02.063 Síndrome metabólico

8/3/2019 02.063 Sndrome metablico

1/9

Concepto

Est bien establecido que determinados factores de riesgocardiovascular, muy especialmente obesidad, hiperlipidemia,diabetes mellitus (DM) tipo 2 e hipertensin arterial (HTA),tienden a presentarse agrupados en muchos pacientes, y quela incidencia de enfermedad cardiovascular es especialmenteprevalente entre este grupo de la poblacin. Reaven, en1988, introdujo en la literatura mdica el trmino sndrome

X como un sndrome de resistencia perifrica a la insulinainducido por la obesidad y que el hiperinsulinismo asociadoa esta condicin explicaba la asociacin de factores descritaanteriormente1. Sin embargo, otros nombres como el cuar-teto mortal (deadly quarter), sndrome plurimetablico,sndrome de resistencia perifrica a la insulina o sndro-me dismetablico2 se han usado de forma indistinta paradescribir esta asociacin. Recientemente el informe III delPanel de Tratamiento de Adultos (ATP III), del ProgramaNacional de Educacin sobre el Colesterol de los EE.UU.(NCEP) hace especial hincapi en la importancia de este sn-

drome clnico como factor de riesgo mltiple para la enfer-medad cardiovascular, establece nuevos criterios diagnsti-cos y adopta la denominacin de sndrome metablico(SM)3. Esta denominacin es la ms ampliamente aceptadaen la literatura mdica actual.

El SM es, por tanto, un grupo de factores de riesgo car-diovascular que tienden a presentarse de forma conjunta, quepresentan una base etiopatognica comn y que est ntima-mente relacionada con la obesidad, muy especialmente conel cmulo de grasa a nivel abdominal. La importancia delSM radica en su elevada y creciente prevalencia en los pasesoccidentales; y que confiere a los pacientes que lo presentanun elevado riesgo de enfermedad cardiovascular y de desa-

rrollo posterior de DM.

Epidemiologa

Debido a que los criterios diagnsticos del SM han variado

en los ltimos aos, y que diferentes investigadores han ve-nido utilizando definiciones del SM diversas, la prevalenciaque se ha comunicado es algo diferente entre estudios y po-blaciones. En la tercera encuesta de nutricin y salud de losEE.UU. (NHANES III) que se ha publicado recientemente,la prevalencia del SM, segn los criterios diagnsticos pro-puestos por el ATP III, entre adultos mayores de 20 aos fuedel 24%, pero con un incremento progresivo con la edad. Enlos mayores de 50 aos era superior al 30%, y por encimade los 60 aos la prevalencia se situaba por encima del 40% dela poblacin. Esta prevalencia era mayor todava entre loshispanos y, sin embargo, algo inferior entre los americanosde raza negra4. En Europa la prevalencia del SM es de 23%

para los varones y de 12% para las mujeres, de acuerdo conMedicine 2004; 9(18): 1131-1139 113165

ACTUALIZACIN

Sndromemetablico

F. Civeira Murilloa, E. Merio-Ibarraa,J. Mozota Duarteby J.A. Pinilla Lpez-Olivab

Servicio de Medicina Interna. Laboratorio de Investigacin Molecular.Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

bUnidad de HTA y Riesgo vascular.Servicio de Medicina Interna.

Hospital Clnico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.

PUNTOS CLAVE

Concepto. El sndrome metablico (SM) es unaentidad que agrupa diferentes factores de riesgo

vascular, que tienden a presentarse de forma

conjunta, con una base etiopatognica comn que

est ntimamente relacionada con el cmulo de

grasa abdominal.

Etiopatogenia. El SM es muy frecuente;

aproximadamente una cuarta parte de la

poblacin adulta de los pases occidentales lo

padece. Esta entidad confiere un elevado riesgo

de enfermedad cardiovascular y de desarrollo

posterior de diabetes mellitus tipo 2. La

acumulacin de grasa abdominal es la principalresponsable de la resistencia insulnica,

dislipidemia, hipertensin arterial y dems

componentes del SM.

Diagnstico. Los criterios diagnsticos del SM

propuestos por el ATP III, que incluyen aumento

del permetro de la cintura, hipertrigliceridemia,

colesterol HDL bajo, hipertensin arterial y

glucemia elevada en ayunas, son los ms

utilizados en la actualidad.

Tratamiento. La prdida de peso y el ejercicio

fsico regular son el tratamiento de eleccin del

SM. Debido al elevado riesgo cardiovascular queconlleva dicho sndrome es frecuente la

necesidad de utilizar frmacos para el control de

los factores de riesgo.

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.


2/9

los criterios de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)5.Cuando en el mencionado estudio NHANES III se compa-ran ambas definiciones, el resultado ajustado por edad fuedel 23,9% usando los criterios del ATP III y del 25,1% usan-do la definicin de la OMS, con una concordancia superioral 80% entre ambas definiciones4.

En Espaa los resultados son muy semejantes a los pu-

blicados en otras poblaciones occidentales. lvarez Len etal han encontrado una prevalencia del 24,4% del SM entreun grupo de 578 sujetos del estudio ENCA de la Comunidadde Canarias6. La prevalencia del SM ha sido algo superiorentre las mujeres espaolas que entre las mujeres blancas deprocedencia europea del estudio San Antonio en un estudioreciente, si se comparan las caractersticas clnicas de nuestrapoblacin con las del citado estudio estadounidense7.

La frecuencia del SM es muy variable de acuerdo con elestado de tolerancia a la glucosa de la poblacin. Como pue-de verse en la figura 1 tomada del estudio NHANES III, elSM se presenta en el 25,8% de los sujetos con normogluce-mia, en el 33,1% de los sujetos con glucemia basal normal,

pero glucemia alterada despus de una sobrecarga oral deglucosa, y asciende hasta el 71,3% y 86% entre los sujetoscon glucosa alterada en ayunas o DM, respectivamente4.

Podemos concluir que en los pases occidentales de nues-tro entorno, incluido el nuestro, con independencia de la de-finicin empleada, aproximadamente una cuarta parte de lapoblacin adulta padece el SM, que la prevalencia aumentacon la edad, es ms frecuente en varones y entre los sujetoscon trastornos del metabolismo hidrocarbonado, y que laprevalencia del SM en Espaa entre las mujeres es inclusosuperior a la de otras poblaciones.

Sndrome metablicoy riesgo cardiovascular

Un estudio prospectivo en Finlandia involucr a 1.209 varo-nes entre 42 y 60 aos libres de enfermedad cardiovascular,

cncer o DM; fueron seguidos durante 11 aos y se estudila mortalidad coronaria, cardiovascular y total en dependen-cia de la presencia o no del SM al inicio del seguimiento. Lossujetos con SM tuvieron aproximadamente 4 veces ms mor-talidad coronaria, 2,5 veces ms mortalidad cardiovascular, y2 veces ms mortalidad total que los sujetos sin SM al inicio,a pesar de ajustar por edad, consumo de tabaco, concentra-

cin de colesterol en lipoprotenas de baja densidad (coleste-rol LDL) e historia familiar de enfermedad coronaria8. Portanto, el SM, aun en ausencia de DM, es evidente que incre-menta el riesgo cardiovascular y la mortalidad en los sujetosque lo padecen.

En la figura 2 puede verse la prevalencia ajustada poredad de enfermedad coronaria en dependencia de la presen-cia de SM y/o DM. En mayores de 50 aos del estudioNHANES III, la prevalencia fue ms alta entre los sujetoscon DM y SM simultneamente (19,2%), seguida por los su-

jetos con SM pero sin DM (13,9%), que fue muy superior ala prevalencia observada entre los diabticos sin SM (7,5%)o la poblacin sin DM ni SM (8,7%). Este estudio confirma

que el SM supone un riesgo importante de enfermedad car-diovascular en ausencia de DM, y que la combinacin de am-bas supone un riesgo adicional. Sin embargo, los sujetos conDM pero sin SM no fue significativamente diferente a la en-contrada en la poblacin general4.

En el estudio Framingham el SM por s solo predijoaproximadamente el 25% de los eventos cardiovasculares.En ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular, elriesgo de enfermedad coronaria se situ entre el 10%-20% alos 10 aos para los varones y fue inferior al 10% en muje-res9. Sin embargo, el diagnstico de SM no supuso una ven-taja adicional en la prediccin coronaria cuando se comparcon los factores de riesgo ms clsicos. Por este motivo el

ATP III no incluy al SM en la frmula para el clculo delriesgo cardiovascular3. Ello quiere decir que, en ausencia deDM, la introduccin de la obesidad, concentracin de trigli-cridos y de glucosa en el clculo del riesgo cardiovasculartiene poco valor en el estudio Framingham. La determina-

ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (VI)

1132 Medicine 2004; 9(18): 1131-1139 66

100 %

75%

50%

25%

0%NFG

56,9%IGT

13,7%IFG

12,3%DM

17,1%

Prevalenciadelsndrom

emetablico

Porcentaje de poblacin =

25,8%33,1%

71,3%

86,0%

Fig. 1. Prevalencia del sndrome metablico ajustado por edad y tolerancia aglucosa en mayores de 50 aos. Tomada de Alexander CM, et al4. NFG: glu-cemia basal normal; IGT: tolerancia anormal a la glucosa; IFG: glucemia al-

terada en ayunas; DM: diabetes mellitus.

25%

20%

15%

10%

5%

0%No MS/No DM54,2%

MS/No DM28,7%

DM/No MS2,3%

DM/MS14,8%

Prevalenciaenfermedadcoronaria

Porcentajede poblacin =

8,7%

13,4%

7,5%

19,2%

Fig. 2. Prevalencia ajustada por edad de enfermedad coronaria en mayoresde 50 aos. Tomada de Alexander CM, et al4. CHD: enfermedad coronaria;MS: sndrome metablico; DM: diabetes mellitus.Modificada de Reilly MP, Rader DJ14.



3/9

cin de protena C reactiva (PCR) posiblemente mejore elpoder predictivo cardiovascular del SM, pero hacen falta msestudios para poder confirmar su utilidad10.

Sndrome metablico y diabetes mellitus

El SM es un riesgo muy importante para el desarrollo deDM. En el estudio Framingham aproximadamente el 50%de los casos de DM aparecieron entre los sujetos con SM alinicio del seguimiento. En torno al 85% de los pacientes conDM presentan simultneamente un SM. De los diferentescomponentes del SM la resistencia perifrica a la insulina esel factor ms asociado con el desarrollo posterior de DM enun estudio prospectivo en indios Pima seguidos por un pe-riodo de 4 aos. Por este motivo el SM definido por los cri-terios de la OMS, que requieren la demostracin de resis-tencia perifrica a la insulina fue mejor predictor que el SMdefinido segn el ATP III. La obesidad troncular y las con-centraciones de lpidos tambin fueron factores de riesgo in-

dependientes para el desarrollo de DM; sin embargo, la ten-sin arterial no se relacion con el riesgo de DM. Adems, elriesgo de DM en los sujetos con el SM parece independien-te de la historia familiar de diabetes, lo que sugiere que losfactores ambientales asociados al SM tambin son los res-ponsables a largo plazo del desarrollo de DM11.

Componentes del sndrome metablico

El informe del ATP III identifica 6 componentes del sndro-me metablico3 (tabla 1):

Obesidad abdominal

El aumento del tejido adiposo en el organismo como conse-cuencia de dietas ricas en caloras y del bajo consumo ener-gtico, asociado al sedentarismo creciente de los pases occi-dentales es un elemento fundamental y prcticamenteconstante que a su vez tiene un papel patognico de primerorden. Cualquier aumento del depsito graso se asocia conmayor riesgo de SM, pero la obesidad abdominal o de distri-bucin androide, y muy especialmente el cmulo del tejidoadiposo visceral abdominal es el mejor relacionado con el

SM12

. El procedimiento ideal para la medicin de este tipode grasa es la tomografa computarizada o la resonanciamagntica, pero son procedimientos que por su coste, tiem-

po, riesgo potencial y disponibili-dad slo se aplican en el contextode la investigacin12. En la prcti-ca clnica el ndice de masa corpo-ral (IMC), el permetro abdomi-nal y el cociente cintura/caderason los parmetros mejor estable-cidos y relacionados con el SM. El

ATP III recomienda nicamentela medicin de la cintura abdomi-

nal como la forma sencilla y mejor

correlacionada con la adiposidad asociada al SM3. La estea-tosis heptica como expresin del cmulo adiposo visceralabdominal tambin puede utilizarse como marcador del SMen ausencia de alcoholismo. Sin embargo, la medicin de laesteatosis no est suficientemente estandarizada como parapoder ser aplicada en la prctica clnica como criterio diag-nstico12.

Dislipidemia aterognica

Los trastornos cualitativos y cuantitativos de las lipoprote-nas plasmticas son constantes en el SM y posiblemente sonlos principales responsables del aumento de la morbimorta-lidad asociada al mismo. El perfil caracterstico est formadopor concentraciones normales o slo discretamente elevadasde colesterol total, pero con una distribucin anmala departculas con aumento de remanentes de lipoprotenas demuy baja densidad o lipoprotenas de densidad intermedia(IDL) y quilomicrones, aumento de lipoprotenas de baja

densidad (LDL) pequeas y densas, y descenso del colesterolen lipoprotenas de alta densidad (colesterol HDL). EL n-mero total de partculas remanente de LDL est aumentado,por lo que su protena mayoritaria, la apolipoprotena B (apoB), se encuentra de forma casi constante aumentada, > 125mg/dl, y es un buen parmetro de diagnstico y control de ladislipidemia del SM. Las lipoprotenas de alta densidad(HDL) disminuyen de nmero y se altera su composicinpredominando tambin las partculas ms pequeas y densas(HDL3). Asimismo, la concentracin de triglicridos se en-cuentra habitualmente elevada por aumento de lipoprotenasde muy baja densidad (VLDL) pequeas. Desde el punto de

vista clnico, la concentracin de apo B, el colesterol HDL y la con-centracin de triglicridos son los parmetros mejor relacionadoscon la dislipidemia del SM, pero slo la medicin de los dos l-timos parmetros se recomienda en la prctica clnica en elmomento actual13.

Elevacin de la presin arterial

La presin arterial tanto sistlica como diastlica se correla-ciona muy bien al grado de obesidad. Asimismo, es frecuenteencontrar alteraciones en la glucosa, insulina y metabolismolipdico entre los pacientes hipertensos. La hiperinsulinemia

se ha propuesto como el elemento causal de esta asociacin,hecho que se discutir ms adelante. Sin embargo, es el ele-mento menos metablico del SM, el menos relacionado conel desarrollo posterior de DM, pero muy importante en laprediccin del riesgo cardiovascular total de estos sujetos,por lo que todas las definiciones incluyen la HTA dentro delespectro clnico, diagnstico y de intervencin en el SM14.

Resistencia a la insulina o intoleranciaa la glucosa

La resistencia a la insulina (RI) aparece de forma casi inva-

riable en la mayora de los sujetos con SM. Para muchos

SNDROME METABLICO

Medicine 2004; 9(18): 1131-1139 113367

TABLA 1

Componentes del sndromemetablico

Obesidad abdominal


Elevacin de la presin arterial

Resistencia perifrica a lainsulina

Estado proinflamatorio

Estado protrombtico



4/9

autores la RI es el denominador comn y el nexo del restode las manifestaciones, por lo que en algunos casos el tr-mico sndrome de RI y SM se llegan a utilizar como sinni-mos. Sin embargo, la RI no es fcil de medir en la prctica,

y sus consecuencias: hiperinsulismo, glucemia alterada enayunas o tras sobrecarga oral de glucosa o DM se correla-cionan peor con el resto de los elementos del SM, y sobre

todo con el riesgo cardiovascular15

. La definicin de la OMSrequiere la demostracin de forma indirecta de RI para lle-var a cabo el diagnstico de SM. Sin embargo, la definicindel ATP III considera nicamente la glucemia basal altera-da como un criterio ms, pero no imprescindible del SM.Para el ATP III es sobre todo un sndrome que asocia ries-go cardiovascular y, de acuerdo al estudio Framingham, enausencia de DM la demostracin clnica de IR no aporta unamayor prediccin de riesgo vascular. Este criterio del ATPIII permite obviar la realizacin de una prueba de toleranciaoral a la glucosa en sujetos normoglucmicos pero con sos-pecha de SM.

Estado proinflamatorio

Es clnicamente demostrable a travs del aumento de PCRen sangre. La PCR ha demostrado correlacionarse bien conla obesidad, con los otros elementos del SM y parece ser unfactor de riesgo independiente para el desarrollo de enfer-medad cardiovascular. Adems, la elevacin de la PCR po-dra identificar a un subgrupo de sujetos que van a benefi-ciarse especialmente del tratamiento farmacolgico conestatinas. Sin embargo, se considera todava como factor deriesgo emergente, sin peso para el diagnstico del SM y fal-ta por definir si su relacin es totalmente independiente dela adiposidad medida por mtodos ms sencillos9.

Estado protrombtico

Est ntimamente relacionado con el estado proinflamatorioy producido va citocinas como la PCR. Clnicamente se ca-racteriza por elevacin de fibringeno, reactantes de faseaguda como la PCR, y del inhibidor tisular del plasminge-no-1 (PAI-1). Ambos estn bien relacionados con el riesgocardiovascular total de estos pacientes de forma indepen-diente de los factores clsicos, pero que no se incluyen por el

momento entre los criterios diagnsticos9

.

Etiopatogenia

En la etiopatogenia del SM se han identificado los siguientesfactores9:

1. Obesidad y desrdenes del tejido adiposo.2. Resistencia a la insulina.3. Liberacin de molculas relacionadas con la infla-

macin (molculas de origen heptico, vascular o inmuno-lgico).

4. Otros factores como el envejecimiento y el estilo de

vida.

Obesidad y desrdenes del tejido adiposo

En el origen de cada uno de estos elementos intervienen fac-tores genticos y ambientales, cuya importancia vara de unindividuo a otro.

Los mecanismos que justifican la asociacin entre obesi-

dad abdominal (visceral) y el SM no son todava bien cono-cidos. No obstante, el tejido adiposo con distribucin visce-ral es muy activo en la liberacin de molculas con potencialpatognico en el SM; por ejemplo, cidos grasos no esterifi-cados, factor de necrosis tumoral (TNF), resistina, adi-ponectina, leptina, el PAI-1, el factor tisular, angiotensin-geno, lipoprotenlipasa e interleucina 6. Estos factorespudieran favorecer la aparicin de un estado proinflamato-rio, de RI y/o dao endotelial15.

En el desarrollo de la obesidad los factores genticos yambientales estn muy ligados; en el primer caso se han des-crito varios polimorfismos en genes candidatos que se aso-cian con una mayor adiposidad, por ejemplo, los genes de la

protena desacoplante de la termognesis UCP1, del recep-tor 3-adrenrgico, del receptor 2-adrenrgico, el gen de laleptina, el de la protena adiponectina, el del TNFy el delneuropptido Y16. Se han descrito enfermedades monogni-cas raras del tejido adiposo causantes de SM, como la lipo-distrofia por mutaciones en el gen de la laminina A/C, AGP-

TA y seipina15.La dislipidemia aterognica del SM, como hemos visto,

se caracteriza por incremento de los triglicridos, disminu-cin de colesterol HDL, aumento de los niveles de apo B yde lipoprotenas remanentes y formacin de LDL pequeas

y densas3,12. En estado de RI el flujo de cidos grasos libres(AGL) circulantes hacia el hgado estimula la sntesis de

VLDL ricas en triglicridos, y se producen mayores cantida-des de IDL por accin de la lipoproteinlipasa, todo lo cualgenera aumento de los niveles sricos de triglicridos y deapolipoprotena B. La protena transportadora de steres decolesterol (CETP) media el intercambio de triglicridos porcolesterol entre las lipoprotenas ricas en triglicridos y lasHDL, con lo cual en estados de sobreproduccin de VLDLse potencia el intercambio de lpidos entre estas partculas y segeneran lipoprotenas HDL ms grandes y ricas en triglic-ridos, y cuyo catabolismo por la lipasa heptica est incre-mentado. Las LDL generadas a partir de las VLDL ricas entriglicridos estn ms cargadas de triglicridos, siendo estos

hidrolizados por la lipasa heptica resultando en unas lipo-protenas ms pequeas y ms densas con mayor incrementode la proporcin de protenas/lpidos12. Algunos pacientescon SM pueden tener normotrigliceridemia y colesterolHDL bajo, lo que sugiere algn otro mecanismo que expli-que la hipoalfalipoproteinemia. Es posible, por ejemplo, queestos individuos tengan triglicridos normales en ayunas y,sin embargo, presenten una respuesta postprandial alterada ala grasa de la dieta y el incremento del intercambio de lpi-dos mediado por la CETP ocurra exclusivamente en estadopostprandial17. Por otro lado, el incremento del flujo de

AGL hacia el hgado disminuye la sntesis de apolipoprote-na A1, la cual es fundamental para el ensamblaje de las HDL.

Finalmente, la sntesis del transportador ABCA1 est regula-


1134 Medicine 2004; 9(18): 1131-1139 68



5/9

da a la baja en estados de RI y sta es una molcula funda-mental en la formacin de las HDL, con lo cual se reducensus niveles sricos17.

La activacin de la inmunidad innata produce cambiosen las lipoprotenas plasmticas, enzimas, protenas trans-portadoras y receptores tanto en animales como humanos,especficamente en estos ltimos puede producir incremento

de la sntesis heptica de VLDL, disminuir su aclaramiento,reducir los niveles de colesterol HDL y modificar su com-posicin9. Una de las enzimas que puede incrementar su sn-tesis durante procesos inflamatorios es la lipasa endotelialcuya actividad sobre los fosfolpidos de las HDL promuevesu catabolismo18.

La hipertensin arterial en el SM puede estar relacio-nada con la RI y la hiperinsulinemia que genera, pues estahormona estimula el sistema nervioso simptico lo queprovoca vasoconstriccin, aumento del gasto cardaco, ac-tivacin del sistema renina-angiotensina (RAS) y aumentode la absorcin renal de sodio y agua12. La propia activa-cin del RAS produce disfuncin endotelial con creci-

miento vascular, disfuncin plaquetaria y activacin inmu-nolgica e inflamatoria12. DellOmo et al demostraron queen pacientes hipertensos con SM se produce un incremen-to de la tasa de escape transcapilar de albmina y, adems,un fallo en la respuesta vasodilatadora endotelial depen-diente de xido ntrico y que ambos aspectos pueden serindependientes19.

Existen evidencias de que la relacin entre adiposidadcentral e hipertensin arterial puede no estar relacionada conlos niveles de insulina basales, por lo que se han invocadootros mecanismos para explicar la hipertensin arterial en elSM; por ejemplo, se ha demostrado que el PAI-1 se correla-ciona positivamente con la tensin arterial sistlica y diast-lica y el tejido adiposo visceral es significativamente msproductor de PAI-1 que el subcutneo por lo que pudiera de-sempear un papel en el desarrollo de hipertensin arterialen estos pacientes20.

La insulina promueve el almacenamiento de energa enforma de lpidos y glucgeno, la biosntesis de macromol-culas (cidos nucleicos y protenas) y sus efectos directos sonel incremento de la captacin de glucosa (msculo y tejidoadiposo), el estmulo de la gluclisis (hgado), estmulo de lasntesis de cidos grasos y triacilgliceroles (hgado y tejidoadiposo), inhibe la gluconeognesis (hgado), incrementa lasntesis de glucgeno (hgado y msculo), incrementa la

captacin de cidos grasos (msculo) con activacin de lasntesis proteica. Para ejecutar estas acciones, la insulinadebe unirse a su receptor, que es una glucoprotena tetra-mrica con dos subunidades (735 residuos de aminoci-dos) y dos subunidades (620 residuos de aminocidos) uni-das por puentes disulfuro. La unin de la insulina con sureceptor genera cambios conformacionales en este ltimoque permite la autofosforilacin de los residuos de tirosinade la subunidad del dominio intracitoplamtico (actividadtirosinquinasa) con la consiguiente activacin del receptor,con lo cual se suceden una cascada de reacciones de fosfori-lacin y desfosforilacin que conducen a la entrada de glu-cosa al interior de la clula y al resto de las acciones de la in-

sulina21

.

Resistencia insulnica

La RI se puede generar a tres niveles: prerreceptor, receptory postreceptor. La causa postreceptor es la ms frecuente ysus mecanismos de produccin no estn muy claros. No obs-tante, puede existir antagonismo entre las sustancias intrace-

lulares generadas de la unin insulina-receptor y adipocito-quinas derivadas del tejido adiposo. Por ejemplo, el TNFinhibe la fosforilacin de los residuos de tirosina de la subu-nidad del receptor de insulina; o el estrs oxidativo y la dis-funcin endotelial que acompaan al SM tambin puedenafectar las sealizaciones intracelulares generadas por la in-sulina16. El mecanismo de produccin de la RI ms conocido es atravs del incremento de los AGL, los cuales pueden actuar dedos maneras:

1. El incremento de cidos grasos en el interior de la c-lula aumenta la relacin acetilCoA/CoA y NADH/NAD+con la consecuente inactivacin de la piruvato deshidrogena-sa, con lo cual aumentan las concentraciones de citrato y se

inhibe la actividad de la fosfofructoquinasa, generando in-cremento intracelular de glucosa-6-fosfato con lo que se in-hibe la actividad de hexoquinasa II con incremento de laconcentracin intracelular de glucosa y disminucin de sucaptacin muscular

2. El otro mecanismo sera que el incremento del flujode AGL hacia el msculo genere incremento intracelular demetabolitos de cidos grasos como el acilCoA, diacilglicerol

y ceramidas, se activa entonces la cascada de serinas/treoni-nas quinasas con lo cual se fosforilan los residuos serina/tre-onina de los sustratos del receptor de insulina (IRS-1, IRS-2),reducindose la habilidad de estos sustratos para transmitir laseal de fosforilacin generada de la unin insulina-recep-tor22. Recientemente se ha publicado un estudio realizado endescendientes de pacientes con DM en el cual se demuestraun defecto en la regulacin del metabolismo intracelular decidos grasos que puede ser causado por un defecto hereda-do de la fosforilacin oxidativa mitocondrial y por tanto, elincremento de flujo de AGL hacia el msculo no sera el

verdadero causante del aumento intramiocelular de lpidos23.Normalmente en estado postprandial, a partir de los qui-

lomicrones de la dieta se obtienen AGL, y aproximadamen-te un 50% van hacia los adipocitos y el otro 50% se mantie-ne circulante en plasma. En pacientes con SM la cantidad de

AGL circulantes es mayor; se ha calculado que por cada 100

M de incremento plasmtico de AGL se produce una re-duccin de la sensibilidad a la insulina de aproximadamenteel 8%, que tambin puede explicarse por el incremento delos estmulos apoptticos a las clulas pancreticas genera-das por los AGL24. Por otro lado, el exceso de aporte de

AGL al hgado puede estimular la sntesis de VLDL, puesconstituyen el sustrato para la sntesis de estas lipoprotenas.Los AGL a su vez encuentran dificultad para su almacena-miento perifrico por la propia resistencia de la lipasa sensi-ble a insulina y estimulan la produccin de PAI1 con lo cualse favorece un estado protrombtico25.

Se ha demostrado que el exceso de AGL afecta la snte-sis de xido ntrico al inhibir la sintasa constitutiva de xido

ntrico, con lo cual se rompe el equilibrio entre xido ntri-

SNDROME METABLICO

Medicine 2004; 9(18): 1131-1139 113569



6/9


7/9

o PAI-1) para el diagnstico de sndrome metablico y reco-mienda un diagnstico del SM muy relacionado con el ries-

go cardiovascular asociado.Sin duda, el diagnstico basado en los criterios del ATPIII es ms sencillo, y por tanto ms fcilmente aplicable a laprctica clnica habitual. Adems, como hemos sealado an-teriormente, la concordancia entre ambos grupos de crite-rios (OMS y ATP III) es superior al 80%. Por todos estosmotivos la definicin propuesta por el ATP III es la ms uti-lizada en la actualidad.

Tratamiento del sndrome metablico

El tratamiento de las personas con el SM debe perseguir dos

objetivos fundamentales: disminuir el riesgo cardiovascular y

prevenir o al menos retrasar la evo-lucin haca una DM. El sobrepeso

y la obesidad estn como elemen-tos causales del SM por lo que lasmedidas higinico-dietticas conreduccin calrica y ejercicio fsicofrecuente para lograr un peso nor-

mal son el tratamiento de eleccinen la primera fase del tratamiento3.

Sobrepeso y obesidad

Todos los pacientes con SM y obe-sidad o sobrepeso deben seguir unadieta encaminada hacia la reduc-cin del peso. La aproximacinideal es lograr mantener una dietacon un balance negativo de unas500 caloras al da para intentar

conseguir una reduccin de aproxi-madamente un 10% del peso enunos 6 meses. La dieta debe ade-ms seguir las normas generales dereduccin de colesterol (< 300mg/da), de grasa saturada (< 10%del total de las coloras), y de grasatotal (< 35% de las caloras) reco-mendadas para el tratamiento de lahipercolesterolemia o la DM36.

No se recomiendan en la actua-lidad la prescripcin de dietas agre-sivas extremadamente bajas en ca-loras o con alto contenido engrasa, debido a que muy rara vezconsiguen reducciones de peso quese mantengan en el tiempo.

Los depresores del apetito,como la sibutramina, un inhibidorde la recaptacin de serotonina, olos inhibidores de la absorcin in-testinal de grasa, como el orlistat,pueden utilizarse para suplementar

el efecto de la dieta, especialmente en personas poco respon-dedoras. Es de esperar una prdida de peso de unos 4 kg con

el uso de estos frmacos durante los primeros meses de tra-tamiento.Algunos sujetos con IMC > 40 kg/m2, o > 35 kg/m2 con

comorbilidad asociada al SM y que no logren reducciones depeso con la dieta pueden llegar a ser candidatos para cirugade la obesidad.

Inactividad fsica

La inactividad fsica es un hecho comn en nuestra sociedady claro predisponente al desarrollo de obesidad y SM. Unejercicio fsico aerbico regular debe recomendarse a los su-

jetos con SM en ausencia de complicaciones mayores para

SNDROME METABLICO

Medicine 2004; 9(18): 1131-1139 113771

Adiposidad central

Variacin gentica

Inmunidad innata

Factores ambientales

Hgado

Adipocito Monocito/macrfago

Adipocinas Citocinas

Marcadoresinflamatorios

Resistencia a la insulina

TG

TA

HDLSndrome metablico

ATEROSCLEROSIS

Ruptura de la placa/trombosis

Eventos cardiovasculares

Aumento

Disminucin

Fig. 3. Fisiopatologa de la enfermedad aterosclertica cardiovascular en el sndrome metablico.Modificada de Reilly MP, Rader DJ14. TG: triglicridos; TA: tensin arterial; HDL: lipoprotenas de alta den-sidad.



8/9

ello. El ejercicio mejora todos los componentes del SM yadems contribuye a la prdida de peso. La recomendacinms establecida es la de ejercicio aerbico moderado-inten-so al menos 30 minutos al da, e idealmente ms de una hora

al da3

.


El tratamiento de los diferentes factores de riesgo que com-ponen el SM no tienen un tratamiento diferencial al pro-puesto para la poblacin general. Por tanto, en la dislipide-mia del SM el objetivo fundamental del tratamiento es el

control de la concentracin de colesterol LDL de acuerdo alnivel de riesgo cardiovascular a 10 aos propuesto por elATP III3. La dieta y el ejercicio fsico tambin son de elec-cin en el tratamiento de la dislipidemia del SM. Las estati-nas son los frmacos hipolipidemiantes de eleccin para con-seguir los objetivos de colesterol LDL si no se han logradocon la alimentacin, el ejercicio y la prdida de peso. En oca-siones las estatinas no llegan a controlar la concentracin detriglicridos o del colesterol HDL y entonces los fibratos ola niacina, solos o en combinacin con estatinas pueden es-tar indicados. El fenofibrato sera el fibrato de eleccin si hu-biera que asociarlo a una estatina, ya que no interfiere con elcatabolismo heptico de stas20.

Hipertensin

Tampoco este factor de riesgo tiene un tratamiento diferen-te en el SM con respecto a la poblacin general. Si las cifrasse encuentran 140/90 mmHg o > 130/80 mmHg en pre-sencia de DM, el tratamiento farmacolgico estar indicado.Ningn frmaco antihipertensivo puede considerarse deeleccin en el SM. Los inhibidores de la enzima convertido-ra de angiotensina I en angiotensina II (IECA) y los bloquea-dores de la angiotensina (ARA-II) han demostrado ser de uti-lidad y tener algunas ventajas sobre otros antihipertensivosen sujetos con DM20.

Estado protrombtico

Las actuales recomendaciones de la Asociacin Americanadel Corazn (American Heart Association, [AHA]) indican laadministracin de antiagregantes plaquetarios, como el AAS,en aquellos pacientes con riesgo coronario superior al 10%en 10 aos37. Muchos pacientes con SM debido a la presen-cia de varios factores de riesgo pueden tener ese nivel de ries-go o superior, por lo que la administracin de AAS estar in-

dicada en ellos.

Prevencin de la diabetes mellitus

Dos estudios recientes, uno europeo (Estudio Finlands delPrevencin de la Diabetes)38, y otro estadounidense (Progra-ma de Prevencin de la Diabetes)39, han demostrado que re-ducciones discretas en el peso y aumentos en el ejercicio f-sico en sujetos con RI son capaces de reducir la progresin aDM. En ambos estudios hubo una reduccin superior al50% de la incidencia de DM entre aquellos sujetos que man-tuvieron una prdida de peso a lo largo del estudio. En el es-

tudio americano, la metformina tambin logr una reduc-


1138 Medicine 2004; 9(18): 1131-1139 72

TABLA 2

Criterios clnicos para el sndrome metablico, segn la OrganizacinMundial de la Salud

Insulinorresistencia identificada por uno de los siguientes criterios

Diabetes tipo 2

Alteracin de la glucemia en ayunas

Alteracin de la tolerancia a la glucosa

O aquellos con niveles normales de glucemia en ayunas (< 110 mg/dl), captacinde glucosa por debajo del menor quartil para la poblacin de donde provieneel paciente, con hiperinsulinemia bajo condiciones de euglucemia

Ms cualquiera de los siguientes criterios

Consumo de medicacin antihipertensiva y/o hipertensin arterial(sistlica 140 mmHg o diastlica 90 mmHg

Triglicridos plasmticos 150 mg/dl ( 1,7 mmol/l)

Colesterol HDL < 35 mg/dl (0,9 mmol/l) en hombres o < 39 mg/dl (1,0 mmol/l)en mujeres

IMC > 30 kg/m2 y/o razn cintura:cadera > 0,9 en hombres, > 0,85 en mujeres

Tasa de excrecin urinaria de albmina 20 g/min o razn albmina:creatinina 30 mg/g

IMC: ndice de masa corporal.Tomada de World Health Organization34.

TABLA 3

Criterios clnicos para el diagnstico del sndromemetablico/resistencia insulina del Grupo Europeo para el Estudiode la Resistencia a la Insulina (EGIR)

Insulinorresistencia o insulinemia en ayunas > percentil 75(en pacientes no diabticos) y dos o ms de las siguientes alteraciones

Hiperglucemia 110 mg/dl

Tensin arterial 140/90 mmHg y/o medicacin antihipertensiva

Dislipidemia: triglicridos > 180 mg/dl o colesterol HDL < 40 mg/dl

Obesidad central: circunferencia de cintura > 94 cm en varones o> 80 cm en mujeres

Tomada de Balkau B, et al 5.

TABLA 4

Diagnstico del sndrome metablico, segn criterios del ATP III3

Factores de riesgo Definicin

Obesidad abdominal Permetro de la cintura

Hombres > 102 cm

Mujeres > 88 cm

Triglicridos 150 mg/dl

HDL colesterol

Hombres < 40 mg/dl

Mujeres < 50 mg/dl

Tensin arterial 130/ 85 mmHg

Glucemia en ayunas 110 mg/dl

Cuando tres de los criterios estn presentes, se puede considerar el diagnsticode sndrome metablico.Tomada de la cita bibliogrfica 3.



9/9

cin del 31% en la progresin a DM, aunque su papel en elSM todava no est bien establecido.

Los agonistas PPAR- o tiazolidindionas son frmacosutilizados en el tratamiento de la DM que mejoran la sensi-bilidad a la insulina y varios componentes del SM. Todavano existen estudios con eventos clnicos como objetivo final,por lo que su recomendacin en el SM todava no est esta-

blecida. Sin embargo, debido a su mecanismo de accin, sen-sibilizando a la insulina y conservando la funcin de la clu-la beta pancretica han demostrado ser muy eficaces en laprevencin de DM en mujeres con historia de diabetes ges-tacional, y con evidencia de tolerancia anormal a la glucosapor RI40.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis

Ensayo clnico controlado

Epidemiologa

1. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in humandisease. Diabetes 1988;37:1.595-607.

2. Groop L, Orho-Melander M. The dysmetabolic syndrome. J Intern Med2001;250:105-20.

3. Third report of the National Cholesterol Education Program(NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment ofhigh blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Finalreport. Circulation 2002;106:3143421.

4. Alexander CM, Landsman PB, Teutsch SM, Haffner SM. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronaryheart disease among NHANES III participants age 50 years and ol-der. Diabetes 2003;52:1210-4.

5. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, Borch-Johnsen K, WarehamN,Yudkin JS, et al. European Group For The Study Of Insulin Resistan-ce (EGIR). Frequency of the WHO metabolic syndrome in European co-horts, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome.Diabetes Metab 2002;28:364-76.

6. lvarez Leon EE, Ribas Barba L, Serra Majem L. Prevalencia del syn-drome metabolico en la poblacin de las Islas canarias, Espaa. Med Clin(Barc) 2003;120:172-4.

7. Lorenzo C, Serrano-Ros M, Martnez-Larrad MT, Gabriel R, WilliamsK, Gmez-Gerique JA, et al. Central adiposity determines prevalencedifferences of the metabolic syndrome. Obes Res 2003;11(12):1480-7.

8. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, Niskanen LK, Kumpusalo E,Tuomilehto J, et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascu-lar disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002;288:2709-16.

9. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, LenfantC; American Heart Association; National Heart, Lung, and BloodInstitute. Definition of metabolic syndrome: Report of the NationalHeart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association con-ference on scientific issues related to definition. Circulation2004;109:433-8.

10. Hanson RL, Imperatore G, Bennett PH, Knowler WC. Components ofthe metabolic syndrome and incidence of type 2 diabetes. Diabetes

2002;51:3120-7.11. Isomaa B. A major health hazard: the metabolic syndrome. Life Sci2003;73:2395-411.

12. Scott CL. Diagnosis, prevention, and intervention for the metabolic syn-drome. Am J Cardiol 2003;92(1A):35i-42i.

13. Ayyobi AF, Brunzell JD. Lipoprotein distribution in the metabolic syn-drome, type 2 diabetes mellitus, and familial combined hyperlipidemia.

Am J Cardiol 2003;92:27J-33J.

14. Reilly MP, Rader DJ. The metabolic syndrome: more than the sum of itsparts?. Circulation 2003;108:1.546-51.

15. Grundy SM, Hansen B, Smith SC, Jr, Cleeman JI, Kahn KA; forConference Participants. Clinical Management of Metabolic Syn-drome Report of the American Heart Association/National Heart,Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association Confe-rence on Scientific Issues Related to Management. Circulation2004;109:551-6.

16. Martnez Calatrava MJ, Martnez Lerrad MT, Serrano Ros M. Sndro-me de resistencia a la insulina y sndrome metablico: similitudes y dife-rencias. Sndrome metablico: concepto, fisiopatologa y epidemiologa.Cardiovascular Risk Factors 2003;12(2):89-95.

17. Shaw JE, Chisholm DJ. Epidemiology and prevention of type 2 diabetesand the metabolic syndrome. Med J Aust 2003;179:379-83.

18. Cox LA, Birnbaum S, Vandeberg JL. Identification of candidate genes re-gulating HDL cholesterol using a chromosomal region expression array.Genome Research 2002;12:1.693-702.

19. DellOmo G, Penno G, Pucci L, Mariani M, Del Prato S, Pedrinelli R.

Abnormal capillary permeability and endothelial dysfunction in hyper-tension with comorbid Metabolic Syndrome. Atherosclerosis 2004;172:3839.

20. Ginsberg HN. Treatment for patients with the metabolic syndrome. AmJ Cardiol 2003;91:29E-39E.

21. Mathews CK, van Holde KE. Coordinacin metablica, control metab-lico y transduccin de seal. En: Bioqumica. 2nd. ed. Editorial Mc Graw Hill interamericana; 1998;p. 905-52.

22. Shulman G. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest2000;106:171-6.

23. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Garca G, Shulman GI. Impaired Mi-tochondrial Activity in the Insulin-Resistant Offspring of Patients with

Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2004;350:664-71.

24. Shimabukuro M, Zhou YT, Levi M, Unger RH. Fatty acid-induced cellapoptosis: A link between obesity and diabetes. Proc Natl Acad Sci1998;95:2.498-502.

25. Nilsson L, Banfi C, Diczfalusy U, Tremoli E, Hamsten An, Eriksson P.Unsaturated fatty acids increase plasminogen activator inhibitor-1 in en-dothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:1.679-85.

26. Ordway RW, Singer JJ, Walsh JV. Direct regulation of ion channels byfatty acids. Trends Neurosci 1991;14:96-100.27. Verma S, Buchanan MR, Anderson TJ. Endothelial Function Testing as

a Biomarker of Vascular Disease Circulation 2003;108:2054-9.

28. Ducluzeau PH, Perretti N, Lavilla M, Andreelli F, Vega N, Riou JP, etal. Regulation by Insulin of Gene Expression un Human Skeletal Muscleand Adipose Tissue. Evidence for Specific Defects in Type 2 Diabetes.Diabetes 2001;50:1134-42.

29. Phipps K, Barker DJ, Hales CN, Fall CH, Osmond C, Clark PM. Fetalgrowth and impaired glucose tolerance in men and woman. Diabetologia1993;36(3):225-8.

30. Muldoon MF, Mackey RH, Williams KV, Korytkowski MT, Flory JD,Manuck SB. Low Central Nervous System Serotonergic Responsivity IsAssociated with the Metabolic Syndrome and Physical Inactivity. J ClinEndocrinol Metab 2004;89:26671.

31. Zimmermann U, Kraus T, Himmerich H, Schuld A, Pollmacher T. Epi-demiology, implications and mechanisms underlying drug-induced

weight gain in psychiatric patients. J Psychiatr Res 2003;37(3):193-220.

32. Kino T, Mirani M, Alesci S, Chrousos GP. AIDS-related lipodys-

trophy/insulin resistance syndrome. Horm Metab Res 2003;35(3):129-36.

33. Madjid M, Naghavi M, Litovsky S, Casscells SW. Influenza and Cardio-vascular Disease. A New Opportunity for Prevention and the Need forFurther Studies Circulation 2003;108: 2730-6.

34. World Health Organisation. Report of a WHO consultation: de-finition of metabolic syndrome in definition, diagnosis, and classifi-cation of diabetes mellitus and its complications. I. Diagnosis andclassification of diabetes mellitus. World Health Organisation, De-partment of Noncommunicable Disease Surveillance, Geneve, 1999

35. Balkau B, Charles MA. Comment on the provisional report from theWHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistan-ce (EGIR). Diabet Med 1999;16:442-3.

36. Grundy SM, Abate N, Chandalia M. Diet composition and the metabo-lic syndrome: what is the optimal fat intake? Am J Med 2002;113 (Suppl9B): 25S-29S.

37. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, Eckel RH, Fair JM, Fortmann SP, etal. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease

and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to ComprehensiveRisk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atheros-clerotic Vascular Diseases. American Heart Association Science Advisoryand Coordinating Committee. Circulation 2002;106:388-91.

38. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilan-ne-Parikka P, et al. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Preven-tion of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects

with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-150.

39. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Re-duction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention ormetformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.

40. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, Marroquin A, Goico J, etal. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-riskhispanic women. Diabetes 2002;51:2796-803.

SNDROME METABLICO

Medicine 2004; 9(18): 1131-1139 113973


02.063 Síndrome metabólico

Documents

Transcript of 02.063 Síndrome metabólico