DESENVOLVIMENTO DE SUSPENSO PARA TRATAMENTO DE POLIPARASITOSES

Maria Alice Maciel Tabosa1 ; Leila Bastos Leal2

1Estudante do Curso de Farmcia - CCS UFPE; E-mail: alice.maciel@nudfac.com.br, 2Docente/pesquisadora do Depto de Farmcia CCS UFPE. E-mail: leila.leal@nudfac.com.br.

Sumrio: O albendazol um dos frmacos mais utilizados no tratamento das infeces parasitrias. Visando seu desenvolvimento em associao com outros frmacos, necessria a realizao da qualificao do fornecedor. Para isso, de suma importncia a caracterizao fsico-qumica do princpio ativo, tornando-o adequado para a realizao de estudos de pr-formulao. No desenvolvimento da forma farmacutica suspenso oral, objetivou-se, primordialmente, a veiculao do leo essencial da Mentha crispa e do albendazol. Nessa formulao buscou-se a obteno de uma suspenso racional, estvel, eficaz e segura, para administrao em dose nica. O desenvolvimento da formulao foi baseado em um planejamento fatorial, utilizando matrias primas nas concentraes mnimas e mximas. Foi estabelecido um mtodo de preparao padro e controles de qualidade foram realizados. A matria-prima albendazol apresentou-se em acordo com os testes realizados.

Palavraschave: albendazol; parasitoses; suspenso

INTRODUO As parasitoses intestinais esto entre os mais comuns problemas de sade pblica. So infeces que afetam os indivduos devido ausncia ou insuficincia de condies mnimas de saneamento bsico, alm de inadequadas prticas de higiene pessoal e domstica. (MENEZES, 2008). Dentre os frmacos mais utilizados para tratamento dos enteroparasitas, encontra-se o albendazol (ABZ). Esse frmaco, veiculado em comprimidos e suspenses, um potente anti-helmntico que apresenta amplo espectro de atividade, boa tolerncia e baixo custo. Contudo, possui pequena solubilidade, resultando em uma baixa absoro no trato gastrointestinal e em altas doses causa efeitos colaterais indesejados. (MORIWAKI, 2008). Assim, sua associao com outros frmacos ou plantas medicinais (Mentha crispa) em uma mesma forma farmacutica, poderia aumentar a ao antiparasitria, sem com isso, aumentar os efeitos colaterais. A Mentha crispa, da famlia Lamiaceae, amplamente distribuda em praticamente todo o territrio nacional, sendo conhecida popularmente como hortel-da-folha-mida, hortel-panela ou hortel rasteira. Na medicina tradicional so ressaltadas suas propriedades antiparasitrias contra Giardia duodenalis e Entamoeba histolytica.(DIMECH, 2006). As suspenses so sistemas heterogneos em que a fase externa ou contnua lquida ou semi-slida e a interna ou dispersa formada por partculas slidas praticamente insolveis no veculo. (ANSEL, 2000). uma forma farmacutica utilizada para incorporao de frmacos insolveis nos veculos habitualmente utilizados (gua), frmacos de sabor desagradvel e buscando prolongar aes medicamentosas. Nesse tipo de formulao, o tamanho das partculas dispersas pode condicionar a facilidade de absoro ou a predominncia de uma ao local no intestino. (PRISTA, ALVES, MORGADO, 1981; MARTIN, 1993a; FLORENCE & ATTWOOD, 2003). Fatores como viscosidade, densidade da fase dispersante, tamanho das partculas, temperatura de armazenagem, inibio de crescimento de cristais e mudanas

polimrficas so de especial significncia, pois qualquer alterao nesses parmetros, durante o tempo de armazenagem do produto, pode afetar o desempenho da suspenso (PRISTA, ALVES, MORGADO, 1981; LACHMANN, LIEBERMAN, KANING, 1986; MARTIN, 1993a; FLORENCE & ATTWOOD, 2003). Este trabalho relata a caracterizao fsico-qumica da matria-prima albendazol e o desenvolvimento de uma forma farmacutica suspenso base da associao: albendazol + Mentha crispa, utilizando planejamento fatorial, a ser administrado em dose nica.

MATERIAIS E MTODOS Os mtodos para anlise da matria-prima albendazol foram: anlise macroscpica, ponto de fuso (PF), espectrometria por Infravermelho (IV), Ressonncia Magntica Nuclear (RMN), densidade aparente e compactada, difrao de raio-X e doseamento por CLAE - UV de trs diferentes lotes do fornecedor Formil Qumica. As caractersticas organolpticas foram avaliadas para cada lote da matria-prima e comparadas s caractersticas apresentadas na Farmacopia Brasileira IV (F.Bras.IV) e laudo tcnico do fornecedor. O ponto de fuso foi verificado em triplicata para cada lote de albendazol utilizando Fusimetro Marte modelo III. A densidade aparente e a compactada foram verificadas atravs do equipamento Tapped Density Test Varian 50-1000. Os espectros de infravermelho (IVTF) foram realizados em Espectrofotmetro de IVTF Bruker modelo IFS66 (Fourier Tranform-FT) utilizando pastilhas de KBr. As ressonncias magnticas nucleares protnicas (RMN1H) e de carbono 13 (RMN13C) foram realizadas nos trs lotes do albendazol em espectrmetro Varian, modelo Unity plus-300 MHz, utilizando dimetilsulfxido como solvente. Os ensaios de difrao de raios X foram realizados em um difratmetro Siemens modelo D 5000. O sistema cromatogrfico utilizado para o doseamento consistiu num cromatgrafo lquido de alta eficincia HP (Hewlett-Packard) Srie 1100 equipado com sistema de bombas quaternrio, detector UV-VIS (308nm) e injetor automtico, acoplado a um integrador de dados HP 3395 (Hewlett-Packard). A coluna utilizada foi uma C18 de fase reversa, com 25 cm. Utilizou-se um fluxo de 2 mL/min. A fase mvel utilizada foi obtida realizando uma mistura na proporo de 40% de tampo fosfato de sdio monobsico e 60% metanol, com pH 6,5 e tempo de reteno de 13 minutos. No planejamento fatorial realizado para o desenvolvimento da suspenso, foram utilizados, em diferentes concentraes, os agentes suspensores: carboximetilcelulose (CMC-Na) tipo 1 e tipo 2 (0,1 e 1,0%), Silicato de aluminio e magnsio - Veegum (0,5% e 2,5%), Tabulose - CMC-Na + Celulose microcristalina (0,5% e 2,0%), Carboximetilcelulose (0,3% e 0,5%) + Veegum (0,4% e 0,5%), Natrosol (0,1% e 2,0%) e HPMC (0,3% e 2,0%). Como agentes floculantes foram utilizados o Lauril sulfato de sdio (0,5% e 2,5%), Tween 20 (0,1% e 3,0%), Tween 80 (0,1% e 3,0%). Como agentes molhantes foram utilizados a glicerina (10% e 30%) e o propilenoglicol (10% e 25%). Os agentes conservantes utilizados foram o cido benzico, propilparabeno e metilparabeno; os edulcorantes foram a sacarina sdica e ciclamato de sdio. Foi utilizado tambm o flavorizante de menta e corante verde. Para construo do planejamento fatorial, as concentraes utilizadas de cada excipiente foram baseadas no Handbook Pharmaceutical Excipients (2006), perfazendo um total de 432 suspenses, com 100 mL cada. As formulaes foram desenvolvidas em duas fases: Fase 1 - em clice foi adicionado a gua destilada, o agente suspensor e o edulcorante. Manteve-se sob agitao a 500 RPM por 10 minutos. Fase 2 - em gral foi adicionado o agente conservante, o albendazol, o agente molhante, o agente floculante e o leo essencial de Mentha crispa. Em um bquer, a fase 1 foi vertida na fase 2 e colocada sob agitao a 600RPM por 15 minutos. Foi adicionado o flavorizante e 15 gotas do corante. O controle de qualidade das

formulaes desenvolvidas foi baseado nos testes preconizados pela F.Bras.IV: viscosidade, pH, caractersticas organolpticas e comparados com os resultados da formulao referencia do mercado (Zentel). A viscosidade aparente foi realizada utilizando o aparelho Viscosmetro de Brookfield com spindle 3 e velocidade a 30 RPM. Foram avaliados os aspectos de velocidade de sedimentao, ndice de sedimento, facilidade de redisperso (verificada atravs da agitao em proveta). As formulaes que no apresentaram sedimento foram direcionadas para o estudo de estabilidade por um perodo de at 21 dias e o controle de qualidade em processo foi verificado nos tempos 0 hora, 24 horas, 7, 15 e 21 dias nas suspenses que apresentaram velocidade de sedimentao lenta e fcil redisperso.

RESULTADOS O albendazol matria-prima apresenta-se como p cristalino branco ou levemente amarelado e inodoro. Os pontos de fuso apresentaram uma mdia de 208,1C. A densidade aparente teve como resultado mdio 0,309 g/mL e a compactada 0,408 g/mL. As bandas da espectroscopia na regio do infravermelho que caracterizam os grupos funcionais da molcula de albendazol foram: 3329,32 cm-1 da ligao NH de amida, 2959,32 cm-1 de Hidrocarboneto aliftico, 1096,12 cm-1 de Ligao de ter, 1711,71 cm-1 da Ligao C=O de ster, 1622,06 cm-1 da Ligao C-H de aromtico, 1444,77 cm-1 da Ligao C=C de aromtico, 1096,12 cm-1 da Ligao S=C. No doseamento por CLAE - UV, os lotes (1, 2 e 3) apresentaram um teor de 100,29%, 90,65% e 100,74%, respectivamente. No estudo de pr-formulao, as concentraes mximas dos agentes molhantes no apresentaram nenhum diferencial nas formulaes quando comparadas com a concentrao mnimas. O propilenoglicol, na concentrao mnima de 10%, facilitou a molhabilidade em comparao com a glicerina. O Lauril sulfato de sdio gerou uma grande formao de espuma durante o processo. As concentraes mnimas dos agentes floculantes Tween 20 e Tween 80 formaram caking, as concentraes mximas formaram um aglomerado de partculas frouxo. A presena do cido benzico direcionou uma diminuio no pH (4,5 e 5,5). O metil e o propilparabeno proporcionaram preparao final um pH entre 7,5 - 8,5. Os agentes suspensores CMC-Na nos tipos 1 e 2 deixaram a formulao com uma viscosidade excessiva.

DISCUSSO As caractersticas organolpticas esto em acordo com F.Bras.IV e Laudo Tcnico da indstria fornecedora, indicando a qualidade necessria para utilizao do referido estudo. As anlises dos pontos de fuso estavam em acordo com a faixa de fuso apresentada tanto na F.Bras.IV como nos e nos laudos do fornecedor, identificando-a e indicando ainda, a possibilidade de no haverem polimorfos, nem impurezas, confirmados posteriormente pela difrao de raio-X. Em acordo com a literatura, os agentes molhantes podem facilitar a floculao. No entanto, nas concentraes utilizadas neste estudo, nenhum dos agentes molhantes exerceu o referido efeito. Entre os agentes floculantes utilizados, foi excludo do planejamento o Lauril sulfato de sdio, devido formao de espumas em grande quantidade, mesmo aps a incluso da simeticona. Ao mesmo tempo, a utilizao do Tween 20 e Tween 80, no facilitaram a floculao, e direcionaram a formao de caking. Dessa forma, as concentraes mnimas desses agentes floculantes foram descartadas do planejamento. A concentrao mxima tambm no foi ideal, mesmo formando um aglomerado de partculas frouxo, pois apresentou um ndice de sedimento bem abaixo de 1. O agente conservante utilizado foi o cido benzico, por auxiliar na reduo no pH da formulao. Os conservantes metilparabeno e propilparabeno foram

descartados. A utilizao do CMC-Na tipos 1 e 2, deixaram a formulao com um aspecto cremoso, o que direcionou a uma baixa velocidade de sedimentao, mas com difcil redisperso, levando excluso do CMC- Na do planejamento fatorial.

CONCLUSES Aps a realizao deste trabalho, conclui-se que a matria-prima albendazol apresentou-se em acordo para a maioria dos testes realizados, conforme Farmacopia Brasileira, laudo tcnico do fornecedor e comparao com a substncia padro, qualificando o fornecedor para a matria prima albendazol. A presena da tabulose como agente suspensor, proporcionou uma preparao com baixa velocidade de sedimentao, ndice de sedimento prximo de 1 e fcil redisperso, indicando ser a suspenso ideal para realizao do estudo de estabilidade acelerado de acordo com a RE 01/2005.

AGRADECIMENTOS Ao Ncleo de Desenvolvimentos Farmacutico e Cosmtico (NUDFAC) e Farmcia Escola Carlos Drummond de Andrade da UFPE pelo financiamento do projeto.

REFERNCIAS ANSEL, H.C. et al., Farmacotcnica. Formas Farmacuticas e Sistemas de Liberao de Frmacos. So Paulo: Premier, 2000. 584p. DIMECH, G.S. et al. Avaliao do extrato hidroalcolico de Mentha crispa sobre a performance reprodutiva em ratos Wistar. Revista Brasileira de Farmacognosia 16(2): 152-157, Abr./Jun. 2006. FARMACOPIA Brasileira. 4a Ed. So Paulo: Atheneu, 1988-1996. FLORENCE, A. T.; ATTWOOD, D. Princpios Fsico-Qumicos em Farmcia, 3. ed. So Paulo: EDUSP, 2003. 736p. LACHMANN, L.; LIEBERMAN, H. A.; KANING, J. L. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy. 3. ed. Philadelphia: Lea & Febinger, 1986. 902p. MARTIN, A. Phisical pharmacy. 4. ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1993a, p. 477- 486. MENEZES,A.L.; LIMA,V.M.P.; FREITAS,M.T.S.; ROCHA,M.O.; SILVA,E.F.; DOLABELLA,S.S.; Prevalence of intestinal parasites in children from public aycare centers in the city of Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil. Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo 50(1):57-59, January-February, 2008. MORIWAKI, C.; COSTA, G. L.; FERRACINI,C. N.; MORAES,F. F.; ZANIN, G. M. PINEDA,E. A. G.; MATIOLI,G. Enhancement of solubility of albendazole by complexation with -cyclodextrin. Brazilian Journal of Chemical Engineering. Vol. 25, No. 02, pp. 255 - 267, April - June, 2008. PRISTA, L. N.; ALVES, A. C.; MORGADO, R. M. R. Tcnica Farmacutica e Farmcia Galnica. Ed. Fundao Calouste Gulbenkian. v. 1., 3. ed. 1981. p. 1182-1254.