASUS) revelam que do total de internações

na rede pública de saúde (11.081.096), cerca de 9% (998.523) corresponderam a causas

externas e deste total, cerca de 36% das internações foram de indivíduos do sexo

masculino, na faixa etária de 15-39 anos. Acidente de transporte terrestre e agressão por

disparo de arma de fogo neste subgrupo populacional obtiveram as taxas de 8% e 1%,

respectivamente, do total de internações por causas externas7.

Diagnóstico

O diagnóstico da bexiga neurogênica é realizado pela avaliação de fatores de risco,

classificação de disfunção neurogênica do trato urinário inferior, história médica geral e

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específica (urinária, intestinal, neurológica, sexual), exame físico geral e neuro-urológico e

avaliação urodinâmica8.

De acordo com a Associação Européia de Urologia (EAU) a avaliação urodinâmica é

necessária para a investigação da função do trato urinário inferior; a técnica de vídeo-

urodinâmica é considerada padrão-ouro nos casos de método invasivo de urodinâmica em

pacientes com bexiga neurogênica, principalmente aqueles que possuem alto risco de

complicações renais (lesão de medula, espinha bífida,etc.)1,8. A avaliação urodinâmica não

deve ser realizada rotineiramente para os indivíduos que apresentem um baixo risco de

complicações renais (por exemplo, maioria dos portadores de esclerose múltipla)1.

Tratamento

O tratamento da bexiga hiperativa é dividido em tratamento convencional não

invasivo, terapia minimamente invasiva e cirurgia. O tratamento não invasivo não

farmacológico inclui a reabilitação do trato urinário inferior através de técnicas de

exercícios do assoalho pélvico, treinamento vesical, biofeedback e modificação

comportamental4,9. Modificação comportamental consiste em mudanças de hábitos

dietéticos, prática de atividades físicas; treinamento vesical tem como base a utilização de

diário miccional9.

A utilização de substâncias intravesicais no tratamento da bexiga hiperativa tem sido

recomendada no tratamento minimamente invasivo, através da aplicação de fármacos

como a toxina botulínica e capsaicina10.

Cateterismo intermitente (estéril ou limpo) é recomendável quando o paciente

possuir bexiga hipoativa e for devidamente treinado, bem como membro(s) da sua família,

para realização da técnica. A prática denominada limpa é a mais utilizada por conta dos

custos com o cateterismo estéril. Esse método permite o esvaziamento periódico da bexiga,

pela introdução de um cateter através da uretra11.

O tratamento farmacológico não invasivo atual consiste na utilização,

principalmente, de fármacos anticolinérgicos antimuscarínicos; os antidepressivos

tricíclicos também podem ser utilizados, porém tem o efeito colateral adicional de

aumentar o tônus da resistência uretral².

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Descrição dos medicamentos avaliados e alternativas terapêuticas

Alternativas Terapêuticas

Na bexiga hiperativa, as contrações vesicais são decorrentes do estímulo colinérgico

de receptores muscarínicos M2 e M312. As drogas anticolinérgicas promovem a diminuição

do tônus da bexiga, suprimem as contrações e podem reduzir a frequência urinária e

incontinência2,8. O tratamento farmacológico convencional é conduzido com a utilização de

fármacos por via oral.

Toxina Botulínica Tipo A é indicada aos pacientes que não aderiram ou não são

respondedores ao tratamento com anticolinérgicos orais, porém o Ministério da Saúde não

recomendou a sua incorporação no SUS para o tratamento de bexiga hiperativa, devido à

falta de dados sobre segurança do medicamento para este tratamento, apesar de existirem

evidências de sua eficácia8,13.

Os antidepressivos tricíclicos são comumente utilizados no tratamento da depressão,

insônia, dor crônica e outras situações clínicas. Seu mecanismo de ação envolve diversos

sítios receptores, e exerce ação anticolinérgica, alfa-bloqueadora, ação bloqueadora dos

canais de sódio e potássio e atuam na inibição de receptação da serotonina, noradrenalina e

dopamina14. Assim, por vezes podem ser utilizados no tratamento da bexiga hiperativa.

De acordo com a última atualização da Relação Nacional de Medicamentos

Essenciais do SUS (RENAME 2012)15o único tratamento disponível para esta condição

clínica no SUS seriam os antidepressivos tricíclicos, apesar de imipramina não estar

incluída na referida relação. Imipramina na dose de 25 a 75mg/dia é o antidepressivo mais

utilizado nessa terapêutica12.

Antimuscarínicos

Tartarato de tolterodina (Detrusitol®) é uma droga anticolinérgica de ação

antimuscarínica, registrada na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) sob o

número 102160172, nas formas farmacêuticas cápsula e comprimido16. Principal evento

adverso relatado com o seu uso foi xerostomia em 23 a 35% dos pacientes. Em indivíduos

adultos a dose diária recomendada varia de 2mg ou 1mg duas vezes ao dia, para

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apresentação de liberação imediata, e dose de 4mg ou 2mg uma vez ao dia, para as

apresentações de liberação prolongada. Em crianças não há dados de eficácia17.

Outros antimuscarínicos como solifenacina (Vesicare®) e darifenacina (Enablex®)

são comercializados no Brasil para o tratamento da bexiga hiperativa. O primeiro

registrado na ANVISA sob o número 177170002, estando disponível em comprimidos. A

dose diária de solifenacina é de 5mg a 10mg por dia, uma vez ao dia. O segundo

medicamento possui registro de número 100681049 para comprimidos de liberação

controlada. A dose recomendada é de 7,5 mg/dia uma vez ao dia, podendo ser aumentada,

duas semanas após o início da terapia, para 15 mg uma vez por dia. Ambos os fármacos

não apresentam dados de eficácia e segurança em pacientes pediátricos. Xerostomia foi

evento adverso mais comum entre os pacientes que utilizaram estes medicamentos16, 18,19.

A oxibutinina é um antagonista competitivo dos receptores muscarínicos de

acetilcolina pós-ganglionares (anticolinérgico), o que provoca um relaxamento do músculo

liso da bexiga. É encontrada sob a forma de seu sal (cloridrato), para uso oral ou

transdérmico. Os eventos adversos mais comuns do cloridrato de oxibutinina são

provocados no sistema gastrointestinal e nervoso. Xerostomia é o principal evento adverso

na apresentação oral do fármaco (29% a 71% dos pacientes)20.

A bula do medicamento está registrada para as seguintes indicações:

antiespasmódico urinário, alívio dos sintomas urológicos relacionados com a micção como

incontinência urinária,urgência miccional, noctúria e incontinência em pacientes com

bexiga neurogênica espástica não inibida e bexiga neurogênica reflexa, além de indicação

como coadjuvante no tratamento da cistite de qualquer natureza e na prostatite crônica. Em

crianças acima de 05 anos de idade é utilizado para a redução dos episódios de enurese

noturna21.

A versão genérica do medicamento está registrada na ANVISA nas apresentações

xarope e comprimido,sob os números de registro 120330011, 102350796, 105830490 e

135690371. Além disso, no Brasil pode ser encontrado pelas marcas Frenurin®(registro

105500119), Incotinol®(registro 103970063) e Retemic® (registro101180108). Oxibutinina

transdérmica não está disponível no mercado nacional16.

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BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA

A busca por evidências científicas relacionadas ao tratamento da bexiga hiperativa

neurogênica foi realizada nos dias 08/07/2013 e 26/08/2013. O objetivo era localizar as

evidências disponíveis para responder à pergunta de pesquisa deste PTC.

A base de dados The Cochrane Library via Bireme , utilizando os termos

“neurogenic”, “bladder”, “cholinergic”, “antagonists”; retornou 16 estudos, sendo 06

revisões sistemáticas, 03 resumos de revisões sistemáticas com qualidade avaliada e 07

registros de ensaios controlados. Nova busca na Cochrane foi realizada a partir dos termos

“neurogenic”, “bladder” “muscarinic”, “antagonists”, encontrando-se 18 estudos, sendo 03

revisões sistemáticas, 02 resumos de revisões sistemáticas com qualidade avaliada e 13

registros de ensaios controlados. Na base Centre for Reviews and Dissemination (CRD), da

Universidade de York (Reino Unido), os termos “neurogenic”, “bladder”, “muscarinic

antagonists” retornaram 02 estudos.

Na Medline, via Pubmed, uma das mais importantes bases de evidências sobre a

produção científica médica internacional, a busca foi realizada com os seguintes termos

Mesh: (("Muscarinic Antagonists"[Mesh]) OR "Cholinergic Antagonists"[Mesh]) AND

"Urinary Bladder, Neurogenic"[Mesh]). Foram identificados 143 estudos inicialmente. A

pesquisa inicial foi limitada a metanálises, revisões sistemáticas e pesquisa em humanos,

localizando 07 estudos. A estratégia final de busca na Medline foi: ("Muscarinic

Antagonists"[Mesh] OR "Cholinergic Antagonists"[Mesh]) AND "Urinary Bladder,

Neurogenic"[Mesh] AND ((systematic[sb] OR Meta-Analysis[ptyp]) AND

"humans"[MeSH Terms]

Busca na Medline para identificar ensaios clínicos randomizados publicados após a

data de elaboração das revisões sistemáticas incluídas foi realizada de modo a permitir que

evidências atuais fossem consideradas. Considerou-se que grande parte das revisões

sistemáticas incluiu estudos publicados em média até o ano de 2007. Desta forma a

utilização dos termos Mesh ("Muscarinic Antagonists"[Mesh] OR "Cholinergic

Antagonists"[Mesh]) AND "Urinary Bladder, Neurogenic"[Mesh] AND Randomized

Controlled Trial[ptyp], enfatizando a utilização do operador booleano “OR” na busca de

modo a torná-la mais sensível, retornou 13 estudos.

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A pesquisa na LILACS a partir da chave de busca “neurogenic bladder muscarinic

antagonists” retornou 01 estudo de avaliação econômica. Na tabela 1 está descrita a

estratégia de busca e os resultados (anexo 1).

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CRITÉRIOS DE SELEÇÃO E EXCLUSÃO DOS ESTUDOS

De acordo com a classificação de níveis de evidência de Oxford Centre for Evidence

Based Medicine22 o melhor nível de evidência para avaliação de eficácia de tratamentos

cuja intervenção seja uma tecnologia farmacêutica (medicamentos) é obtido através de

estudos do tipo revisão sistemática de ensaios clínicos controlados randomizados, seguidos

ou não de metanálise (nível 1A), e ensaios clínicos controlados randomizados de alta

qualidade (nível 1B).

Estudos onde a população, intervenção ou controles não respondiam à pergunta

estruturada foram excluídos a partir do título e/ou resumo. Revisões não sistemáticas,

estudos observacionais, ensaios clínicos não randomizados, estudos de caso-controle e

relatos de casos não foram incluídos no PTC.

Um total de 57 estudos foram localizados e 24 excluídos por duplicatas. Dos 33

estudos restantes, 15 estudos foram excluídos a partir do resumo e/ou título, pois estes não

avaliaram população ou tecnologias de interesse para responder à pergunta do PTC, ou por

não apresentarem o desenho adequado, conforme os critérios estabelecidos anteriormente.

O registro de ensaios clínicos controlados da Cochrane retornou 08 estudos que já haviam

sido incluídos em revisões sistemáticas selecionadas nesse documento (Madruvata23,

Madhuvrata24). Um estudo localizado na segunda busca na Medline foi foi excluído porque

estava indisponível para acesso ao texto completo.

Dos artigos localizados na base Cochrane e que possuíam texto completo disponível

02 foram excluídos por não comparar as tecnologias de interesse para esse estudo; uma

revisão sistemática estava disponível, porém não foi incluída porque a população de

interesse não atendia à pergunta do PTC (pacientes com diagnóstico de bexiga neurogênica

foram excluídos). A seleção final dos estudos resultou em 06 artigos incluídos para a

avaliação, pois a revisão de Roxburgh (2007)25 foi excluída devido ao fato de os resultados

apresentados no estudo não se referirem à comparação de interesse.

Os resultados dos estudos selecionados e excluídos estão apresentados em

fluxograma no anexo 2.

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AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA EVIDÊNCIA

A avaliação da qualidade dos estudos está baseada no modelo recomendado por

Guyatt e Rennie e adaptado pelo Ministério da Saúde22. Duas tabelas apresentadas no

anexo 3 (tabela 2 e 3) foram construídas com parâmetros para avaliação da qualidade dos

ensaios clínicos randomizados e das revisões sistemáticas incluídas neste documento. A

seguir os resultados de cada estudo:

A revisão Cochrane de Nabi (2006)26 avaliou a eficácia e segurança de fármacos

anticolinérgicos comparados a placebo, no tratamento da bexiga hiperativa, apesar de

segurança ter sido um desfecho secundário. O estudo se baseou numa pergunta estruturada,

explícita e sensível, com busca detalhada. Incluiu ensaios clínicos randomizados de grupos

paralelos e cruzados (cross-over), a maioria deles duplo-cegos; parte significativa dos

estudos não informou dados sobre a alocação dos pacientes. A duração média de

tratamento dos estudos foi de 12 semanas nos ensaios de grupos paralelos e nos ensaios

cruzados duraram de uma dose a seis semanas (média de 03 semanas). Os ensaios cruzados

não foram incluídos na metanálise, pois os dados não foram adequadamente apresentados.

Onze estudos não apresentaram descrição adequada das perdas de seguimento. Os

resultados foram expressos com os devidos intervalos de confiança, apesar de apenas

alguns apresentarem o valor de p (significância estatística). O nível de evidência é

considerado 1A, apesar de os estudos primários apresentarem qualidade de evidência alta a

moderada devido a limitações metodológicas.

A metanálise realizada por Khullar (2006)27 avaliou parâmetros de qualidade de vida

através dos instrumentos Incontinence Impact Questionnaire (IIQ), King’s Health

Questionnaire (KHQ), SF-36, Gaudenz Appraisal Questionnaire, The Quality of Life

Assessment Questionnaire Concerning Urinary Incontinence (CONTILIFE), Urogenital

Distress Inventory (UDI), Basle Subjective Well-Being Survey (BSWBS). O estudo se

baseou em uma pergunta estruturada, explícita, porém não demonstrou transparência na

busca de evidências. Os dados mais importantes foram referentes à tolterodina-ER versus

placebo devido ao maior número de ECR e maior população sob estudo. Os resultados

gráficos da metanálise não estão presentes na publicação. Os estudos incluídos duraram até

12 semanas de tratamento. O nível de evidência é considerado 1A, apesar de os estudos

18

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primários apresentarem qualidade moderada à fraca devido ao potencial risco de viés de

publicação e limitações metodológicas.

O estudo de Cartwrigh (2009)28 consistiu num ensaio clínico randomizado,

controlado, aberto, multicêntrico de grupos paralelos. A pesquisa foi realizada por análise

por intenção de tratar e a população estudada foi de pacientes pediátricos. A randomização

dos grupos demonstrou que o número de pacientes no grupo oxibutinina transdérmica era

até 03 (três) vezes superior ao de oxibutinina oral. Oxibutinina oral poderia ser na

apresentação comprimido ou xarope. Pode-se considerar como uma evidência de nível 2B,

além de potencial risco de viés de publicação e limitações metodológicas.

No estudo de Madhuvrata (2012)23 dezesseis ensaios clínicos controlados

randomizados foram incluídos para a realização da revisão sistemática; foi baseada em

uma pergunta estruturada, sensível e explícita. O sigilo de alocação e cegamento não estão

explícitos, apesar de relatados pelos autores. Há considerável heterogeneidade entre os

estudos para alguns desfechos, porém esta foi eliminada após análise de sensibilidade. Não

há relato se a análise foi por intenção de tratar. O nível de evidência é considerado 1A,

apesar de os estudos primários apresentarem qualidade de evidência moderada devido a

limitações metodológicas.

Outra revisão Cochrane, realizada por Madhuvrata (2012)24 consistiu de revisão de

oitenta e seis ensaios clínicos controlados randomizados; foi baseada em uma pergunta

estruturada, sensível e explícita. Muitos estudos contribuíram pouco ou não contribuíram

para os resultados da revisão e metanálise devido à inconsistência nos dados. Apenas 12

ensaios relataram sigilo de alocação; 70 ECR relataram ser duplo-cegos; 44 estudos

informaram que a análise foi por intenção de tratar. Os resultados incluídos na metanálise

foram referentes aos ensaios de grupos paralelos, pois devido à limitações, os resultados

dos ensaios cruzados foram discutidos narrativamente. O nível de evidência é considerado

1A, apesar de os estudos primários apresentarem qualidade de evidência alta a moderada

devido a limitações metodológicas.

19

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RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS

Os resultados dos estudos selecionados e incluídos no PTC estão apresentados na tabela 4 (anexo 4).

20

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INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS

Na revisão sistemática de Nabi et al (2006)26 oxibutinina e tolterodina foram

comparados com placebo em vários ensaios, o que sugere que estas drogas foram mais

bem estudadas e podem tem maior ênfase na prática clínica. Os desfechos primários

forampouco relatados nos estudos, principalmente o desfecho observação dos pacientes.

Oito ensaios clínicos relataram o desfecho percepção do paciente (cura ou melhora), sendo

o resultado favorável ao grupo tratamento (figura 1 – anexo 5).

Nos desfechos redução do número de episódios de perda urinária em 24h e redução

do número de micções diárias os resultados foram favoráveis para o grupo tratamento em

ambos os casos, entretanto a diferença média foi pequena (figura 2 e figura 3 do anexo 5,

respectivamente).

Para os desfechos perdas de seguimento por eventos adversos e boca seca

(xerostomia) os resultados estão apresentados nas figuras 4 e 5 (anexo 5), respectivamente.

O estudo demonstrou que não houve diferenças entre grupo tratamento e grupo controle no

que diz respeito às perdas de seguimento; houve alguma heterogeneidade entre os estudos,

onde um deles apresentou maior número de perdas no grupo placebo, porém análise de

sensibilidade foi realizada. Para o evento adverso boca seca apresentou 3 vezes maior risco

de ocorrer no grupo anticolinérgicos. O estudo apresentou dados de curto período de

seguimento, o que limita informações para tratamento a longo prazo.De acordo com os

resultados apresentados e discutidos por Khullar et al (2006)27, os autores apoiaram que os

resultados dos desfechos de qualidade de vida medidos pelos diversos instrumentos

apresentados na tabela 4 foram mais favoráveis aos anticolinérgicos tolterodina e

oxibutinina-TRD comparado à placebo (apresentados os dados referentes apenas à

oxibutinina), entretanto na comparação entre os dois anticolinérgicos não parece haver

diferença estatisticamente significativa. Não foram apresentados os resultados gráficos da

metanálise, impossibilitando maiores considerações. Os autores foram financiados pelo

fabricante da tolterodina, o que pode ter contribuído como viés de publicação para o

estudo, visto que maior parte das informações se refere a este fármaco, contribuindo para

redução de sua validade externa.

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O ensaio clínico randomizado realizado por Cartwrigh (2009)28 teve um período de

seguimento de 02 semanas para dose de ajuste e 12 semanas dose de manutenção em

ambos os grupos tratamento, e 12 semanas de seguimento para os pacientes em uso de

oxibutinina transdérmica. O autor declarou ser patrocinado pelo laboratório produtor de

oxibutinina transdérmica o que remete a um potencial risco de viés deste estudo (viés de

publicação) e de seus resultados estarem superestimados em favor de oxibutinina-TRD.

Esse estudo avaliou pacientes pediátricos, possibilitando incluir a análise deste subgrupo

no PTC.

De acordo com os resultados encontrados, oxibutinina transdérmica pareceu reduzir

o volume médio urina por cateterismo quando comparada a oxibutinina oral, apesar de

ambos aumentarem o percentual de cateterismos sem perda urinária, sendo pouco mais

expressivo para oxibutinina oral. Apesar dessas conclusões, as limitações apresentadas

anteriormente reduzem a validade interna e externa dos resultados. Os resultados

encontrados para os desfechos secundários relativos aos parâmetros urodinâmicos não

foram comparados por uma medida de efeito (risco relativo) ou por diferença da média,

portanto, estes não poderão ser discutidos.

Em Madhuvrata (2012)23 os anticolinérgicos foram comparados entre si (diferentes

anticolinérgicos, dosagens e vias de administração) ou a placebo. A população em análise

foi de indivíduos adultos e os resultados apresentados na tabela 4 se referem à tolterodina

versus placebo e tolterodina em diferentes dosagens. Quando comparada a placebo a

tolterodina não apresentou diferença estatisticamente significativas para os desfechos

capacidade cistométrica máxima, complacência, volume residual de urina, freqüência

urimária e incontinência urinária em 24h. Anticolinérgicos comparados a placebo

apresentaram maior risco de boca seca comparados a placebo. Tolterodina de 8mg

comparada à de 4mg apresentou diferença estatisticamente significativa para capacidade

cistométrica máxima e volume residual de urina em favor da apresentação de 8mg. As

apresentações de tolterodina de 1mg, 2mg e 8mg quando comparadas à de 4mg não

apresentaram diferenças significantes para eventos adversos (boca seca).

Na revisão de Madhuvrata (2012)24 os resultados aqui apresentados foram os

referentes às intervenções e desfechos de interesse para este PTC. Para os estudos que

avaliaram oxibutinina versus tolterodina a duração dos tratamentos variou entre 03 a 12

semanas, com média de 12 semanas. No desfecho qualidade de vida e desfecho cura ou

22

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melhora não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos; episódios de

perda de urina e frequência de micções em 24h (comparado à linha de base ou ao final do

tratamento). Para os eventos adversos os resultados mostraram uma diferença

estatisticamente significativa em favor de tolterodina, porém heterogeneidade significativa

foi observada nesta comparação (algumas mulheres se retiraram devido a reações no local

de aplicação). Boca seca foi um desfecho onde diferença estatisticamente significativa foi

encontrada, sendo que houve menos risco deste desfecho com o uso da tolterodina.

Os resultados para a comparação entre darifenacina versus oxibutinina e solifenacina

versus oxibutinina foram obtidos dos ensaios cruzados, que foram discutidos

narrativamente. Não se encontrou diferença significativa nos parâmetros urodinâmicos

(número e duração de contrações do detrusor) entre darifenacina e oxibutinina

(darifenacina 7,5 mg versus oxibutinina 7,5 mg, darifenacina15mg contra oxibutinina 15

mg, darifenacina 30 mg versus oxibutinina 15 mg). Um ensaio clínico mostrou eficácia

comparável entre a preparação oral de darifenacina15 mg e oxibutinina 15 mg (liberação

imediata) com nenhuma diferença ao final do tratamento no número de episódios de

incontinência por semana, urgência e episódios de micções por dia.

Quando se comparou oxibutinina de liberação prolongada contra oxibutinina de

liberação imediata, o desfecho qualidade de vida apresentou diferença estatisticamente

significativa em favor da apresentação de liberação rápida. Para a percepção de cura ou

melhora não houve diferença estatisticamente significativa entre ambas as apresentações

do medicamento. O desfecho capacidade cistométrica máxima e volume de urina na

primeira contração foram menores no grupo oxi-LP, embora apenas o primeiro fosse

estatisticamente significativo. Não houve diferença estatisticamente significativaentre os

grupos para: perda urinária, episódios de urgência e número de micções em 24h, e

mudança no volume residual medido por ultrassom ou urodinâmica. Todos os estudos (seis

no total) relataram perdasde pacientes devido a eventos adversos e não houve diferença

estatisticamente significativa entre os grupos. Houve menos relatos de boca seca entre os

pacientes que utilizaram oxi-LP, sendo que o resultado dos estudos demonstraram

diferença estatisticamente significativa e favorável a este grupo, entretanto

significativaheterogeneidade foi observada nesta comparação.

Na comparação entre oxibutinina LP e tolterodina LI não foi encontrada diferença

estatisticamente significativa para os episódios de perda urinária em 24 horas, perdas por

23

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eventos adversos e boca seca, entretanto houve umadiferença estatisticamente significativa

em favor de oxibutinina para o número de micções em 24 horas. Quando se comparou

tolterodina LP e oxibutinina LI não ficou demonstrada diferença estatisticamente

significativa para parâmetros de qualidade de vida, enquanto para boca seca ocorreu menos

risco com o uso de tolterodina. Tolderodina versus oxibutinina apresentação de liberação

prolongada não apresentou resultados estatisticamente significativos para os desfechos que

foram incluídos na metanálise.

O estudo de avaliação econômica de Suguino et al (2012)29 consistiu numa avaliação

de custo-consequência de oxibutinina versus tolterodina em duas apresentações distintas -

liberação prolongada e liberação imediata - no contexto do Brasil.Uma revisão sistemática

de estudos que avaliaram pacientes adultos e pediátricos foi desenvolvida e os parâmetros

estudados foram os urodinâmicos - aumento da capacidade cistométrica, aumento da

complacência vesical e diminuição da pressão detrusora – e clínicos (aumento do volume

urinário eliminado e episódios de urgência e/ou urge-incontinência urinária).

Suguino (2012)29 incluiu evidências que já foram avaliadas em revisões sistemáticas

de boa qualidade (Nabi26, Madhuvrata23 e Madhuvrata24) e um ensaio clínico incluído e

avaliado nesse parecer técnico (Cartwrigth28). Os resultados apontam para uma melhor

relação de custo efetividade em favor de oxibutinina de liberação imediata em relação à

eficácia global, tanto para pacientes adultos quanto pediátricos. Apesar desse resultado os

autores ressaltam que há evidências na literatura de que tolterodina apresenta melhor perfil

de eventos adversos, e que os resultados em termos de eficácia são diferentes entre os dois

medicamentos em análise.

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CONCLUSÕES E RECOMENDAÇÕES

Os estudos localizados se referem a diversas causas de bexiga hiperativa, inclusive

neurogênica. Na verdade a bexiga hiperativa é uma causa secundária em patologias de

causa neurogênica, principalmente como sequela em pacientes com lesão medular e

acidente vascular encefálico, esclerose múltipla, e outras doenças. A maior parte dos

estudos encontrados incluem os pacientes com bexiga hiperativa neurogênica em

subgrupos específicos.

Os resultados encontrados em uma revisão sistemática de alta qualidade (Nabi et al26)

demonstram que as drogas anticolinérgicas/antimuscarínicas são mais eficazes que placebo

no tratamento da bexiga hiperativa, porém estão associadas a maior risco de eventos

adversos, com ênfase em xerostomia (boca seca). Os principais desfechos favoráveis aos

anticolinérgicos foram percepção de cura ou melhora pelo paciente, melhora de parâmetros

urodinâmicos, redução do número de episódios de frequência e incontinência urinária. Os

resultados para o desfecho qualidade de vida não apresentaram muita consistência.

Oxibutinina e tolterodina foram os antimuscarínicos mais bem estudados nos estudos

selecionados. Na comparação entre diversos antimuscarínicos verifica-se que em termos de

eficácia não se encontram diferenças estatisticamente significativas entre eles (oxibutinina,

tolterodina, solifenacina e darifenacina). Entre as apresentações de oxibutinina oral, a que

parece apresentar melhor perfil de eventos adversos é a de comprimidos de liberação

prolongada.

Apesar de oxibutinina oral ter sido comparada a oxibutinina transdérmica

(Cartwrigth28), não sendo este o comparador adequado ao documento, a avaliação para

subgrupo de pacientes pediátricos demonstra que são necessárias evidências de melhor

qualidade para que seja recomendado o uso de oxibutinina, apesar de seu registro em bula

para esses pacientes.

O NICE¹ recomenda a utilização de fármacos antimuscarínicos no tratamento da

incontinência urinária em pacientes com bexiga hiperativa provocada por lesão medular,

esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, paralisia cerebral e traumatismo craniano,

25

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observando que oxibutinina pode provocar confusão mental por atravessar a barreira

hematoencefálica.

A comparação de preços entre os anticolinérgicos comercializados no Brasil

demonstra que cloridrato de oxibutinina apresenta menor preço por comprimido

comparado aos outros medicamentos (tabela 5), sendo que o preço de cada comprimido de

tolterodina chega a ser cerca de 400% a 600% maior que oxibutinina.

É recomendável a utilização de oxibutinina oral como anticolinérgico de primeira

escolha no tratamento da bexiga hiperativa neurogênica, observando-se os eventos

adversos, em particular boca seca, principalmente em pacientes idosos onde já é comum a

ocorrência deste desfecho mesmo sem uso de medicamentos. Estudo de custo-minimização

é indicado, apesar de existir uma avaliação econômica de custo-benefício nacional, porém

os resultados demonstram que os antimuscarínicos tem eficácia semelhante.

Tabela 5: preços das tecnologias por unidade

MedicamentoPreço por unidade (comprimido,

capsula,frasco,etc)

Cloridrato Oxibutinina xpe R$ 10,16

Cloridrato Oxibutinina 5mg

cpr (Incotinol®)

R$ 0,80

Cloridrato Oxibutinina

10mg cpr (Retemic UD®)

R$ 1,21

Darifenacina 7,5mg/cpr R$ 3,48

Darifenacina 15mg/cpr R$ 3,48

Solifenacina 5mg/cpr R$ 2,05

Solifenacina 10mg/cpr R$ 2,51

Tolterodina 4mg/cpr R$ 5,38

*Preço máximo de venda ao governo ICMS 0%30

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REFERÊNCIAS:

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4. Abrams, P.; Cardozo, L.; Fall, M.; Griffiths, D.; Rosier, P.; Ulmsten,U.; Van Kerrebroeck, P.; Victor, A.; Wein, A. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Urology, 2003; v. 61, p. 37–49.

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6. Rede Sarah de Hospitais de Reabilitação. Associação das Pioneiras Sociais. Perfil geral das internações por causas externas. Brasil, 2012. Disponível em <http://www.sarah.br/Cvisual/Sarah/>. Acesso em 04 de julho de 2013.

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9. Damião, R.; Carrerette, F. B.; Truzzi, J.C.C.I.; Almeida, F.G. Sociedade Brasileira de Urologia. Bexiga Hiperativa: terapia Comportamental e Reabilitação do Assoalho Pélvico. Brasil, jun. 2006

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11. Canalini, A. F; Carneiro, K. S; CapriniJr,N.;Gomes, C. M; Castro, M. A. S. Sociedade Brasileira de Urologia. Bexiga Urinária: Cateterismo Intermitente. Brasil, nov. 2008.

12. Damião, R.; Carrerette, F. B.; Truzzi, J.C.C.I.; Almeida, F.G. Sociedade Brasileira de Urologia. Bexiga Hiperativa: tratamento farmacológico. Brasil, jun. 2006

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13. BRASIL. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS. Toxina Botulínica tipo A, apresentação de 200 U, para o tratamento da bexiga hiperativa. Relatório de Recomendação CONITEC n. 15. Brasília, 2012.

14. DRUGDEX® System. MICROMEDEX 2.0, Inc., Thomson Reuters.Antidepressants, Tricyclic. Disponível em <http://aplicacao.periodicos.saude.gov.br/portal>. Acesso em 05 de julho de 2013.

15. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) 2012. Brasília, 2012.

16. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Consulta de Produtos: medicamentos. Disponível em <http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto/Medicamentos/frmConsultaMedicamentos.asp>. Acesso em 05 de julho de 2013.

17. DRUGDEX® System. MICROMEDEX 2.0, Inc., Thomson Reuters. TolterodineTartrate. Disponível em <http://aplicacao.periodicos.saude.gov.br/portal>. Acesso em 05 de julho de 2013.

18. DRUGDEX® System. MICROMEDEX 2.0, Inc., Thomson Reuters. SolifenacinSuccinate. Disponível em <http://aplicacao.periodicos.saude.gov.br/portal>. Acesso em 05 de julho de 2013.

19. DRUGDEX® System. MICROMEDEX 2.0, Inc., Thomson Reuters. DarifenacinHydrobromide. Disponível em <http://aplicacao.periodicos.saude.gov.br/portal>. Acesso em 05 de julho de 2013.

20. DRUGDEX® System. MICROMEDEX 2.0, Inc., Thomson Reuters. OxybutyninChloride. Disponível em <http://aplicacao.periodicos.saude.gov.br/portal>. Acesso em 05 de julho de 2013.

21. BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Bula do Medicamento RETEMIC® UD. Disponível em: <http://www4.anvisa.gov.br/base/visadoc/BM/BM%5B25397-1-0%5D.PDF>. Acesso em 07 de julho de 2013.

22. BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência Tecnologia e Insumos Estratégicos. Departamento de Ciência e Tecnologia. Diretrizes Metodológicas: elaboração de pareceres técnico-científicos. 3ª ed., revisada e atualizada. Brasília, 2011.

23. Madhuvrata P, Singh M, Hasafa Z, Abdel-Fattah M. Anticholinergic drugs for adult neurogenic detrusor overactivity: a systematic review and meta-analysis. European urology 2012; 62(5): 816-830.

24. Madhuvrata P, Cody JD, Ellis G, Herbison GP, Hay-Smith EJC. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.: CD005429. DOI: 10.1002/14651858.CD005429.pub2.

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25. Roxburgh C, Cook J, Dublin N. Anticholinergic drugs versus other medications for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD003190. DOI: 10.1002/14651858.CD003190.pub4.

26. Nabi G, Cody JD, Ellis G, Hay-Smith J, Herbison GP. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD003781. DOI: 10.1002/14651858.CD003781.pub2.

27. Khullar V, Chapple C, Gabriel Z, Dooley JA. The effects of antimuscarinics on health-related quality of life in overactive bladder: a systematic review and meta-analysis. Urology 2006; 68(2): 38-48.

28. Cartwrigh PC, Coplen DE, Kogan BA, Volinn W, Finan E, Hoel G. Efficacy and safety of transdermal and oral oxybutynin in children with neurogenic detrusor overactivity. The Journal of urology 2009; 182(4): 1548-1554.

29. Suguino, R. S; Martins, G; Campos, B. C. V; Bessa, R. F; Polli, D. A; Funez, M. I; Volpe, C. R. G. Oxybutynin and tolterodine for treatment of neurogenic detrusor overactivity: a pharmacoeconomic evaluation in the Brazilian context. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; vol. 48, n. 2, apr./jun.

30. BRASIL. Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED/ANVISA). Preços máximos de medicamentos por princípio ativo para compras públicas. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/anvisa/profsaude>.

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ANEXO 1

Tabela 1: Resultados da busca de evidências

Bases Termos Resultados Selecionados Incluídos

The Cochrane Library (via Bireme)

“neurogenic and bladder and cholinergic and antagonists”

16 05 03

“neurogenic and bladder and muscarinic and antagonists”

18 02 01

Centre for Reviews and Dissemination (CRD)¹

(neurogenic) AND (bladder) AND (muscarinic antagonists) 02 0 0

Medline (via Pubmed)²

("Muscarinic Antagonists"[Mesh] OR "Cholinergic Antagonists"[Mesh]) AND "Urinary Bladder, Neurogenic"[Mesh] AND ((systematic[sb] OR Meta-Analysis[ptyp]) AND "humans"[MeSH Terms])

7 01 01

("Muscarinic Antagonists"[Mesh] OR "Cholinergic Antagonists"[Mesh]) AND "Urinary Bladder, Neurogenic"[Mesh] AND Randomized Controlled Trial[ptyp]

13 0 0

LILACS neurogenic bladder muscarinic antagonists 01 01 01

¹Disponível em <http://www.york.ac.uk/inst/crd/>

²Disponível em <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed>

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Publicações identificadas através da pesquisa nas bases de dados(n=57)

Publicações após remoção das duplicatas(n=33)

Publicações selecionadas(n=09)

Publicações excluídas, com justificativas(n=24)

Artigos com texto completo para avaliar a elegibilidade(n=06)

Artigos com texto completo excluídos, com justificativa(n=03)

Estudos incluídos(n=06)

ANEXO 2

Fluxograma de seleção dos estudos

31

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ANEXO 3

Tabela 2: Parâmetros para avaliação da qualidade dos ensaios clínicos randomizados selecionados

Parâmetros Cartwrigh, 200928

O estudo foi randomizado? SimA alocação dos pacientes nos grupos foi sigilosa? Não há informações sobre sigilo

de alocação.Os pacientes foram analisados nos grupos aos quais foram randomizados (a análise foi por intenção de tratar)?

Sim

Os pacientes dos dois grupos eram semelhantes com relação a fatores de prognósticos previamente conhecidos?

Sim

O estudo foi cego? Não. O estudo foi abertoFora a intervenção experimental, os grupos foram tratados igualmente?

Não. O grupo oxibutinina-TRD teve maior tempo de seguimento e maior população.

As perdas foram significativas? Sim, visto que o tamanho da população em estudo era pequeno.

O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos do tratamento?

Sim

Os pacientes do estudo são semelhantes aos de interesse?

Sim

Os desfechos apresentados pelo estudo são semelhantes aos de interesse?

Sim

Os potenciais conflitos de interesse foram declarados?

Sim

32

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Tabela 3: Parâmetros para avaliação da qualidade das revisões sistemáticas selecionadas

Parâmetros Nabi, 200626 Khullar, 200627 Madhuvrata, 201223 Madhuvrata, 201224

A revisão se baseou numa pergunta estruturada, explícita e sensível?

Sim Sim Sim Sim

A busca por estudos relevantes foi detalhada e completa? Sim

Parcialmente. Não foi apresentada a estratégia da busca por evidências, apesar de se incluir as principais bases de dados.

Sim Sim

Os estudos primários apresentavam qualidade metodológica adequada para a pergunta?

Parcialmente. Parte dos estudos utilizou análise por protocolo e outros análise por intenção de tratar (ITT¹). Alguns estudos não descreveram a alocação de pcts.

Sim

Parcialmente. Foram incluídos ensaios clínicos quase randomizados. Sigilo de alocação foi fracamente descrito; há boa descrição de cegamento na maior parte dos estudos. Ambas as informações estão apresentadas num gráfico, porém não estão na descrição de cada ECR incluído.

Parcialmente. Alguns ensaios clínicos eram quase randomizados. Nem todos os estudos utilizaram análise ITT. Poucos estudos não foram duplo-cegos e a maioria não informou sigilo de alocação.

A avaliação dos estudos incluídos pode ser reproduzida? Sim.

Parcialmente. Não há informações sobre o perfil da população (idade, sexo, etc). Os estudos incluídos/excluídos não estão detalhados na publicação.

Sim Sim

33

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Os resultados foram semelhantes de estudo para estudo?

Parcialmente. Houve heterogeneidade entre alguns estudos demonstrada através de análise estatística (teste I2)

Não foram apresentados dados sobre avaliação da heterogeneidade.

Parcialmente. Houve pouca heterogeneidade entre os estudos que avaliaram o desfecho CCM; heterogeneidade moderada (I² 25%-75%) para os estudos que avaliaram desfecho complacência e contração detrusora; e elevada heterogeneidade para boca seca.

Parcialmente. Houve heterogeneidade entre alguns estudos demonstrada através de análise estatística (teste I2).

O estudo apresentou estimativa de precisão para os efeitos do tratamento/exposição?

Sim Sim SimSim

O desfecho apresentado pelo estudo é relevante clinicamente?

Sim Sim Sim Sim

Os potenciais conflitos de interesse foram declarados?

Sim. Sim Sim Sim

¹ ITT = Análise por intenção de tratar

34

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ANEXO 4

Tabela 4: Resultados dos estudos incluídos

Estudos Tipo de estudo/população Desfechos Resultados (IC 95%)

Cartwrigh, 200928

Pcts pediátricos (06 a 15 anos); hiperatividade detrusora neurogênica, em terapia prévia com oxibutinina oral.

N= 57

Intervenção: oxibutinina TRD (doses diárias de 1.3, 2.6 ou 3.9 mg) e oxibutinina oral (doses diárias de 5.0, 10 ou 15 mg)Controle: uso prévio de oxibutinina oral

Perdas de seguimento = 6

Primário:

Modificação do volume médio de urina coletada por cateterismo, tendo como base o diário urinário de 02 dias antes das intervenções.

Secundários:

1-Percentual de cateterismos sem perda de urina;

2- Parâmetros urodinâmicos:

a- presença ou ausência de contrações musculares involuntárias do detrusor, (ou seja, hiperatividade do detrusor), com uma pressão superior a 15 cm de H2O durante a fase de enchimento no cistometrograma;

b- capacidade máxima da bexiga;

c- pressão máxima no músculo detrusor;

Vol. médio urina por cateterismo:(média ± desvio padrão)

Oxi-TRD:30 ± 46 ml (p< 0.001)Oxi-oral:52 ± 50 ml (p=0.002)

DM= -22.0ml [-0.52, 7.5ml]

% de cateterismos sem perda urinária:(média ± desvio padrão)

Oxi-TRD:25% ± 28% (p< 0.002)Oxi-oral:34% ± 33% (p< 0.002)

35

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d- volume da primeira contração do detrusor e amplitude máxima das contrações instáveis.

Limitações do estudo: o estudo foi aberto, com população pequena e com diferenças significativas entre os grupos em análise; os autores eram patrocinados pelo fabricante de oxibutinina transdérmica.

Nabi, 200626

Pacientes adultos com sintomas de SBH*ou diagnóstico urodinâmico de hiperatividade do detrusor (neurogênica ou idiopática), ou ambos;

- Intervenção: fármacos anticolinérgicos antagonistas muscarínicos – emepronium, darifenacina, diciclomina, oxibutinina, propantelina, propiverina, tolterodina, e tróspio. Antidepressivos tricíclicos foram excluídos.

- Controle: placebo ou nenhum tratamento

61 estudos: 42 ECR paralelos e 19 ECR cruzados

Primários:

Percepção do paciente (escore dos sintomas, percepção de melhora ou cura, e satisfação);

Quantificação dos sintomas (número de episódios de perda urinária, volume e frequência de micções);

Secundários:

Qualidade de vida

Custos diretos e indiretos

Eventos adversos

Anticolinergicos vs placebo

Percepção Paciente (cura,melhora, satisfação):

RR=1,39 [1,28-1,51]

Anticolinergicos vs placebo

Nº episódios perda urinária em 24h após tratamento:

DMP**= -0.54 [-0.67, -0.41]

Nº de micções diárias 24h após tratamento:

DMP= -0.69 [-0.84, -0.54]

36

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ECR paralelos:

N=7822(tratamento)N= 4134 (placebo)

06 avaliaram tanto pacientes com hiperatividade idiopática quanto neurogênica16 avaliaram pacientes com hiperatividade idiopática04 avaliaram pacientes com hiperatividade neurogênica

ECR cruzadosN=60906 incluíram pcts com urgência e ou incontinência de urgência14 incluiram pcts com hiperatividade detrusora

Anticolinergicos vs placebo (IC 99%)Qualidade de vida:

resultados apresentados como subtotais

Anticolinergicos vs placebo

Perdas por eventos adversos:RR= 1.11 [0.91- 1.36] 

Xerostomia (boca seca):RR= 3.00 [2.70- 3.34]

Limitações do estudo: os resultados dos estudos cruzados não foram adequadamente descritos, o que impossibilitou que a RS apresentasse essas informações; alguns estudos foram financiados pelos laboratórios farmacêuticos; dados como idade dos pacientes não foram relatados em alguns ensaios, o que compromete as informações de eventos adversos, já que boca seca é comum em pacientes idosos;a RS fornece informações do tratamento a curto prazo.

37

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Khullar, 200627

27 ECR

N= 7887

Pacientes com diagnóstico de SBH, hiperatividade detrusora (idiopática ou neurogênica), incontinência urinária, incontinência urinária mista e urge-incontinência.

Intervenção: propiverina, oxibutinina (TRD ou LP), tolterodina (LI ou LP), trospium, solifenacina.

Controle: Placebo, propiverina, oxibutinina (TRD ou LP), tolterodina (LI ou LP), trospium, solifenacina.

- CONTILIFE: (atividades diárias, atividades de esforço, auto-imagem, consequências emocionais, sexualidade,bem-estar, qualidade de vida relacionada a saúde global – HRQL global)

- Gaudenz (escore de urgência e de stress)

- IIQ (atividades físicas, sentimentos, relacionamentos, HRQL global)

- KHQ (saúde em geral, limitações funcionais, físicas e sociais, relações pessoais, problemas emocionais, sono e vitalidade).

- SF-36 (sumário de componentes físico e mental)

- UDI (HRQL global)

- BSWBS (comportamento)

OxibutininaTRD 3.9 mg vs placeboN= 238

Avaliação global da doença:DMP (nº pcts) = -9.00 [-16.8, -1.25] p<0.05

IIQ: HRQL global/DMP = -25.0[-47.5, -2.48] p<0.05Viagem/ DMP= -12.0 [-19.0, -4.97]

UDI: sintomas irritaçãoDMP= -7.00 [-13.4, -0,65]Tolterodina LP 4mg vs Oxibutinina-TRD 3.9 mg

N= 244Avaliação global da doença:DMP (nº pcts)= -3.00 [-10.3, 4.3]

IIQ: HRQL global/DMP = -4.0 [-25.5, -17.5]Viagem/ DMP= -1.00 [-5.79, 7.79]

UDI: sintomas irritação

DMP= -3.00 [-9.52, 3.52]Limitações do estudo:os estudos tiveram um curto período de seguimento; os dados de qualidade de vida incluídos nesta revisão são limitados pela falta de consistência dos instrumentos de avaliação de qualidade de vida utilizados e nos domínios relatados;os autores da revisão sistemática eram patrocinados por laboratório farmacêutico (Pfizer), fabricante datolterodina.

38

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Madhuvrata, 201222

População: pcts adultos com SBH

N= 960

16 ECR

Intervenção: anticolinérgicos (flavoxato, propiverina, propantenila, oxibutinina, solifenacina, darifenacina, tolterodina, tróspio e fesoterodina)

Controle: mesmo anticolinérgico em diferentes dosagens ou via de administração, outro anticolinérgico e placebo.

Desfechos primários:

- Observações dos pacientes (cura ou melhora relatada)

- Cura objetiva, mensurada por:

1) ausência de hiperatividade detrusora2)complacência ≥ 20ml/cm H2O3) aumento da CCM > 250ml4) redução da pressão detrusora máxima ≤ 40cm H2O

Desfechos secundários:

Diário da bexiga (episódios de urgência e incontinência em 24h e frequência urinária em 24h).

- Medidas urodinâmicas (CCM, pressão detrusora, complacência, volume residual, volume da primeira contração detrusora, nº de contrações do detrusor)

- Qualidade de vida

- Medidas sócio-econômicas

- Eventos adversos

(Tolterodina 4mg vs placebo)Frequencia urinária:

DMP= 0.00 [-0.99, 0.99]

Episódios incontinência 24h:

DMP= -0.50 [-2.48, 1.48]

CCM:

DMP= 34.16 [-8.94, 77.26]

Maior vol. médio da 1ª contração:

DMP= 31.44 [-13.11, 75.98]

Complacência:

DMP=21.00 [-0.16,42. 16]

Vol. residual:

DMP=23.95 [-40.35, 88.24]

(Anticolinérgicos vs Placebo)

Boca seca:

RR= 4.23 [1.85,9.67]

39

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(Tolderodina 4mg vs Tolderodina 1mg, 2mg ou 8mg)

CCM (8mg vs 4mg)

DMP= 73.7 [3.23, 144.22]

Vol. residual (8mg vs 4mg):

DMP=83.35 [2.52, 164.19]

Boca seca:

4mg vs 1mg: RR= 0.49 [0.17, 1.45]4mg vs 2mg: RR= 0.47 [0.15, 1.44]4mg vs 8mg: RR= 1.1 [0.40, 2.53]

Limitações do estudo: Há heterogeneidade metodológica e heterogeneidade significativa para o desfecho boca seca; curto período de seguimento terapêutico com os fármacos anticolinérgicos.

40

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Madhuvrata, 201223

População: pacientes adultos com

diagnóstico de bexiga hiperativa,

inclusive de causa neurogênica.

N= 31.249 (22.996 mulheres)

86 ECR (70 ECR grupos paralelos e 16

cross-over)

- 7 ECR foram referentes ao diagnóstico

de bexiga neurogênica.

Intervenção e controle:

- anticolinérgico vs. outra droga

- doses altas de anticolinérgicos vs.

doses mais baixas.

- anticolinérgico de liberação imediata

vs. anticolinérgico liberação prolongada

- anticolinérgico por uma via de

administração vs. outra via (oral,

transdérmica, retal, intravesical)

Primários:

- Qualidade de vida específica (por

exemplo, impacto da incontinência),

qualidade de vida geral (por exemplo, a

SF-36) e medidas psicossociais.

Secundários:

- Observações dos pacientes: escores de

sintomas, percepção de curaou melhoria,

satisfação com o resultado.

- Quantificação dos sintomas (número de

episódios de vazamento, freqüência,

urgência e volume de urina)

- Medidas urodinâmicas como

capacidade cistométrica máxima, e

resultados clínicos.

Tolderodina vs. Oxibutinina(Tol. oral LI 4mg vsOxi. oral LP 10mg/Tol.oral LP 4mg vsOxi. Oral LI 9mg/Tol. Oral LP 4mg vsOxi-TRD 3.9mg dia/Tol. oral LP 4mg vsOxi. oral LP 10mg/ - anticolinérgico oral LI: Tol. 4mg vsOxi. 10mg/ Tol. 4mg vsOxi. 15mg/ Tol. 1mg vsOxi. 5mg)

- Q. Vida

DMP = 0.00 [-0.18, 0.18]

- Observação do pct (cura ou melhora):

RR = 1.01 [0.93, 1.11]

- episódios de perda de urina em 24h ou após tratamento:

DMP = 0.08 [-0.16, 0.31]

- nº de micções em 24h:

DMP = -0.12 [-0.40, 0.15]

- Perdas de seguimento:

RR= 0,52 [0.40, 0.66]

- Boca seca:

RR= 0.65 [0.60, 0.71]

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- Custos diretos e indiretos das

intervenções, análise econômica.

- Outros, por exemplo, eventos adversos,

e qualquer outro resultado nãopré-

especificado, mas considerado importante

ao realizar a revisão.

Oxibutinina LR vs Oxibutinina LP

- Q. Vida

RR= 0,37 [0.05, 0.69]

- Observação do pct (cura ou melhora):

RR= 0.91 [0.67, 1.24]

- episódios de perda de urina em 24h ou após tratamento:

DMP= 0.39 [-0.31, 1.08]

- nº de micções em 24h:

DMP = -0.12 [-0.38, 0.15]

- episódios urgência em 24h:

DMP = 0.11 [-0.22, 0.43]

- CCM:

DMP = -0.90 [-173.46, -6.54]

- mudança do volume residual

DMP= 1.29 [-19.31, 21.88]

- volume de urina na primeira contração:

DMP= -73.00 [-168.80, 22.80]

42

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- Perdas de seguimento:

RR = 0.76 [0.50, 1.18]

- Boca seca:

RR= 0.80 [0.71, 0.91]

Oxibutinina LP vs. TolterodinaLI

- episódios de perda de urina em 24h ou após tratamento:

DMP= -0.32 [-0.69, 0.05]

- nº de micções em 24h:

DMP= -0.62 [-1.23, -0.01]

- perdas por eventos adversos

RR= 0.97 [0.48, 1.96]

- boca seca

RR= 0.85 [0.62, 1.15]

Tolterodina LP vs Oxibutinina LI

- Q. vida:

DMP= 0.10 [-0.15, 0.36]

- Boca seca:

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RR= 0.62 [0.50, 0.77]

Tolterodina LP vs Oxibutinina LP

- episódios de perda de urina em 24h:

DMP= -0.30 [-1.03, 0.43]

- nº de micções em 24h:

DMP= -0.30 [-0.97, 0.37]

- perdas por eventos adversos

RR= 0.62 [0.37, 1.07]

- Boca seca

RR= 0.79 [0.63, 1.00]Limitações do estudo: ocorreu heterogeneidade significativa entre muitos estudos; 38% dos estudos incluídos foram patrocinados pela indústria farmacêutica.

* (DMP) Diferença média ponderada;**SBH = Síndrome da Bexiga Neurogênica; ECR= ensaio clínico randomizado; RR = risco relativo; pct= paciente; TRD= transdérmica;LP = liberação prolongada;LR = liberação rápida; CCM = capacidade cistométrica máxima

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ANEXO 5

Resultados da metanálise de Nabi (2006)26:

Figura 1 – percepção de cura pelo paciente

Figura 2 – episódios de perda urinária 24h

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Figura 3 – nº de micções diárias

Figura 4 – perda de seguimento por eventos adversos

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Figura 5 – evento adverso: boca seca (xerostomia)

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