APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Consideremos a cabea de srie formada pelo cido 1,4-dihidro-4-oxopiridina-3-carboxlico fundido com um benzeno para formar quinolonas.O R6 COOH

R7

N

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS A procura de compostos com esta cabea de srie que apresentassem uma maior actividade bacteriana, um espectro mais alargado, menor toxicidade e maior estabilidade metablica, levou modificao dos radicais substituintes da molcula. Avaliou-se a actividade biolgica de cada composto criado, determinando a concentrao mnima inibitria (c.m.i.) do crescimento da estirpe de Escherichia coli NIHJ JC-2.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Foram realizados ensaios em nmero suficiente que permitiram a sua anlise estatstica e correlacionou-se a sua actividade biolgica frente aos parmetros , m, p, F,R, Es, RM e STERIMOL. Utilizaram-se os valores para as sries de benzenos monosubstituidos. SRIE 1 R1=CH2CH3 R7=R8=H R6 varivel (H, F, Cl, NO2, Br, CH3, OCH3, I)

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Encontraram-se valores de actividade expressos em log 1/c.m.i., que variaram entre 3,5 e 4,2 deduzidos pela equao 1 Log 1/c.m.i.= -3,318 [Es(6)]2-4,371 [Es(6)]+3,924 eq 1 Para n=8, s=0,018 r=0,989 A equao 1 mostra que o efeito dos substituintes essencialmente estreo. O valor ptimo pode ser calculado fazendo a derivada e igualando a zero, obtendo-se: Es=-0,66 Fazendo a comparao com os valores da tabela dos descritores encontra-se entre os valores do F e do Cl.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOSSRIE 2 Estudou-se do mesmo modo a srie 2 R1= CH2CH3 R6=R7=H C8 varivel (H, F, Cl, CH3, OCH3, CH2CH3 e OCH2CH3) Encontraram-se valores de actividade expressos em log 1/c.m.i., que variaram entre 2,5 e 5,0 deduzidos pela equao 2 Log 1/c.m.i.= -1,016 [B4(8)]2-3,726[[B4(8)]+1,301 eq 2 Para n=7, s=0,221 r=0,978

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS A equao 2 mostra que o efeito dos substituintes tambm estreo, sendo o parmetro STERIMOL B4 o que melhor representava este efeito. Determinando a derivada e igualando-a a zero obtm-se B4= +1,66 Fazendo a comparao com os valores da tabela dos descritores encontra-se muito prximo do Cl.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Srie 3 Estudou-se do mesmo modo a srie 3 R1=CH2CH3 R6=R8=H R7= H, NO2, CH3CO, Cl, CH3, OCH3, N(CH3)2 e piperazinilo Encontraram-se valores de actividade expressos em log 1/c.m.i., que variaram entre 5 e 5,5, mas no se encontrou uma clara influncia dos factores fsico-qumicos responsveis pelo efeito.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Estabeleceu-se a equao 3 que usava os factores da equao 1, adicionada, de um indicador varivel resultante das substituies em R7, que podiam tomar valores entre 1 e 0. Este o exemplo de uma anlise de Hansch que incluie variveis estruturais do tipo Free Wilson. Na equao 3 esto tambm incluidos os factores das outras duas sries de derivados monosubstituidos e a sua combinao ptima de parmetros de substituintes dada por:

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS [Es(6)]=-0,65 I(7)=1 Ba(8)=1,84 Log(1/c.m.i.)=-3,236[Es(6)]2-4,210[Es(6)] +1,358 I(7)-1,024[B4(8)]2+3,770[B4(8)] +1,251 eq.3 n=21 s=0,205 r=0,978

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS SRIE 4 Para se conseguir aceitar a equao 3, procedeu-se a novas substituies R1=CH2CH3 R6=F R8=H R7=Cl, CH3, N(CH3)2, pirrolidinilo, piperazinilo e vrios piperazilinos substituidos em N, obtendose a equao 4.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS log(1/c.m.i.)=-0,244[ (7)]2-0,675 (7)0,705I(7N-CO)+5,987 eq. 4 N=22 s=0,242 r=0,943 Da equao 4 deduz-se que o substituinte em 7 no deve ter nenhum grupo (7N-CO) e deve ter uma lipofilidade ptima, =-1,38, intermdia entre a lipofilidade do grupo piperazinilo=-1,74 e a lipofilidade do grupo N -metilpiperazinilo=-1,24.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS SRIE 5 Como nas anlises anteriores R1=CH2CH3, foi sempre constante, esta nova srie feita considerando R6=F R7=piperazinilo R1=(CH=CH2), OCH3, CH2CH2F, CH2CHF2 Estes substituintes so semelhantes a CH2CH3 do ponto de vista estreo e so benficos para a actividade biolgica.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS A equao desta srie dada por: Log(1/c.m.i.)=-0,492[L(1)]2+4,102[L(1)]1,999 eq 5 N=8 s=0,126 r=0,955 L um parmetro de comprimento da tcnica STERIMOL. O comprimento ptico de 4,2 coincide com o do grupo etilo (L=4,11)

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Do conjunto de anlises efectuadas nas cinco sries deduziu-se que os melhores substituintes para as quatro posies so: R1=CH2CH3 R6=F ou Cl R7=piperazinilo ou N-metilpiperazinilo R8=Cl ou CH3

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Considerando os efeitos sobre diferentes bactrias, assim como a toxicidade e o custo dos processos sintticos de obteno, seleccionouse o composto N-etil-6-fluoro-7piperazinilquinolona (norfloxacina).O F COOH

N HN

NorfloxacinaN

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS O efeito mais importante desta substncia a grande actividade sobre a Pseudomonas. BIOISOSTERISMO E QSAR Como os grupos isostricos so tomos ou grupos de tomos com estrutura eletrnica e propriedades fsico-qumicas semelhantes que podem apresentar propriedades biolgicas semelhantes Tendo em conta os parmetros fsico-qumicos pode classificar-se em: Isomtrico No Isomtrico

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS O benzeno, o tiofeno e a piridina apesar de serem considerados como issteros, apresentam os dois primeiros semelhanas nos valores de log P, RM, x e ponto de ebulio. A piridina muito mais hidrfila porque contm uma poro com electres disponveis que o tomo de azoto ( x=0,70). Estes anis so semelhantes mas apenas em tamanho, isto so issteros no isomtrico. Este tipo de isosterismo requer uma anlise crtica.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Consideremos os anestsicos locais de frmula geral

X

COOCH2 CH 2-N(CH 2 CH 3)

A frmula geral de relao estrutura qumicaactividade biolgica dada por: log 1/C=0,58p-1,26s+0,96 eq 6 n=8 s=0,255 r=0,870

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Os derivados com X=Cl ou X=NH2 apresentam actividade biolgica semelhante mas no so issteros. Verificou-se que o nico parmetro idntico em ambos os substituintes o RM e esta circunstncia compensa as diferenas dos outros parmetros. O valor =-1,52 da hidrofobia compensado pelo valor =-0,66 para o grupo NH2, quando entra na equao 6. O grupo Cl que tem uma hidrofobia favorvel de =+0,80 apresenta um valor de =+0,23, menos favorvel, quando introduzido na equao 6.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS CONCLUSO Nesta equao relacionada com a actividade anestsica deste tipo de prottipo ou cabea de srie os substituintes tm de ter valores elevados, positivo de e negativo de . Ao analisar os parmetros fsico-qumicos de dois grupos biosisteros tem de se ter em linha de conta a equao da relao actividade biolgica parmetros fsico-qumicos.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS QSAR 3D So os programas que tm em conta a estrutura tridimensional das molculas e o modo como esta afecta as suas propriedades lipoflica, electrnica ou estreo que permitem interpretar as ligaes com os seus receptores. A equao 7, representa a relao de afinidade para os canais de Ca2+ de uma srie de lactonas relacionadas estruturalmente com o nifedipino.

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X

ROOC

O

O

Nifedipina

H 3C

N H

CH 3

Derivado da Nifedipina

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS A equao 7 mostra a variao do ngulo de torso , entre o anel do benzeno e o da 1,4dihidropiridina. O ngulo de 90 produz a conformao mais activa. log A=0,067(0,017) +0,19(0,34) eq. 7 n= 7 r=0,88 A= Actividade medida pela deslocalizao do 3Hnimodipino =desvio do ngulo no que respeita a 90

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Certos programas permitem calcular a energia de interaco de diferentes tomos superfcie de uma protena cuja estrutura tridimensional conhecida, identificam os grupos lipfilos, dadores ou aceitadores de hidrognio, etc.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS DESENHO DE SRIES POR MTODOS SEMIQUANTITATIVOS Quando existe uma cabea de srie com actividade biolgica conhecida e se quer melhor-la necessrio analisar um conjunto de compostos derivados. A eleio dos anlogos no deve realizar-se ao acaso mas existem estratgias para obter a mxima informao com um mnimo de compostos, implicando menor esforo estratgico e menor nmero de ensaios biolgicos.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Dentre estas estratgicas temos A-Mtodo de Craig B-Mtodo de Topliss C-Mtodo de Fibonacci D-Mtodo Simplex A-MTODO DE CRAIG A tcnica de Craig consiste em representar em espaos de duas dimenses, as variveis utilizadas, por exemplo, frente a p, para substituintes no anel aromtico.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS O mtodo de Craig usa a anlise de componen tes principais Figura 1

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Esta tcnica permite escolher os substituintes que no so co-lineares. Isto significa que se quisermos estudar quatro novos anlogos os substituintes tm de pertencer a cada um dos quatro quadrantes. B-MTODO DE TOPLISS Topliss desenvolveu uma tcnica no matemtica que permite considerar vrios parmetros fsico-qumicos simultaneamente

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Figura 2-rvore de deciso para compostos aromticos

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Os sinais representam - menos activo + mais activo = equitativo Os sinais entre parntesis significam alternativas O ponto de partida um derivado aromtico para o qual se determina a actividade biolgica, como se verifica na figura 2. Introduz-se em seguida um substituinte hidrofbico (4cloro) e verifica-se o valor da actividade biolgica.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS O resultado desta primeira comparao determina como se h-de seguir, baseando-nos nas propriedades electrnicas, estreo e hidrofbicas que determinam a actividade biolgica. O processo repete-se at se obter o ponto final de um dos ramos desta rvore, significando que se encontrou o composto mais activo

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Topliss props ainda um esquema de substituio em compostos alifticos, figura 3.

Figura 3-rvore de deciso para compostos alifticos

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Os sinais representam - menos activo + mais activo = equitativo Os sinais entre parntesis significam alternativas Este mtodo til quando a determinao da actividade biolgica mais rpida de determinar do que a obteno do composto por sntese.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS C-MTODO DE FIBONACCI A tcnica de Fibonacci baseia-se na srie matemtica em que um nmero resulta da soma de dois nmeros anteriores, 1,1,2,3,5,8,13,21 Esta tcnica utilizou-se para determinar o comprimento ptimo de uma cadeia lateral aliftica. Para a aplicar necessrio decidir qual a propriedade que define a actividade biolgica e o intervalo em que se encontra o valor ptimo da referida varivel.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Os primeiros compostos anlogos a sintetizar so os que correspondem aos dois nmeros de Fibonacci que esto imediatamente abaixo do limite superior.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Na figura 4 encontra-se representado um mtodo para a determinao do nmero de grupos metileno que seriam ptimos para uma dada actividade biolgica. Suponhamos que a actividade pode variar de acordo com o comprimento de uma cadeia hidrocarbonada que possua entre 1 a 13 tomos de carbono.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Segundo o mtodo de Fibonacci devemos comear a sintetizar os compostos que tenham 8 e 5 tomos de carbono, que correspondem aos nmeros de Fibonacci abaixo de 13. Consideremos que, comparando a actividade dos dois compostos sintetizados o que apresenta maior actividade o com 5 tomos de carbono, ento sintetizar-se-ia o composto com 3 tomos de carbono. Como este composto tinha uma actividade inferior foi rejeitado e passou a pensar-se nos compostos entre 5 e 8 tomos de carbono, tendo-se verificado que o que apresenta 6 t. C que tem maior actividade e no o de 7 t. C.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS D-MTODO SIMPLEX Este mtodo usa uma figura geomtrica definida por um nmero de pontos igual ao nmero de variveis independentes mais um. Num desenho com duas variveis a forma geomtrica um tringulo, isto , o simplex triangular. Considera-se que a actividade biolgica pode descrever-se em funo de , ou da combinao de outros dois parmetros.

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS Cada derivado de uma srie ou o substituinte que a caracteriza, pode ser representado como um ponto num sistema de coordenadas bidimensionais. Considerando a figura 5, o trio apresentado pelos compostos 1,2 e 3, o anlogo de menor actividade biolgica substituido pelo composto 4, que corresponde sua imagem, no que respeita ao segmento que une 2 com 3. O novo simplex contm os dois compostos mais potentes do tringulo original e um terceiro obtido por reflexo.

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Figura 5-Mtodo Simplex

APLICAO DO QSAR AO DESENHO DE FRMACOS O anlogo 4 pode apresentar maior ou menor actividade que os compostos 2 e 3. No exemplo o anlogo 2 o menos activo, o que nos leva ao composto 5 continuando o processo at se obter o composto com actividade ptima.

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Bibliografia http://www.chemaxon.com/product/ch_dist.htm carga parcial de Huckel http://iq.ufrj.br/pgqo/arquivos/Seminarios/AnaP Bioisosterismo http://pt.wikipedia.org/wiki/N%C3%BAmero_de nmero de Fibonacci