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Ramon BrugadaJosep BrugadaPedro Brugada

Genética e Arritmia Cardíaca 1

INTRODUÇÃO

Existem muitas doenças cardíacas determinadas geneticamente, comou sem patologia estrutural, que predispõem a arritmias (Tabela 1.1). Es-tas doenças são, sobretudo, o resultado de anormalidades na codificaçãogenética de três grandes famílias de proteínas: as sarcoméricas1, que res-pondem pelo inotropismo e se relacionam à cardiomiopatia hipertrófica;as proteínas do citoesqueleto2, que são responsáveis pela transmissão deforças entre células vizinhas e cujas anormalidades relacionam-se ao sur-gimento da cardiomiopatia dilatada; e as proteínas que codificam os ca-nais iônicos3, responsáveis pela manutenção do equilíbrio iônico intra eextracelular e que podem ocasionar as arritmias familiares. Entretanto, háde se notar a grande complexidade da biologia molecular. Por exemplo,a troponina T pode ser causadora tanto da cardiomiopatia dilatada comoda cardiomiopatia hipertrófica4. O gene SCN5A do canal de sódio é umdos responsáveis pela síndrome de Brugada, pela síndrome do QT longotipo 3 e também por distúrbios familiares do sistema de condução5. Nãosomente pela etiologia, mas também pela estratificação de risco de mor-te súbita, os estudos na cardiomiopatia hipertrófica não permitem validarde forma tão clara com base na malignidade da mutação4. Os estudos pre-liminares foram realizados em número muito reduzido de famílias. Serianecessário um número maior de casos para conclusões mais significati-vas. Com a evolução da tecnologia, deverão surgir avanços que hão de per-mitir melhor classificação e melhores decisões terapêuticas baseadas naidentificação do genótipo.


Tabela 1.1Altera˘þes Gen˚ticas Causadoras de Arritmias

1. Arritmias cardíacas primárias (sem patologia estrutural)Ritmo Herança Cromossomo Gen

SupraventricularFibrila˘ıo atrial FA AD 10 -

AD 11 KCNQ1Aus¸ncia de ritmo sinusal SND, AF AD - -WPW AVRT AD - -Alterações da ConduçãoBloqueio AV AVB AD 19 -Bloqueio de ramo familiar RBBB ? - -VentricularSˇndrome do QT longo (RW) TdP AD 7 HERG

21 minK21 MiRP13 SCN5A11 KVLQT14 Ankyrin-B

Sˇndrome de QT longo (JLN) TdP AR 11 KVLQT121 minK

TV familiar VT AD - -TV bidirecional VT AD - -Sˇndrome de Brugada VT/VF AD 3 SCN5A

2. Arritmias cardíacas com patologia estruturalRitmo Herança Cromossomo Gen

SupraventricularAmiloidose familiar FA AD - -VentricularCardiomiopatia hipertrofica FA/TV AD 1 Troponina T

3 Miosinas essenciais11 Myosin binding protein C12 Miosinas regulatðrias1 Ò-miosina2 Tropomiosina1 Troponina I

Cardiom. hipertrðfica e WPW FA/ TV AD 7 PRKAG2Naxos TV AR 17 PlacoglobinaDisplasia arritmog¸nica VD TV AD 1,3,10,14 RyR2


ALTERAÇÕES DOS CANAIS IÔNICOS

Uma atividade cardíaca coordenada e eficaz necessita de vários ele-mentos, tais como os canais iônicos, as correntes iônicas e as proteínasestruturais responsáveis pela transmissão da ativação elétrica e do efeitomecânico através dos miócitos cardíacos. A análise funcional dos canaisiônicos tem permitido compreender melhor a arritmogênese, porém so-mente o desenvolvimento da genética e o descobrimento das mutaçõescausadoras das doenças familiares nos permitem aplicar a ciência básicana prática clínica. As arritmias cardíacas que predispõem à morte súbita,como a síndrome do QT longo e a síndrome de Brugada, são exemplosdesta realidade. Estas doenças monogênicas, apesar de raras, têm permi-tido estudar uma forma pura da doença na qual somente um gene é res-ponsável pela arritmia. Entretanto, com a genética, o conhecimento nãose limita à forma familiar. Abrem-se novas hipóteses a respeito de comoo gene interage com o ambiente, com medicamentos, com o miocárdiolesado, e como causa arritmias nas formas adquiridas e não-familiares.

Tabela 1.1 (cont.)Altera˘þes Gen˚ticas Causadoras de Arritmias

2. Arritmias cardíacas com patologia estruturalRitmo Herança Cromossomo Gen

Cardiomiopatia dilatada TV AD 1,2,4,10 -3 Desmina1 Actina

Ligada ao sexo X Distrofina, G4.5AR - -

Mitocondrial - -Prolapso da vÛlvula mitral FA AD - -Distúrbios da ConduçãoCardiomiopatia restritiva BAV AD Pr˚-albuminaAmiloidose familiar BAV AD - -Holt-Oram BAV/TA AD - -Defeito interatrial BAV/FA AD? - -Sˇndrome de LEOPARD BAV,BR AD - -

Abrevia˘þes: AD: autossÞmico dominante, AR: autossÞmico recessivo, BAV: bloqueioatrioventricular, BR: bloqueio de ramo, DNS: disfun˘ıo do nð sinusal, FA: fibrila˘ıo atrial,FV: fibrila˘ıo ventricular, JLN: Jervell and Lange-Nielsen, RW: Romano-Ward, TA:taquicardia atrial, TdP: torsade des pointes, TV: taquicardia ventricular, WPW: sˇndrome deWolff-Parkinson-White.


SÍNDROME DO QT LONGO CONGÊNITO

É caracterizada por história de síncopes, arritmias ventriculares ma-lignas, inclusive fibrilação ventricular, associadas a aumento do interva-lo QT3. A taquicardia mais típica é a torsade de pointes. Pode ser adquiri-da ou congênita. A primeira comumente ocasionada pela ingestão de de-terminados medicamentos (antiarrítmicos, antidepressivos, antifúngicos,antialérgicos, etc.) ou por alterações eletrolíticas (hipopotassemia, hipo-magnesemia e hipocalcemia). A forma congênita tem dois padrões bási-cos: (1) autossômica recessiva, descrita por Jervell e Lange Nielsen em1957, associada com surdez6 e (2) autossômica dominante, mais comume sem surdez, descrita por Romano e Ward7,8. O primeiro locus da formaautossômica dominante foi encontrado em 19919. Desde então, foram en-contrados mais cinco loci e mais cinco genes (Tabela 1.1). Todos os genescodificam proteínas responsáveis pelas propriedades elétricas das célulascardíacas. As mutações causam uma alteração na formação destas proteí-nas modificando o potencial de ação cardíaco. Disto podem surgir dife-renças de potencial no miocárdio que originam arritmias por reentrada3.Estão descritos os genes que codificam os canais de potássio (KVLQT1 eMink)10, Herg e MiRP111 e o gene SCNCA, que codifica o canal de sódio12,relacionado à síndrome de Brugada e bloqueios familiares14. Um dos genesdescobertos recentemente é o do QT longo tipo 415,16. Na forma recessiva,o indivíduo herda uma mutação de cada um dos pais.

TERAPIA GENÉTICA

Os bloqueadores dos canais de sódio, como o mexiletine17, têm sidoutilizados para demonstrar que portadores de anomalias do gene SCN5Amelhoram as alterações da repolarização com esta droga. Da mesma for-ma, nos portadores de anomalias no gene HERG tem sido utilizado potás-sio endovenoso para melhorar o QT18. Apesar de limitados e de não de-monstrarem benefício na mortalidade, estes estudos nos apontam soluçõesfuturas baseadas em terapias genéticas.

SÍNDROME DE BRUGADA

Descrita inicialmente em 1992, caracteriza-se por bloqueio de ramodireito, elevação do segmento ST de V1 a V3 e síncope ou morte súbita19

ocasionadas por taquicardia ventricular polimórfica e fibrilação ventricu-lar, sem patologia cardíaca estrutural. Acredita-se que a SUDS (suddenunexpected death syndrome), muito comum na Ásia, seja a mesma doença21.Apesar de os sintomas ocorrerem mais freqüentemente em torno dos 40


anos, pode ser observada em qualquer idade, inclusive em recém-nasci-dos22. A observação original foi num menino de dois anos com morte sú-bita abortada cuja irmã, com o mesmo padrão eletrocardiográfico, haviafalecido subitamente19. Até o momento, o padrão de herança descrito éautossômico dominante (cromossomo 3) sendo o SCN5A o único geneidentificado13 que também causa a síndrome do QT longo tipo 3. Da mes-ma forma que em outras doenças cardíacas, alguns casos não estão liga-dos ao cromossomo 3, denotando que se trata de uma entidade heterogê-nea. Contrariamente à síndrome do QT longo tipo 3, na qual existe umafalta de fechamento do canal de sódio permitindo que a entrada deste íoncontinue durante a repolarização, na síndrome de Brugada ocorre fecha-mento prematuro deste canal, permitindo que a saída de potássio na fase1 (Ito) ocorra sem oposição23. O resultado é o mesmo, uma diferença depotencial entre áreas do miocárdio originando arritmias por reentrada. Acorrente Ito tem maior expressão no ventrículo direito que no esquerdo,explicando as alterações eletrocardiográficas essencialmente nas precor-diais direitas. As anormalidades iônicas podem piorar com a febre24, sen-do possível ocorrer fibrilação ventricular nesta situação. Existem muitasvariações do eletrocardiograma em pacientes sintomáticos, assintomáti-cos ou familiares, o qual pode se normalizar com o tempo. Este fato difi-culta definir a verdadeira prevalência da doença25. Neste caso, o teste daajmalina ou da flecainamida é bastante sensível e específico para identi-ficar os portadores de mutações do gene SCN5A26. As observações clíni-cas mostram que os pacientes com arritmias não-indutíveis pelo estudoeletrofisiológico e aqueles que necessitam de teste farmacológico para al-terar o ECG têm melhor prognóstico27. Até o momento, não existe tera-pia farmacológica segura. Somente o implante de desfibrilador tem mos-trado benefício.

TAQUICARDIA POLIMÓRFICA VENTRICULAR FAMILIAR

O cálcio participa da fase 2 do potencial de ação e aumenta sua saídado retículo sarcoplasmático — que funciona como um depósitointracelular deste íon — para iniciar a ativação do aparelho contrátil. Éde se esperar que alterações das proteínas que interferem no equilíbrio docálcio estejam envolvidas com arritmias cardíacas. Recentemente foramdescobertas alterações no receptor da rianodina RyR2, uma proteína lo-calizada na membrana do retículo sarcoplasmático, ativado pela peque-na entrada deste íon na fase 2, e que promove a saída do cálcio deste de-pósito intracelular, ativando a troponina e iniciando a contração. No co-ração, o receptor da rianodina está associado com diferentes doenças, taiscomo a displasia arritmogênica do ventrículo direito tipo 228 e a taquicar-


dia ventricular polimórfica familiar29, uma doença autossômica dominan-te com mortalidade próximo a 30% aos 30 anos de idade. Fenotipicamen-te, se caracteriza por salvas de taquicardia ventricular bidirecional em res-posta a exercício físico vigoroso, na ausência de patologia cardíaca estru-tural. Fato interessante é o mesmo gene provocar alterações tão diversas,ou seja, ausência de alterações estruturais na taquicardia ventricular fami-liar e presença de importantes alterações na displasia arritmogênica. Estásendo investigado se estas diferenças se devem ao tipo de mutação ou amodificadores genéticos ou ambientais.

SERIA A FIBRILAÇÃO ATRIAL UMA ALTERAÇÃO DOS CANAIS

IÔNICOS?

A propagação eletromecânica requer um equilíbrio entre componen-tes iônicos e estruturais nas células cardíacas. Alterações destes compo-nentes podem conduzir a uma atividade elétrica caótica ou fibrilação. Afibrilação atrial é o calcanhar-de-aquiles da arritmologia. Apesar do grandeavanço desta área, as opções terapêuticas na fibrilação atrial têm variadopouco. As novas técnicas de ablação, apesar de auspiciosas, são muito tra-balhosas e aplicáveis a um grupo específico de pacientes.

Estudos Genéticos

No ser humano, os esforços para elucidar uma base molecular para afibrilação atrial estão direcionados sobretudo em três grandes frentes: en-contrar defeitos genéticos que ocasionam as formas familiares da doen-ça; encontrar uma predisposição genética para a arritmia e identificar al-terações na expressão genética dos canais iônicos que participam na for-mação do potencial de ação atrial. Este último assunto proporcionará ummelhor entendimento dos mecanismos que permitem a cronificação dafibrilação atrial. Porém, será muito difícil provar que as mudanças nos átri-os são causa ou conseqüência da fibrilação atrial. Este aspecto poderia serem parte esclarecido pelo descobrimento de um gene responsável pelaforma familiar da doença. Neste caso, o defeito genético seria responsá-vel pelo desenvolvimento primário da patologia. Não é totalmente acei-to que a fibrilação atrial possa ser familiar. A primeira publicação indi-cando que poderia ser também uma doença genética surgiu em 1943. Em1996, identificamos cinco famílias com fibrilação atrial num padrão deherança autossômica dominante30. Nestas famílias havia 103 indivíduos,dos quais 42 apresentavam fibrilação atrial. A idade do diagnóstico da ar-ritmia variou de 1 a 45 anos; entretanto, nas últimas gerações, a doençafoi diagnosticada antes dos oito anos de idade. Conforme técnicas de li-


gamento genético, identificamos um locus de 28 cM (aproximadamente30 milhões de bases) no cromossomo 10 como portador do gene causa-dor da doença. O estudo foi realizado com uma das famílias; entretanto,ao considerar as restantes, foi possível reduzir o locus para 800.000 bases.A análise desta zona permitiu identificar oito genes, que atualmente estãosendo caracterizados.

A identificação de novas famílias e análise posterior tem permitidodeduzir que a fibrilação atrial é uma doença heterogênea, causada por maisde um gene31. Assim, recentemente, o primeiro gene causador da fibrila-ção atrial foi encontrado32. Uma mutação em KVLQT1, causadora tambémda síndrome do QT longo congênito, foi identificada numa família porpesquisadores chineses. Esta mutação aumenta a corrente iônica de potás-sio, indicando aumento da função do canal, ao contrário da perda da fun-ção encontrada nas mutações que causam a síndrome do QT longo con-gênito. É interessante que nove dos 16 indivíduos com fibrilação atrialapresentam também QT longo.

CONCLUSÕES

Estamos simplesmente a uma década desde o descobrimento do pri-meiro gene causador de uma enfermidade familiar cardíaca. A genéticatem um grande potencial na cardiologia. Nestes poucos anos aprendemosmuito acerca dos mecanismos fisiopatológicos que causam as doençasmonogênicas. Com o projeto Genoma Humano surgiram novas vias deinvestigação, tendo-se descoberto novas interações moleculares que per-mitirão no futuro terapias mais adequadas para o problema principal. Umadécada neste campo é somente o início...

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