11

Tecnologia de Tecnologia de Fabricação de Fabricação de InjetáveisInjetáveis

22

Definição de termosDefinição de termos Esterilização: destruição ou eliminação Esterilização: destruição ou eliminação

total dos m.o. total dos m.o. Sanitização: procedimento que Sanitização: procedimento que

envolve diferentes processos, visando envolve diferentes processos, visando obter o grau de higiene e limpeza obter o grau de higiene e limpeza adequados, (m.o presentes - adequados, (m.o presentes - compátivel ao produtocompátivel ao produto

Desinfecção: processo para eliminar os Desinfecção: processo para eliminar os m.o. patogênicos, sem m.o. patogênicos, sem necessariamente eliminar, todas as necessariamente eliminar, todas as bactérias e esporos.bactérias e esporos.

33

Processos de esterilizaçãoProcessos de esterilização

Processos físicos.Processos físicos.

Métodos térmicos.Métodos térmicos. Calor seco.Calor seco. Calor úmido.Calor úmido.

• Métodos não-térmicos.Métodos não-térmicos. Luz ultravioleta.Luz ultravioleta. Radiação ionizante.Radiação ionizante. Filtração.Filtração.

Processos químicos.Processos químicos.

• Esterilização por gases.Esterilização por gases.

44

Calor secoCalor seco

PPara substâncias que resistem à ara substâncias que resistem à degradação acima de 140degradação acima de 140°C.°C.

Em processos de envase de vidroEm processos de envase de vidro 180°C: esterilização180°C: esterilização 300°C: despirogenização300°C: despirogenização

55

AutoclavaçãoAutoclavação

Calor úmido saturado sob pressãoCalor úmido saturado sob pressão Mais eficaz que o secoMais eficaz que o seco Temperaturas entre 121-135Temperaturas entre 121-135°C°C Não destrói os pirogêniosNão destrói os pirogênios Tempo de latênciaTempo de latência 1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a 1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a

121121°C°C 6L (uma garrafa): 60minutos6L (uma garrafa): 60minutos

66

FiltraçãoFiltração

Remoção de partículas, m.o., de Remoção de partículas, m.o., de soluções/gases sem aplicação de calorsoluções/gases sem aplicação de calor

Não pode ser considerada método absoluto Não pode ser considerada método absoluto de esterilização de uma solução de esterilização de uma solução

2 filtros de 0,22 filtros de 0,2μμm.m. 1 filtro de 0,11 filtro de 0,1μμm: ↓ velocidade de fluxo.m: ↓ velocidade de fluxo. Soluções com elevado conteúdo de sólidos Soluções com elevado conteúdo de sólidos

(macromoléculas deformáveis) - passagem (macromoléculas deformáveis) - passagem por pré-filtros.por pré-filtros.

77

Limpeza e desinfecçãoLimpeza e desinfecção

Limpeza - Remover matéria orgânica e Limpeza - Remover matéria orgânica e arrastar m.o. das superfícies aplicadasarrastar m.o. das superfícies aplicadas

Deve prever a remoção de até 10Deve prever a remoção de até 1055

1o. Pré-lavagem - Água: potável + cloro1o. Pré-lavagem - Água: potável + cloro Aplicação em jatos ou com escovas ou Aplicação em jatos ou com escovas ou

escovõesescovões 2o. Aplicação do sanitizante2o. Aplicação do sanitizante 3o. novo enxágüe (água e detergente)3o. novo enxágüe (água e detergente) 4o. Aplicação de sanitizantes4o. Aplicação de sanitizantes

88

DesinfetantesDesinfetantes

FenólicosFenólicosCresol, xilenol, fenol, Cresol, xilenol, fenol,

clorocresol, triclosanclorocresol, triclosan Quaternários de Quaternários de

amônioamônioÁcido peracéticoÁcido peracéticoÁcido peracético + Ácido peracético +

peróxido de peróxido de hidrogêniohidrogênio

Álcool (60 e 90%)Álcool (60 e 90%)GlutaraldeídoGlutaraldeídoHipoclorito de sódioHipoclorito de sódioHexaclorofenoHexaclorofenoPeróxido de hidrogênioPeróxido de hidrogênio

99

DesinfetantesDesinfetantes

1010

Água para Injeção (API)Água para Injeção (API)Processos AceitosProcessos Aceitos

Osmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa com ultrafiltraçãoOsmose Reversa com ultrafiltração UltrafiltraçãoUltrafiltração DestilaçãoDestilação

1111

EspecificaçõesEspecificações

WFI (USP27)WFI (USP27) Condutividade (menor que 1,2MS)Condutividade (menor que 1,2MS) TOC (menor que 0,5 PPB)TOC (menor que 0,5 PPB)

1212

Produtos estéreisProdutos estéreis

Isentos de M.O. viáveisIsentos de M.O. viáveis Parenterais, oftálmicos e Parenterais, oftálmicos e

irrigaçõesirrigações Isento de componentes tóxicosIsento de componentes tóxicos Isento de pirogênioIsento de pirogênio Nível excepcional de purezaNível excepcional de pureza

1313

ComponentesComponentes

Veículo – água para injetáveisVeículo – água para injetáveis Controle em linha condutância Controle em linha condutância

(íons) e TOC (não dissociadas – (íons) e TOC (não dissociadas – pirogênios)pirogênios)

Despirogenização – limpeza e Despirogenização – limpeza e aquecimento adequadosaquecimento adequados

210oC – 3 a 4 horas210oC – 3 a 4 horas Autoclavagem não destroeAutoclavagem não destroe

1414

ComponentesComponentes

Solventes não aquosos – não sejam Solventes não aquosos – não sejam irritantes, tóxico, ou sensibilizanteirritantes, tóxico, ou sensibilizante

Co-solventesCo-solventes Miscíveis – dimetilacetamida, PEG 400 Miscíveis – dimetilacetamida, PEG 400

e 600, propilenoglicol, glicerina e e 600, propilenoglicol, glicerina e álcool etílicoálcool etílico

Imiscíveis – óleos fixos, oleato de etila, Imiscíveis – óleos fixos, oleato de etila, miristato de isopropila.miristato de isopropila.

1515

AditivosAditivos

Aumentar Aumentar estabilidade do estabilidade do ativoativo

Atóxicos na Atóxicos na quantidade quantidade administradaadministrada

Não interferir Não interferir com eficácia com eficácia terapêutica e terapêutica e doseamentodoseamento

SolubilizantesSolubilizantes AntioxidantesAntioxidantes QuelantesQuelantes TampõesTampões isotonizantesisotonizantes Agentes antibacterianosAgentes antibacterianos Agentes antifúngicosAgentes antifúngicos Inibidores de hidróliseInibidores de hidrólise antiespumantesantiespumantes

1616

AditivosAditivos

Conservantes AntibacterianosConservantes Antibacterianos Álcool benzílico, cloreto de Álcool benzílico, cloreto de

benzalcônio, metil e propilparabeno, benzalcônio, metil e propilparabeno, fenol, timerosal (bacteriostáticas)fenol, timerosal (bacteriostáticas)

Solubilizante, Molhantes, ou Solubilizante, Molhantes, ou emulgentes emulgentes

Co-solventes, polisorbatos, Co-solventes, polisorbatos, monopalmitato de sorbitanomonopalmitato de sorbitano

1717

AditivosAditivos

Antioxidantes - Proteger ativo da Antioxidantes - Proteger ativo da oxidação, princ. na esterilizaçãooxidação, princ. na esterilização

Se oxidando (agentes redutores)Se oxidando (agentes redutores) Ác. Ascórbico, metabissulfito de Ác. Ascórbico, metabissulfito de

sódiosódio Bloqueio da cadeia oxidativaBloqueio da cadeia oxidativa BHT e tocoferóisBHT e tocoferóis

1818

AditivosAditivos

Quelantes Quelantes Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico

(EDTA)(EDTA) Complexam com catalisadores de reação Complexam com catalisadores de reação

oxidativaoxidativa TampõesTampões Ajuste de pH, afeta reações de Ajuste de pH, afeta reações de

degradaçãodegradação ác,. acético, lático, carbonato de sódio, ác,. acético, lático, carbonato de sódio,

citrato de sódio, fosf. de potássiocitrato de sódio, fosf. de potássio

1919

AditivosAditivos

IsotonizantesIsotonizantes

Minimiza dor de injeção em áreas Minimiza dor de injeção em áreas com terminações nervosascom terminações nervosas

2020

RecipientesRecipientes

+ usados - Recipientes de vidro + tampa + usados - Recipientes de vidro + tampa de borrachade borracha

Recipientes de plástico – polímeros Recipientes de plástico – polímeros termoplásticos + plastificantestermoplásticos + plastificantes

plastificantes podem migrar para o plastificantes podem migrar para o produtoproduto

Autoclavação ou outro método térmicoAutoclavação ou outro método térmico Menor quantidade de plastificanteMenor quantidade de plastificante Maior permeabilidade ao vapor e gasesMaior permeabilidade ao vapor e gases

2121

RecipientesRecipientes

Recipientes de vidroRecipientes de vidro Tipo I – Vidro borossilícico alt. Tipo I – Vidro borossilícico alt.

ResistenteResistente Tipo II – Vidro sódico-cálcico Tipo II – Vidro sódico-cálcico

tratadotratado Tipo III - Vidro sódico-cálcicoTipo III - Vidro sódico-cálcico Tipo IV – Vidro sódico-cálcico para Tipo IV – Vidro sódico-cálcico para

utilização geralutilização geral

2222

RecipientesRecipientes

Vidro Tipo I – soluções aquosas Vidro Tipo I – soluções aquosas autoclavagemautoclavagem

Tipo II e III – Produto com veículo não Tipo II e III – Produto com veículo não aquoso ou pósaquoso ou pós

Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido de Ferro) – cedido ao produtode Ferro) – cedido ao produto

2323

TampasTampas

Borrachas natural (látex) + Borrachas natural (látex) + agentes de vulcanização + cargaagentes de vulcanização + carga

Aderência, elasticidade, Aderência, elasticidade, porosidadeporosidade

Boa vedaçãoBoa vedação

2424

Formulações - AjustesFormulações - Ajustes

Conveniência, aceitabilidade, ou Conveniência, aceitabilidade, ou eficácia de um produtoeficácia de um produto

Pó liofilizado (quando não consegue Pó liofilizado (quando não consegue forma líquida estávelforma líquida estável

Sistemas de solventes:Sistemas de solventes: Exemplo: água + etanol – glicosídeos Exemplo: água + etanol – glicosídeos

cardiotônicoscardiotônicos

2525

Formulações - AjustesFormulações - Ajustes

Metabissulfito de sódio 0,1% + sulfato Metabissulfito de sódio 0,1% + sulfato de atropina – reduz hidrólise (3,5- 4pH)de atropina – reduz hidrólise (3,5- 4pH)

Pentobarbital sódico – hidrólise em Pentobarbital sódico – hidrólise em água, pH baixoágua, pH baixo

Veículo: + 60% de PEG400, 10% Veículo: + 60% de PEG400, 10% etanol em pH 8etanol em pH 8

Veículos oleosos /+ viscosos, + dorVeículos oleosos /+ viscosos, + dor

2626

Formulações - AjustesFormulações - Ajustes

Quelantes – na forma não ionizável, Quelantes – na forma não ionizável, quantidade traço de metais pesadosquantidade traço de metais pesados

Sal dissódico ou cálcio-dissódico EDTA Sal dissódico ou cálcio-dissódico EDTA a 0,05%a 0,05%

Ex. Estabilizar timerosal Ex. Estabilizar timerosal (bacteriostático) em Vac. de (bacteriostático) em Vac. de poliomielite – reage com íons de cobrepoliomielite – reage com íons de cobre

Metais pesados - borrachasMetais pesados - borrachas

2727

Formulações - AjustesFormulações - Ajustes

Cloridrato de procaína + Cloridrato de procaína + benzilpenicilina procaína – efeito íon benzilpenicilina procaína – efeito íon comumcomum

Estabiliza tamanho de cristais de Estabiliza tamanho de cristais de benzilpenicilinabenzilpenicilina

NaHCO3 – CO2 + H20 NaHCO3 – CO2 + H20 estabiliza com CO2estabiliza com CO2 Isotonia fundamental – Via intratecal Isotonia fundamental – Via intratecal

(circulação lenta)(circulação lenta)

2828

Formulações - AjustesFormulações - Ajustes

Formulação “depot” – controlada pela Formulação “depot” – controlada pela dissoluçãodissolução

Tamanho de partículaTamanho de partícula Maior viscosidade – absorção + lentaMaior viscosidade – absorção + lenta Vacinas + gel de hidróxido de Vacinas + gel de hidróxido de

alumínio – liberação controlada (ác alumínio – liberação controlada (ác gordos, fosfolipídeos, gelatinagordos, fosfolipídeos, gelatina

Difusão da matrizDifusão da matriz

2929

Lei de StockesLei de Stockes

V= 2r2 (d1 -d2) gV= 2r2 (d1 -d2) g -------------------------------------- 99 Maior viscosidadeMaior viscosidade (varia linearmente com a fase (varia linearmente com a fase

externa)externa) Tamanho da gotícula/ partículaTamanho da gotícula/ partícula Densidade das fasesDensidade das fases

3030

SuspensõesSuspensões

0,5 a 5% até 30% (antibióticos)0,5 a 5% até 30% (antibióticos) Teor de sólidos e veículo (viscosidade)Teor de sólidos e veículo (viscosidade) Tamanho de partícula (pequena e uniforme)Tamanho de partícula (pequena e uniforme) ““caking” – sedimentos irredispersíveiscaking” – sedimentos irredispersíveis Tensoativos – floculado (redispersível)Tensoativos – floculado (redispersível) Reduz tensão interfacialReduz tensão interfacial Tensoativo + hidrocolóide (CMC sódica)Tensoativo + hidrocolóide (CMC sódica) Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga

de superfície das partículas, repelência da de superfície das partículas, repelência da água e, tendência a aglomerarágua e, tendência a aglomerar

3131

SuspensõesSuspensões

Colóide – metilcelulose, PVP, Colóide – metilcelulose, PVP, gelatinagelatina

Adição de íons selecionados que Adição de íons selecionados que aumentam a carga de superfície aumentam a carga de superfície das partículas sólidas – agregados das partículas sólidas – agregados pouco compactos (monocitrato de pouco compactos (monocitrato de sódio) sódio)

3232

Exemplo de formulaçãoExemplo de formulação

Acetato de cortisona(micronizada) 25mgAcetato de cortisona(micronizada) 25mg Polissorbato 80 (ag. Tensoativo) 4mgPolissorbato 80 (ag. Tensoativo) 4mg CMC sódica (colóide protetor) 5mgCMC sódica (colóide protetor) 5mg Cloreto de sódio (isotonizante) 9mgCloreto de sódio (isotonizante) 9mg Álcool benzílico (antibacteriano) 9mgÁlcool benzílico (antibacteriano) 9mg Água para injetáveis, para perfazer 1mlÁgua para injetáveis, para perfazer 1ml

3333

EMULSÕESEMULSÕES

sistemas termodinâmicamente sistemas termodinâmicamente instáveis - dois líquidos imiscíveisinstáveis - dois líquidos imiscíveis

elevada tensão interfacialelevada tensão interfacial Sua obtenção se dá por agitação e Sua obtenção se dá por agitação e

ação de tensoativosação de tensoativos Tamanho uniforme de gotículas de Tamanho uniforme de gotículas de

óleo e dimensões (1 a 5 micronsóleo e dimensões (1 a 5 microns

3434

EMULSÕESEMULSÕES

Ex. Vitamina K1 + lecitinaEx. Vitamina K1 + lecitina

Alimentação endovenosaAlimentação endovenosa Fase dispersa – menor que 1micraFase dispersa – menor que 1micra Resistente a autoclavagemResistente a autoclavagem Temperatura elevada – tendem a Temperatura elevada – tendem a

provocar coalescência da fase provocar coalescência da fase dispersadispersa

3535

Preparações oftálmicasPreparações oftálmicas

+/- da mesma maneira que as +/- da mesma maneira que as parenteraisparenterais

Olhos – sensíveis à irritaçãoOlhos – sensíveis à irritação Geralmente veiculadas na forma Geralmente veiculadas na forma

de soluçõesde soluções

3636

Salas limpasSalas limpas

Em repouso Em operação Número máximo permitido de partículas de tamanho

maior ou igual ao indicado, por m³ de ar

CLASSE DA

SALA 0,5 5 0,5 5

A 3.500 0 3.500 0

B 3.500 0 350.000 2.000

C 350.000 2.000 3.500.000 20.000

D 3.500.000 20.000 Não definido

3737

Produto envasado no recipiente Produto envasado no recipiente primário com esterilização finalprimário com esterilização final

Preparação Preparação Ambiente C (ou D – reator Ambiente C (ou D – reator

fechado)fechado)

Envase Envase parenterais – Ambiente A (sala C)parenterais – Ambiente A (sala C) Outros – Ambiente COutros – Ambiente C

3838

Produtos com filtração Produtos com filtração esterilizante e envase com esterilizante e envase com

recipiente esterilizadorecipiente esterilizado

Preparação Preparação Ambiente C (ou D – reator Ambiente C (ou D – reator

fechado)fechado)

Envase Envase parenterais – Ambiente A (sala B)parenterais – Ambiente A (sala B) Outros – Ambiente B (sala C)Outros – Ambiente B (sala C)

3939

Produto de matérias-primas estéreis e Produto de matérias-primas estéreis e envasado em condições assépticas em envasado em condições assépticas em recipientes previamente esterilizados recipientes previamente esterilizados

TodasTodas

parenterais – Ambiente A (sala B)parenterais – Ambiente A (sala B) Outros – Ambiente B (sala C)Outros – Ambiente B (sala C)

4040

Linha de enchimentoLinha de enchimento

4141

Ampolas e Frascos ou Ampolas e Frascos ou “Vials”“Vials”

4242

Lavagem e soproLavagem e sopro

Utilizar WFI (água para injetáveis)Utilizar WFI (água para injetáveis) Ideal – Lavagem Externa e InternaIdeal – Lavagem Externa e Interna Usar – Banho de ultra-somUsar – Banho de ultra-som Sopro – ar (filtros absolutos Sopro – ar (filtros absolutos

0,22micra)0,22micra)

4343

Esterilização e Esterilização e despirogenaçãodespirogenação

Realizada em Realizada em estufa ou Túnelestufa ou Túnel

Temperatura Temperatura maior que 220oCmaior que 220oC

4444

EnchimentoEnchimento

Sob Fluxo Sob Fluxo laminarlaminar

Maior parte da Maior parte da peças – inox peças – inox (mais fácil (mais fácil limpeza)limpeza)

Sistema de Sistema de nitrogenaçãonitrogenação

4545

Sistema dosadorSistema dosador

Mais preciso – Mais preciso – evita geração de evita geração de partículaspartículas

4646

Ampolas e Frascos Ampolas e Frascos FechamentoFechamento

4747

Codificação Codificação

Envase e rotulagem (evitar misturas)Envase e rotulagem (evitar misturas)

AlternativasAlternativas Ampolas – Códigos de anéisAmpolas – Códigos de anéis Frascos – Tampas Flip-offFrascos – Tampas Flip-off

4848

CodificaçãoCodificaçãoCódigos de anéis e Tampas Flip-offCódigos de anéis e Tampas Flip-off

4949

Inspeção visualInspeção visual

Automática (câmeras) ou manualAutomática (câmeras) ou manual Detectar partículas provenientes Detectar partículas provenientes

de solda ou vidrode solda ou vidro Nível alto ou baixoNível alto ou baixo

5050

Automática X manualAutomática X manual

5151

Manual X AutomáticaManual X Automática

Baixo custo de Baixo custo de implementaçãoimplementação

Alto custo de Alto custo de produção produção (mão-de-obra)(mão-de-obra)

Baixa precisãoBaixa precisão

InversoInverso Recomendável Recomendável

para grandes para grandes volumes de volumes de produçãoprodução

5252

Testes de VazamentoTestes de Vazamento

Leak-TestLeak-Test Solução de azul de metileno para Solução de azul de metileno para

verificar infiltraçãoverificar infiltração DemoradoDemorado Risco de contaminaçãoRisco de contaminação Baixo custoBaixo custo

5353

Testes de VazamentoTestes de Vazamento

Pinhole – Inspeção Pinhole – Inspeção eletrônicaeletrônica

Detectar fissuras Detectar fissuras nas paredes de nas paredes de vidrosvidros

Alta produtividadeAlta produtividade Alto custoAlto custo

5454

RotulagemRotulagem