14.30 8 fev Carlos Aguiar -...

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Prevenção do Tromboembolismo: Presente e Futuro? Preven Preven ç ç ão do ão do Tromboembolismo: Tromboembolismo: Presente e Futuro? Presente e Futuro? Carlos Aguiar III Congresso Novas Fronteiras em Cardiologia Ericeira, 8 de Fevereiro de 2013 Carlos Aguiar III Congresso Novas Fronteiras em Cardiologia Ericeira, 8 de Fevereiro de 2013 Fibrilhação Auricular Fibrilhação Auricular

Transcript of 14.30 8 fev Carlos Aguiar -...

  • Preveno do Tromboembolismo:

    Presente e Futuro?

    PrevenPreveno do o do Tromboembolismo:Tromboembolismo:

    Presente e Futuro?Presente e Futuro?

    Carlos AguiarIII Congresso Novas Fronteiras em Cardiologia

    Ericeira, 8 de Fevereiro de 2013

    Carlos AguiarIII Congresso Novas Fronteiras em Cardiologia

    Ericeira, 8 de Fevereiro de 2013

    Fibrilhao AuricularFibrilhao Auricular

  • 222

    Prevalncia 1%, aumentando com idade (10% aos >80 anos) 50% dos doentes tm >75 anos de idade

    Definies: FA paroxstica: episdios autolimitados, durao usualmente 7 dias ou terminada por cardioverso

    FA persistente de longa durao: persiste 1 ano quando se decide adoptar uma estratgia de controlo do ritmo

    FA permanente: arritmia aceite, estratgia de controlo da frequncia

    FA valvular: associada a doena valvular cardaca de etiologia reumtica ou a prtese valvular cardaca

    FA no valvular: todas as outras situaes de FA

    FA isolada: a que ocorre em indivduos com 80 anos)1%, aumentando com idade (10% aos >80 anos)

    50% dos doentes tm >75 anos de idade50% dos doentes tm >75 anos de idade

    DefiniDefinies:es:

    FA paroxFA paroxsticastica: epis: episdios autolimitados, duradios autolimitados, durao usualmente 7 dias ou terminada por cardioverso

    FA persistente de longa duraFA persistente de longa duraoo: persiste : persiste 1 ano quando se decide 1 ano quando se decide adoptar uma estratadoptar uma estratgia de controlo do ritmogia de controlo do ritmo

    FA permanenteFA permanente: arritmia aceite, estrat: arritmia aceite, estratgia de controlo da frequnciagia de controlo da frequncia

    FA valvularFA valvular: associada a doen: associada a doena valvular carda valvular cardaca de etiologia aca de etiologia reumreumtica ou a prtica ou a prtese valvular cardtese valvular cardacaaca

    FA no valvularFA no valvular: todas as outras situa: todas as outras situaes de FAes de FA

    FA isoladaFA isolada: a que ocorre em indiv: a que ocorre em indivduos com

  • 333

    Fibrilhao AuricularFibrilhao Auricular

    Camm AJ et al. Eur Heart J 2012Camm AJ et al. Camm AJ et al. Eur Heart JEur Heart J 20122012

    O rastreio oportunista da fibrilhao auricular estindicado em todos os indivduos com pelo menos 65 anos de idade, fazendo a palpao do pulso e, quando este irregular, o electrocardiograma

    O O rastreio oportunistarastreio oportunista da da fibrilhafibrilhao auricular esto auricular estindicado em todos os indicado em todos os indivindivduos com pelo menos duos com pelo menos 65 anos de idade, fazendo a 65 anos de idade, fazendo a palpapalpao do pulso e, o do pulso e, quando este quando este irregular, o irregular, o electrocardiogramaelectrocardiograma

    III BBB

  • 444

    Qual o maior

    problema criado

    pela fibrilhao

    auricular?

    Qual o maior Qual o maior

    problema criado problema criado

    pela fibrilhapela fibrilhao o

    auricular?auricular?

    Fibrilhao AuricularFibrilhao Auricular

  • 555

    Fibrilhao AuricularFibrilhao AuricularDesafios ActuaisDesafios ActuaisDesafios Actuais

    Principal determinante prognstico: risco tromboemblico (5x AVC) 1 em cada 6 AVC isqumicos deve-se FA

    Proporo dos AVC atribuveis FA aumenta com idade (25% aos >80 anos)

    Gravidade maior e pior prognstico para os AVC causados pela FA

    Principal determinante prognPrincipal determinante prognstico: risco stico: risco tromboembtromboemblico (5x AVC)lico (5x AVC) 1 em cada 6 AVC isqu1 em cada 6 AVC isqumicos devemicos deve--se se FAFA

    ProporProporo dos AVC atribuo dos AVC atribuveis veis FA aumenta com FA aumenta com idade (25% aos >80 anos)idade (25% aos >80 anos)

    Gravidade maior e pior prognGravidade maior e pior prognstico para os AVC stico para os AVC causados pela FAcausados pela FA

    PREVENO TROMBOEMBLICAPREVENPREVENO TROMBOEMBO TROMBOEMBLICALICA

  • 666

    Uso Apropriado FA no ValvularUso Apropriado Uso Apropriado FA no ValvularFA no Valvular

    Prtese valvular cardaca

    Doena valvular reumtica

    FA no valvular Risco tromboemblico varia substancialmente,

    desde

  • 777

    Birmingham 2009: Melhorando o Score CHADS2Birmingham 2009: Melhorando o Score CHADSBirmingham 2009: Melhorando o Score CHADS22

    Lip GYH et al. Chest 2010; 137: 263Lip GYH et al. Lip GYH et al. ChestChest 20102010; 137: 263; 137: 263

    Risco elevado: 2+; moderado 1; baixo 0

    EuroHeart Survey on Atrial Fibrillation:

    1084 Dts, mdia 66 anos, FA no valvular sem ACO

    25 eventos tromboemblicos num ano

    Risco elevado: 2+; moderado 1; baixo 0Risco elevado: 2+; moderado 1; baixo 0

    EuroHeart Survey on Atrial Fibrillation:EuroHeart Survey on Atrial Fibrillation:

    1084 Dts, m1084 Dts, mdia 66 anos, FA no valvular sem ACOdia 66 anos, FA no valvular sem ACO

    25 eventos tromboemb25 eventos tromboemblicos num anolicos num ano

    Score CHADS2 C: ICC ou FEVE40% 1 ponto

    H: Hipertenso 1 ponto

    A: Idade 75 anos 1 ponto

    D: Diabetes 1 ponto

    S2: AVC/AIT prvio 2 pontos

    Score CHADSScore CHADS22 C: ICC ou FEVEC: ICC ou FEVE40%40% 1 ponto1 ponto

    H: HipertensoH: Hipertenso 1 ponto1 ponto

    A: Idade A: Idade 75 anos 75 anos 1 ponto1 ponto

    D: Diabetes D: Diabetes 1 ponto1 ponto

    SS22: AVC/AIT pr: AVC/AIT prviovio 2 pontos2 pontos

    Melhor AUC vs CHADS2; menor % risco moderado; sem eventos no risco baixoMelhor AUC vs CHADSMelhor AUC vs CHADS22; menor % risco ; menor % risco moderado; sem eventos no risco baixomoderado; sem eventos no risco baixo

    Risco TromboemblicoRisco Tromboemblico

    Score CHA2DS2-VASc C: ICC ou FEVE40% 1 ponto

    H: Hipertenso 1 ponto

    A2: Idade 75 anos 2 pontos

    D: Diabetes 1 ponto

    S2: AVC/AIT prvio 2 pontos

    V: EAM, DAP, Plac Ao1 ponto

    A: Idade 65-74 anos 1 ponto

    Sc: Mulher 1 ponto

    Score CHAScore CHA22DSDS22--VAScVASc C: ICC ou FEVEC: ICC ou FEVE40%40% 1 ponto1 ponto

    H: HipertensoH: Hipertenso 1 ponto1 ponto

    AA22: Idade : Idade 75 anos 75 anos 2 pontos2 pontos

    D: Diabetes D: Diabetes 1 ponto1 ponto

    SS22: AVC/AIT pr: AVC/AIT prviovio 2 pontos2 pontos

    V: EAM, DAP, Plac AoV: EAM, DAP, Plac Ao1 ponto1 ponto

    A: Idade 65A: Idade 65--74 anos74 anos 1 ponto1 ponto

    Sc: MulherSc: Mulher 1 ponto1 ponto

  • 888

    Preveno Tromboemblica: Recomendaes ESC 2012PrevenPreveno Tromboembo Tromboemblica: Recomendalica: Recomendaes ESC 2012es ESC 2012

    Camm AJ et al. Eur Heart J 2010; 31: 2369Camm AJ et al. Camm AJ et al. Eur Heart JEur Heart J 20102010; 31: 2369; 31: 2369

    Risco TromboemblicoRisco Tromboemblico

  • 999

    Quantos Doentes Elegveis para Anticoagulao Oral?Quantos Doentes ElegQuantos Doentes Elegveis para Anticoagulaveis para Anticoagulao Oral?o Oral?

    Olesen JB et al. BMJ 2011; 342: d124Olesen JB et al. Olesen JB et al. BMJBMJ 20112011; 342: d124; 342: d124

    Registo Nacional Dinamarca (121280 Dts com FA/FLA no valvular que tiveram alta hospitalar em 1997-

    2006): 73538 Dts no tratados com ACO

    Endpoint 1: tromboembolismo (AVC isqumico ou embolia sistmica/pulmonar) fatal ou com internamento

    Registo Nacional Dinamarca (121280 Dts com FA/FLA no valvular qRegisto Nacional Dinamarca (121280 Dts com FA/FLA no valvular que tiveram alta hospitalar em 1997ue tiveram alta hospitalar em 1997--

    2006): 73538 Dts no tratados com ACO2006): 73538 Dts no tratados com ACO

    Endpoint 1Endpoint 1: tromboembolismo (AVC isqu: tromboembolismo (AVC isqumico ou embolia sistmico ou embolia sistmica/pulmonar) fatal ou com internamentomica/pulmonar) fatal ou com internamento

    CHADS2CHADSCHADS22

    22,3%(n=16406)

    32,3%(n=23730)

    45,4%(n=33402)

    CHA2DS2-VAScCHACHA22DSDS22--VAScVASc8,7%

    (n=6369)

    11,2%(n=8203)

    80,1%(n=58966)

    Risco ElevadoRisco Elevado

    Risco ModeradoRisco Moderado

    Risco BaixoRisco Baixo

    21999(92,7%)

    2199921999(92,7%)(92,7%)

    3565(21,7%)

    35653565(21,7%

    )

    (21,7%)

    6472

    (39,5%)

    64726472

    (39,5%)(39,5%)

    Risco TromboemblicoRisco Tromboemblico

  • 101010

    Melhor Acuidade Discriminativa do CHA2DS2-VAScMelhor Acuidade Discriminativa do CHAMelhor Acuidade Discriminativa do CHA22DSDS22--VAScVASc

    Registo Nacional Dinamarca (121280 Dts com FA/FLA no valvular que tiveram alta hospitalar em 1997-

    2006): 73538 Dts no tratados com ACO

    Endpoint 1: tromboembolismo (AVC isqumico ou embolia sistmica/pulmonar) fatal ou com internamento

    Registo Nacional Dinamarca (121280 Dts com FA/FLA no valvular qRegisto Nacional Dinamarca (121280 Dts com FA/FLA no valvular que tiveram alta hospitalar em 1997ue tiveram alta hospitalar em 1997--

    2006): 73538 Dts no tratados com ACO2006): 73538 Dts no tratados com ACO

    Endpoint 1Endpoint 1: tromboembolismo (AVC isqu: tromboembolismo (AVC isqumico ou embolia sistmico ou embolia sistmica/pulmonar) fatal ou com internamentomica/pulmonar) fatal ou com internamento

    CHADS2CHADSCHADS22 CHA2DS2-VAScCHACHA22DSDS22--VAScVASc

    Risco ElevadoRisco Elevado

    Risco ModeradoRisco Moderado

    Risco BaixoRisco Baixo

    Taxa a

    nual de e

    vento

    s (

    %)

    Taxa a

    nual de e

    vento

    s (

    %)

    Taxa a

    nual de e

    vento

    s (

    %)

    Risco ElevadoRisco Elevado

    Risco ModeradoRisco Moderado

    Risco BaixoRisco Baixo

    Olesen JB et al. BMJ 2011; 342: d124Olesen JB et al. Olesen JB et al. BMJBMJ 20112011; 342: d124; 342: d124

    Risco TromboemblicoRisco Tromboemblico

  • 111111

    ESC Guidelines 2012: Melhorando DefiniesESC Guidelines 2012: Melhorando DefiniESC Guidelines 2012: Melhorando Definieses

    Friberg L et al. Eur Heart J 2012; 33: 1500Friberg L et al. Friberg L et al. Eur Heart JEur Heart J 20122012; 33: 1500; 33: 1500

    Swedish Cohort Atrial Fibrillation Study:

    90490 Dts, FA no valvular sem ACO

    Risco de AVC isq / AIT / embolia sistmica

    (hazard ratio por anlise multivarivel)

    Swedish Cohort Atrial Fibrillation Study:Swedish Cohort Atrial Fibrillation Study:

    90490 Dts, FA no valvular sem ACO90490 Dts, FA no valvular sem ACO

    Risco de AVC isq / AIT / embolia sistRisco de AVC isq / AIT / embolia sistmicamica

    ((hazard ratiohazard ratio por anpor anlise multivarilise multivarivel)vel)

    Ateno FA isolada no carece de

    profilaxia antitrombtica, mesmo

    nas mulheres

    C deve significar IC com

    disfuno sistlica VE ou

    internamento recente por IC

    descompensada (mesmo que

    seja IC com FSP)

    AtenAtenoo FA isoladaFA isolada no carece de no carece de

    profilaxia antitrombprofilaxia antitrombtica, mesmo tica, mesmo

    nas nas mulheresmulheres

    CC deve significar IC com deve significar IC com

    disfundisfuno sisto sistlica VE lica VE ouou

    internamento recente por IC internamento recente por IC

    descompensada (mesmo que descompensada (mesmo que

    seja IC com FSP)seja IC com FSP)

    Risco TromboemblicoRisco Tromboemblico

    Idade (anos)Idade (anos)

  • 121212

    Podemos fazer

    melhor na

    preveno do

    AVC?

    Podemos fazer Podemos fazer

    melhor na melhor na

    prevenpreveno do o do

    AVC?AVC?

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 131313

    50% dos Dts elegveis

    esto anticoagulados

    15% tm contraindicao

    50% dos anticoagulados

    andam bem controlados

    50% dos Dts eleg50% dos Dts elegveis veis

    esto anticoaguladosesto anticoagulados

    15% tm contraindica15% tm contraindicaoo

    50% dos anticoagulados 50% dos anticoagulados

    andam bem controladosandam bem controlados

    25% dos Dts elegveis esto anticoagulados

    15% tm contraindicao

    50% dos anticoagulados

    andam bem controlados

    25%25% dos Dts elegdos Dts elegveis veis esto anticoaguladosesto anticoagulados

    15% tm contraindica15% tm contraindicaoo

    50% dos anticoagulados 50% dos anticoagulados

    andam bem controladosandam bem controlados

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 141414

    O que explica o

    fosso entre

    evidncia e

    prtica?

    O que explica o O que explica o

    fosso entre fosso entre

    evidncia e evidncia e

    prprtica?tica?

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 151515

    Elevada Eficcia dos Antivitamnicos KElevada EficElevada Eficcia dos Antivitamcia dos Antivitamnicos Knicos K

    Hart RG et al. Ann Intern Med 2007; 146: 857Hart RG et al. Hart RG et al. Ann Intern MedAnn Intern Med 20072007; 146: 857; 146: 857

    Metanlise de 6 Ensaios Controlados na FA no ValvularMetanMetanlise de 6 Ensaios Controlados na FA no Valvularlise de 6 Ensaios Controlados na FA no Valvular

    AFASAK IAFASAK ISPAF ISPAF IBAATAFBAATAF

    CAFACAFA

    EAFTEAFTSPINAFSPINAF

    TotalTotal

    671671

    421421

    420420

    378378

    439439

    571571

    66

    88

    33

    44

    100100

    88

    2,22,2

    3,03,0

    0,60,6

    2,52,5

    3,93,9

    1,41,4

    4,84,8

    7,67,6

    3,03,0

    3,73,7

    12,312,3

    4,84,8

    29002900 2020 2,22,2 6,06,0

    EnsaioEnsaioDtsDts

    nnPrev 2Prev 2

    %% ACOACO ContrContr

    AVC* (%/ano)AVC* (%/ano)

    Preveno 1: NNT1 = 37 (ARR 2,7%/ano)

    Preveno 2: NNT1 = 12 (ARR 8,4%/ano)

    Preveno 1: NNT1 = 37 (ARR 2,7%/ano)

    Preveno 2: NNT1 = 12 (ARR 8,4%/ano)

    Reduo do Risco Relativo

    64%64%

    100100 5050 00 --5050 --100100

    ACO melhorACO melhor Controlo melhorControlo melhor

    P>0,2 para homogeneidadeP>0,2 para homogeneidade

    * AVC isqumico ou hemorrgico* AVC isqu* AVC isqumico ou hemorrmico ou hemorrgicogico

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 161616

    Razes para a No PrescrioRazes para a No PrescriRazes para a No Prescrioo

    25%: Vontade do doente (recusa)

    25%: Risco de hemorragia grave (predisposio para queda ou trauma da cabea, elevao

    persistente da PA >160/100, histria de hemorragia grave sob

    ACO, alcoolismo nos ltimos 2 anos, lcera pptica h 6-12 m,

    trombocitopenia, consumo crnico de AINEs)

    50%: Deciso do mdico (aderncia teraputica e/ou monitorizao; dificuldade em manter o INR no intervalo

    teraputico)

    25%: Vontade do doente 25%: Vontade do doente (recusa)(recusa)

    25%: Risco de hemorragia grave 25%: Risco de hemorragia grave (predisposi(predisposio para queda ou trauma da cabeo para queda ou trauma da cabea, elevaa, elevao o

    persistente da PA >160/100, histpersistente da PA >160/100, histria de hemorragia grave sob ria de hemorragia grave sob

    ACO, alcoolismo nos ACO, alcoolismo nos ltimos 2 anos, ltimos 2 anos, lcera plcera pptica hptica h 66--12 m, 12 m,

    trombocitopenia, consumo crtrombocitopenia, consumo crnico de AINEs)nico de AINEs)

    50%: Deciso do m50%: Deciso do mdico dico (aderncia (aderncia teraputica teraputica e/ou e/ou monitorizamonitorizao; dificuldade em manter o INR no intervalo o; dificuldade em manter o INR no intervalo

    teraputico)teraputico)

    ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009; 360: 2066ACTIVE Investigators. ACTIVE Investigators. N Engl J MedN Engl J Med 20092009; 360: 2066; 360: 2066

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 171717

    Hemorragia IntracerebralHemorragia IntracerebralHemorragia Intracerebral

    90% das mortes devidas Varf so HIC

    HIC espontnea aos 70 anos de idade 0,15 %/ano na populao geral 0,3 a 0,8 %/ano nos anticoagulados

    com Varf para INR 2,0 a 3,0

    12-26% dos internamento por HIC devem-se ACO

    90% das mortes devidas 90% das mortes devidas Varf so HICVarf so HIC

    HIC espontnea aos 70 anos de idadeHIC espontnea aos 70 anos de idade 0,15 %/ano na popula0,15 %/ano na populao geralo geral 0,3 a 0,8 %/ano nos anticoagulados 0,3 a 0,8 %/ano nos anticoagulados

    com Varf para INR 2,0 a 3,0com Varf para INR 2,0 a 3,0

    1212--26% dos internamento por HIC 26% dos internamento por HIC devemdevem--se se ACOACO

    Fang MC et al. Am J Med 2007; 120: 700Fang MC et al. Fang MC et al. Am J MedAm J Med 20072007; 120: 700; 120: 700Hart RG et al. Ann Intern Med 2007; 146: 857Hart RG et al. Hart RG et al. Ann Intern MedAnn Intern Med 20072007; 146: 857; 146: 857

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

    O aumento do risco de AVC por INR3,0

    O aumento do risco de O aumento do risco de AVCAVC por INR3,0

  • 181818

    Para qu novos

    frmacos

    anticoagulantes

    orais?

    Para qu novos Para qu novos

    ffrmacos rmacos

    anticoagulantes anticoagulantes

    orais?orais?

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 191919

    Novo Paradigma da Preveno Tromboemblica na FANovo Paradigma da PrevenNovo Paradigma da Preveno Tromboembo Tromboemblica na FAlica na FA

    Olesen JB et al. Thromb Haemost 2011; 106: 739Olesen JB et al. Olesen JB et al. Thromb Haemost Thromb Haemost 20112011; 106: 739; 106: 739

    Identificar os Dtes com Risco Realmente Baixo e Anticoagular Todos os OutrosIdentificar os Dtes com Risco Identificar os Dtes com Risco RealmenteRealmente Baixo e Anticoagular Todos os OutrosBaixo e Anticoagular Todos os Outros

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

    Registo Nacional Dinamarca (132372 Dts com FA/FLA no valvular que tiveram alta hospitalar em 1997-

    2008): 83867 Dts no tratados com ACO

    Benefcio clnico lquido (BCL): (AVC isq sem Rx AVC isq sob Rx) 1.5x(HIC sob Rx HIC sem Rx)

    Registo Nacional Dinamarca (132372 Dts com FA/FLA no valvular qRegisto Nacional Dinamarca (132372 Dts com FA/FLA no valvular que tiveram alta hospitalar em 1997ue tiveram alta hospitalar em 1997--

    2008): 83867 Dts no tratados com ACO2008): 83867 Dts no tratados com ACO

    BenefBenefcio clcio clnico lnico lquido (BCL): (AVC isq sem Rx quido (BCL): (AVC isq sem Rx AVC isq sob Rx) AVC isq sob Rx) 1.5x(HIC sob Rx 1.5x(HIC sob Rx HIC sem Rx)HIC sem Rx)

    CHADS2CHADSCHADS22 CHA2DS2-VAScCHACHA22DSDS22--VAScVASc

    Taxa d

    e e

    vento

    s (

    %)

    Taxa d

    e e

    vento

    s (

    %)

    Taxa d

    e e

    vento

    s (

    %)

    AVC IsquAVC Isqumicomico

    AVC HemorrAVC Hemorrgicogico

    Benef Clin Liq:

    HAS-BLED

  • 202020

    Novos Paradigmas da Preveno Tromboemblica na FANovos Paradigmas da PrevenNovos Paradigmas da Preveno Tromboembo Tromboemblica na FAlica na FA

    Camm AJ et al. Eur Heart J 2010; 31: 2369Camm AJ et al. Camm AJ et al. Eur Heart JEur Heart J 20102010; 31: 2369; 31: 2369

    Identificar os Doentes com Risco Realmente Baixo e Anticoagular Todos os Outros

    Identificar os Doentes com Risco Identificar os Doentes com Risco RealmenteRealmente Baixo Baixo e Anticoagular Todos os Outrose Anticoagular Todos os Outros

    Orientar a Teraputica em Funo do

    Risco Hemorrgico

    Orientar a Teraputica em FunOrientar a Teraputica em Funo do o do

    Risco HemorrRisco Hemorrgicogico

    Desenvolver Frmacos Mais SegurosDesenvolver FDesenvolver Frmacos Mais Segurosrmacos Mais Seguros

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 212121

    Pisters R et al. Chest 2010; 138: 1093Pisters R et al. Pisters R et al. Chest Chest 20102010; 138: 1093; 138: 1093

    *Funo renal anormal = hemodilise crnica ou transplante renal ou creatinina 2,26 mg/dL. Funo

    heptica anormal = doena heptica crnica (ex. cirrose) ou evidncia bioqumica de disfuno heptica

    significativa (ex. bilirrubina >2 x normal, associada a AST/ALT/ALP >3 x normal).

    #Hemorragia = histria de hemorragia e/ou predisposio para hemorragia, ex. ditese hemorrgica,

    anemia

    *Fun*Funo renal anormalo renal anormal = hemodi= hemodilise crlise crnica ou transplante renal ou creatinina nica ou transplante renal ou creatinina 2,26 mg/dL. Fun2,26 mg/dL. Funo o

    hepheptica anormal = doentica anormal = doena hepa heptica crtica crnica (ex. cirrose) ou evidncia bioqunica (ex. cirrose) ou evidncia bioqumica de disfunmica de disfuno hepo heptica tica

    significativa (ex. bilirrubina >2 x normal, associada a AST/ALT/significativa (ex. bilirrubina >2 x normal, associada a AST/ALT/ALP >3 x normal).ALP >3 x normal).

    #Hemorragia = hist#Hemorragia = histria de hemorragia e/ou predisposiria de hemorragia e/ou predisposio para hemorragia, ex. dio para hemorragia, ex. ditese hemorrtese hemorrgica, gica,

    anemiaanemia

    Elevado Risco Hemorrgico se HAS-BLED score 3 pontosElevado Risco HemorrElevado Risco Hemorrgico se HASgico se HAS--BLED score BLED score 3 pontos3 pontos

    H hipertenso (TA sist >160 mmHg) 1 pontoA funo renal/heptica anormal* 1 ponto cadaS AVC 1 ponto

    B hemorragia# 1 pontoL labilidade do INR 1 pontoE idoso (>65 anos) 1 pontoD frmacos (antiplaquetrios, AINE) ou lcool 1 ponto cada

    HH hipertenso (TA sist >160 mmHg) hipertenso (TA sist >160 mmHg) 1 ponto1 pontoAA funfuno renal/hepo renal/heptica anormal*tica anormal* 1 ponto cada1 ponto cadaSS AVCAVC 1 ponto1 ponto

    BB hemorragiahemorragia## 1 ponto1 pontoLL labilidade do INRlabilidade do INR 1 ponto1 pontoEE idoso (>65 anos)idoso (>65 anos) 1 ponto1 pontoDD ffrmacos (antiplaquetrmacos (antiplaquetrios, AINE) ou rios, AINE) ou lcoollcool 1 ponto cada1 ponto cada

    Balano entre Eficcia e Risco HemorrgicoBalanBalano entre Efico entre Eficcia e Risco Hemorrcia e Risco Hemorrgicogico

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 222222

    Alvos dos Novos Frmacos AnticoagulantesAlvos dos Novos FAlvos dos Novos Frmacos Anticoagulantesrmacos Anticoagulantes

    TFPI (tifacogin)TFPI (tifacogin)TFPI (tifacogin)

    IdraparinuxIdrabiotaparinuxIdraparinuxIdraparinuxIdrabiotaparinuxIdrabiotaparinux

    RivaroxabanApixabanEdoxabanLY517717

    DarexabanLatexabanBetrixabanGW813893

    RivaroxabanRivaroxabanApixabanApixabanEdoxabanEdoxabanLY517717LY517717

    DarexabanDarexabanLatexabanLatexabanBetrixabanBetrixabanGW813893GW813893

    DabigatranAZD-0837

    DabigatranDabigatranAZDAZD--08370837

    ORALORALORAL PARENTRICAPARENTPARENTRICARICA

    DX-9065aOtamixabanDXDX--9065a9065aOtamixabanOtamixaban

    XaXaXa

    IIaIIaIIa

    TF/VIIaTF/VIIaTF/VIIa

    XXX IXIXIX

    IXaIXaIXaVIIIaVIIIaVIIIa

    VaVaVa

    II (trombina)II (trombina)II (trombina)

    FibrinaFibrinaFibrinaFibrinognioFibrinogFibrinognionio

    ATATAT

    APC (drotrecogin alfa)sTM (ART-123)APC (drotrecogin alfa)APC (drotrecogin alfa)sTM (ARTsTM (ART--123)123)

    TTP889TTP889TTP889

    APC Activated Protein CAPC Activated Protein C

    AT AntithrombinAT Antithrombin

    sTM soluble ThrombomodulinsTM soluble Thrombomodulin

    TF Tissue FactorTF Tissue Factor

    TFPI TF Pathway InhibitorTFPI TF Pathway Inhibitor

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

    Weitz JI. Thromb Haemost 2007; 5: 65SWeitz JI.Weitz JI. Thromb Haemost Thromb Haemost 20072007; 5: 65S; 5: 65S

  • 232323

    FFrmacormaco VantagensVantagens LimitaLimitaeses

    VarfarinaVarfarina AdministraAdministrao oralo oral

    AntAntdotos dotos (Vit K, plasma fresco (Vit K, plasma fresco congelado, concentrado complexo congelado, concentrado complexo

    protrombinase, factor VIIa recombinante)protrombinase, factor VIIa recombinante)

    Larga experincia clLarga experincia clnicanica

    EliminaEliminao no renalo no renal

    Efeito imprevisEfeito imprevisvelvel

    InIncio e fim de accio e fim de aco lentoso lentos

    MMltiplas interacltiplas interaces com es com

    alimentos e falimentos e frmacosrmacos

    Requere monitorizaRequere monitorizao do INRo do INR

    Janela teraputica estreitaJanela teraputica estreita

    Novos Novos

    AnticoagulantesAnticoagulantes

    Efeito previsEfeito previsvelvel

    InIncio e fim de accio e fim de aco ro rpidospidos

    Baixo potencial de interacBaixo potencial de interaces es

    farmacolfarmacolgicasgicas

    Sem interacSem interaco com alimentoso com alimentos

    Dispensa monitorizaDispensa monitorizao ou o ou

    testes farmacogentestes farmacogenmicosmicos

    Janela teraputica largaJanela teraputica larga

    InibiInibio especo especfica de um factor fica de um factor

    da coagulada coagulaoo

    Sem antSem antdotodoto

    Custo maiorCusto maior

    SeguranSegurana a longoa a longo--prazo prazo

    desconhecidadesconhecida

    Vantagens e Limitaes dos AnticoagulantesVantagens e LimitaVantagens e Limitaes dos Anticoagulanteses dos Anticoagulantes

    Aguiar C. Rev Port Cardiol 2010; 29: II-33Aguiar C.Aguiar C. Rev Port Cardiol Rev Port Cardiol 20102010; 29: II; 29: II--3333

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 242424

    Aguiar C. Rev Port Cardiol 2010; 29: II-33Aguiar C.Aguiar C. Rev Port Cardiol Rev Port Cardiol 20102010; 29: II; 29: II--3333

    Balano entre Eficcia e Risco HemorrgicoBalanBalano entre Efico entre Eficcia e Risco Hemorrcia e Risco Hemorrgicogico

    Limitaes dos Antivitamnicos-K:Efeitos adversos podem ser fatais, interaco significativa com alimentos e outros

    frmacos, janela teraputica estreita, semi-vida longa, resposta teraputica com

    variabilidade gentica, obriga a monitorizao laboratorial e ajustes posolgicos, INR mal

    controlados so comuns, baixa persistncia

    LimitaLimitaes dos Antivitames dos Antivitamnicosnicos--KK::Efeitos adversos podem ser fatais, interacEfeitos adversos podem ser fatais, interaco significativa com alimentos e outros o significativa com alimentos e outros

    ffrmacos, janela teraputica estreita, semirmacos, janela teraputica estreita, semi--vida longa, resposta teraputica com vida longa, resposta teraputica com

    variabilidade genvariabilidade gentica, obriga a monitorizatica, obriga a monitorizao laboratorial e ajustes posolo laboratorial e ajustes posolgicos, INR mal gicos, INR mal

    controlados so comuns, baixa persistnciacontrolados so comuns, baixa persistncia

    janela teraputica estreitajanela teraputica estreitajanela teraputica estreita janela teraputica largajanela teraputica largajanela teraputica larga

    hemorragiahemorragiahemorragia

    trombosetrombosetrombose

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 252525

    Segurana dos Novos Anticoagulantes OraisSeguranSegurana dos Novos Anticoagulantes Oraisa dos Novos Anticoagulantes Orais

    Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365: 981Granger CB et al.Granger CB et al. N Engl J Med N Engl J Med 20112011; 365: 981; 365: 981

    H majorH major (%/ano)(%/ano) HICHIC (%/ano)(%/ano) AVC hemorAVC hemor (%/ano)(%/ano)

    NovoNovo VarfarinaVarfarina NovoNovo VarfarinaVarfarina NovoNovo VarfarinaVarfarina

    Dabi 110Dabi 1102,712,71 3,363,36 0,230,23 0,740,74 0,120,12 0,380,38

    20% RRR 20% RRR (P=0,003)(P=0,003) 69% 69% (P

  • 262626

    Anticoagulao OralAnticoagulao OralNovos Frmacos Anticoagulantes

    Caractersticas Clnicas das Populaes EstudadasNovos FNovos Frmacos Anticoagulantesrmacos Anticoagulantes

    CaracterCaractersticas Clsticas Clnicas das Populanicas das Populaes Estudadases Estudadas

  • 272727

    Eficcia dos Novos Anticoagulantes OraisEficEficcia dos Novos Anticoagulantes Oraiscia dos Novos Anticoagulantes Orais

    Endpoint 1Endpoint 1 (%/ano)(%/ano) AVC isq.AVC isq. (%/ano)(%/ano) MorteMorte (%/ano)(%/ano)

    NovoNovo VarfarinaVarfarina NovoNovo VarfarinaVarfarina NovoNovo VarfarinaVarfarina

    Dabi 110Dabi 1101,541,54 1,711,71 1,341,34 1,211,21 3,753,75 4,134,13

    10% 10% (P

  • 282828

    Recomendaes ESC 2012RecomendaRecomendaes ESC 2012es ESC 2012

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

    Nos dts com indicao para ACO, usar novos frmacos se:mau controle do INRefeitos secundrios dos antivitamnicos Kimpossibilidade de vigiar INR

    Nos dts com indicaNos dts com indicao para ACO, o para ACO, usar novos fusar novos frmacos sermacos se::mau controle do INRmau controle do INRefeitos secundefeitos secundrios dos antivitamrios dos antivitamnicos Knicos Kimpossibilidade de vigiar INRimpossibilidade de vigiar INR

    III BBB

    Na maioria dos dts com indicao para ACO, preferir novos frmacos em vez dos antivitamnicos K, porque tm melhor benefcio clnico lquido

    Na maioria dos dts com indicaNa maioria dos dts com indicao para ACO, o para ACO, preferir novos preferir novos ffrmacosrmacos em vez dos antivitamem vez dos antivitamnicos K, porque tm melhor nicos K, porque tm melhor benefbenefcio clcio clnico lnico lquidoquido

    IIaIIaIIa AAA

    Camm AJ et al. Eur Heart J 2012Camm AJ et al. Camm AJ et al. Eur Heart JEur Heart J 20122012

    IIa - B: Com novos ACO, vigiar funo renal 1x/ano, mas 2-3x/ano se IRC moderadaIIa IIa -- B: Com novos ACO, vigiar funB: Com novos ACO, vigiar funo renal 1x/ano, mas 2o renal 1x/ano, mas 2--3x/ano se IRC moderada3x/ano se IRC moderada

  • 292929

    Alguns aspectos

    prticos

    importantes

    Alguns aspectos Alguns aspectos

    prprticos ticos

    importantesimportantes

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 303030

    Descoberta da VarfarinaDescoberta da VarfarinaDescoberta da Varfarina

    1921: Karl Paul Link, Wisconsin Alumni

    Research Fund, doena hemorrgica

    do trevo doce no gado

    1921: Karl Paul Link, 1921: Karl Paul Link, WWisconsin isconsin AAlumni lumni

    RResearch esearch FFund, doenund, doena hemorra hemorrgica gica

    do trevo doce no gadodo trevo doce no gado

    CoumadinCoumadinCoumadin

    Meados 1940s: morte adiada resolve o

    problema do fenmeno bait-shy visto

    com venenos de aco rpida

    Meados 1940s: morte adiada resolve o Meados 1940s: morte adiada resolve o

    problema do fenproblema do fenmeno meno baitbait--shyshy visto visto

    com venenos de accom venenos de aco ro rpidapida

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 313131

    Varfarina Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

    Pro-frmaco No Sim No No No

    Biodispon. 100% 6,5% 60% a 80% 50% a 85% 45%

    Incio Aco 3-5 dias 2 horas 2-4 horas 3 horas -

    Posologia Varivel, 1x dia

    Fixa, 2x dia Fixa, 1x dia Fixa, 2x dia Fixa, 1-2x dia

    Semi-vida 40 horas 12-17 horas 7-13 horas 8-14 horas 9-11 horas

    Interaces Mltiplas Inibidores da gp-P

    transporte

    Inibidores

    CYP3A4 e gp-P

    transporte

    Inibidores

    CYP3A4

    Inibidores

    CYP3A4 e gp-

    P transporte

    Elim. Renal No 80% 36% 25% 35%

    Anticoagulante Ideal: regime posolgico simples; eficcia independente das caractersticas do doente; sem interaco com frmacos e alimentos; relao dose-resposta previsvel; incio de aco

    rpido; sem necessidade de monitorizao laboratorial

    Taxa de descontinuao vs varfarina: maior com Dabi, igual com Rivaro, menor com Apixa

    Anticoagulante IdealAnticoagulante Ideal: regime posol: regime posolgico simples; eficgico simples; eficcia independente das caractercia independente das caractersticas do sticas do doente; sem interacdoente; sem interaco com fo com frmacos e alimentos; relarmacos e alimentos; relao doseo dose--resposta previsresposta previsvel; invel; incio de accio de aco o

    rrpido; sem necessidade de monitorizapido; sem necessidade de monitorizao laboratorialo laboratorial

    Taxa de descontinuaTaxa de descontinuao vs varfarinao vs varfarina: maior com Dabi, igual com Rivaro, menor com Apixa: maior com Dabi, igual com Rivaro, menor com Apixa

    Anticoagulao OralAnticoagulao OralNovos Frmacos AnticoagulantesNovos FNovos Frmacos Anticoagulantesrmacos Anticoagulantes

    Caterina R et al. J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1413Caterina R et al.Caterina R et al. J Am Coll Cardiol J Am Coll Cardiol 20122012; 59: 1413; 59: 1413

  • 323232

    Recomendaes EMEARecomendaRecomendaes EMEAes EMEA

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

    TFG estimada (mL/min)TFG estimada (mL/min)

    50

    ContraContra--

    indicadoindicado Alto risco Alto risco hemorragiahemorragia

    110110bidbid

    150150bidbid

    150150bidbid

    150150bidbid

    110110bidbid

    110110bidbid

    Idade 80

    Risco TE baixo, Risco TE baixo,

    mas hemorr. mas hemorr.

    altoalto

    DABIGATRANODABIGATRANO

    RIVAROXABANORIVAROXABANO 20 mg id; 15 mg id se eTFG 1520 mg id; 15 mg id se eTFG 15--49 mL/min49 mL/min

    APIXABANOAPIXABANO 5 mg bid; 2,5 mg bid se 5 mg bid; 2,5 mg bid se 80 anos, 80 anos, 60 kg, creat 60 kg, creat 1,5 mg/dl1,5 mg/dl

  • 333333

    Anticoagulao Oral na Fibrilhao Auricular no ValvularAnticoagulaAnticoagulao Oral na Fibrilhao Oral na Fibrilhao Auricular no Valvularo Auricular no Valvular

    ProblemaFalta de diagnstico

    Baixa acuidade do CHADS2

    Risco/benefcio da ACO

    Limitaes dos AVK

    ProblemaProblemaFalta de diagnFalta de diagnsticostico

    Baixa acuidade do CHADSBaixa acuidade do CHADS22

    Risco/benefRisco/benefcio da ACOcio da ACO

    LimitaLimitaes dos AVKes dos AVK

    Novos ParadigmasNovos Paradigmas

    Soluo / Novo Paradigma

    Palpao do pulso

    CHA2DS2-VASc

    ACO para todos com algum FR

    NOACs(INR lbil, INR no monitorizado, risco hemorrgico, preferncia)

    SoluSoluo / Novo Paradigmao / Novo Paradigma

    PalpaPalpao do pulsoo do pulso

    CHACHA22DSDS22--VAScVASc

    ACO para todos com algum FRACO para todos com algum FR

    NOACsNOACs(INR l(INR lbil, INR no monitorizado, risco hemorrbil, INR no monitorizado, risco hemorrgico, preferncia)gico, preferncia)

  • 343434

    Abordagem Teraputica na HemorragiaAbordagem Teraputica na HemorragiaAbordagem Teraputica na Hemorragia

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

    Suspender o anticoagulante e investigar origem da hemorragia Manter diurese adequada (Dabi) Corrigir volemia (suporte hemodinmico) Medidas de hemostase (compresso, cirurgia, etc.) Suporte transfusional pode estar indicado

    Concentrado eritrcitrio para corrigir anemia PFC para corrigir coagulopatia Plaquetas para corrigir trombocitopenia

    Se estas medidas so insuficientes (hemorragia no controlada), ponderar reverso da anticoagulao Dabi: CCP, r-FVIIa; dialisvel (baixa ligao s protenas - 35%) Rivaro: CCP, r-FVIIa; no dialisvel (elevada ligao s protenas)

    Sobredosagem: carvo activado nas 1s 2h aps toma

    Suspender o anticoagulanteSuspender o anticoagulante e e investigar origem da hemorragiainvestigar origem da hemorragia Manter diurese adequadaManter diurese adequada (Dabi)(Dabi) Corrigir volemiaCorrigir volemia (suporte hemodinmico)(suporte hemodinmico) Medidas de Medidas de hemostasehemostase (compresso, cirurgia, etc.)(compresso, cirurgia, etc.) Suporte transfusionalSuporte transfusional pode estar indicadopode estar indicado

    Concentrado eritrConcentrado eritrcitcitrio para corrigir anemiario para corrigir anemia PFC para corrigir coagulopatiaPFC para corrigir coagulopatia Plaquetas para corrigir trombocitopeniaPlaquetas para corrigir trombocitopenia

    Se estas medidas so insuficientes (hemorragia no controlada), Se estas medidas so insuficientes (hemorragia no controlada), ponderar ponderar reverso da anticoagulareverso da anticoagulaoo DabiDabi: CCP, r: CCP, r--FVIIa; dialisFVIIa; dialisvel (baixa ligavel (baixa ligao o s protes protenas nas -- 35%)35%) RivaroRivaro: CCP, r: CCP, r--FVIIa; no dialisFVIIa; no dialisvel (elevada ligavel (elevada ligao o s protes protenas)nas)

    SobredosagemSobredosagem: carvo activado nas 1: carvo activado nas 1s 2h aps 2h aps tomas toma

  • 353535

    Anticoagulao OralAnticoagulao OralSwitch de Anticoagulante, Omisso de Dose e CirurgiaSwitchSwitch de Anticoagulante, Omisso de Dose e Cirurgiade Anticoagulante, Omisso de Dose e Cirurgia

    www.ema.europe.euwww.ema.europe.euwww.ema.europe.eu

    DabiAVKTFG 50: iniciar AVK 3 d antes d/c

    Dabi

    TFG 30-49: iniciar AVK 2 d pr d/c Dabi

    AVKDabiIniciar Dabi quando INR

  • 363636

    Reverso do Efeito AnticoagulanteReverso do Efeito AnticoagulanteReverso do Efeito Anticoagulante

    Gersh BJ at al. Rev Esp Cardiol 2011; 64: 260Gersh BJ at al. Gersh BJ at al. Rev Esp CardiolRev Esp Cardiol 20112011; 64: 260; 64: 260Ansell J at al. Chest 2008; 133: 160SAnsell J at al. Ansell J at al. ChestChest 20082008; 133: 160S; 133: 160S

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

  • 373737

    Anticoagulao OralAnticoagulao OralInteraces Medicamentosas com os Novos FrmacosInteracInteraces Medicamentosas com os Novos Fes Medicamentosas com os Novos Frmacosrmacos

    www.ema.europe.euwww.ema.europe.euwww.ema.europe.eu

    Inibidores potentes da gp-P: Dabi, Rivaro Verapamilo: reduzir Dabi para 110 mg bid e tomar ao mesmo tempo Cetoconazol sistmico, ciclosporina, itraconazol e tacrolmus so

    contraindicados com Dabi

    Cuidado na coadministrao de Dabi e amiodarona ou quinidina Indutores da gp-P: Dabi

    Evitar co-administrao de rifampicina, carbamazepina, hiperico, fenitona

    Inibidores potentes do CYP3A4: Rivaro Nenhuma interaco clinicamente relevante

    Indutores potentes do CYP3A4: Rivaro Cuidado na coadministrao de Rivaro e fenitona, carbamazepina,

    fenobarbital

    No se recomenda co-administrao de Dabi nem de Rivaro com dronaderona (falta de dados) ou inibidores da protease

    (inibidores/indutores da gp-P)

    Inibidores potentes da gpInibidores potentes da gp--PP: : Dabi, Dabi, Rivaro Rivaro Verapamilo: reduzir Dabi para 110 mg bid e tomar ao mesmo tempoVerapamilo: reduzir Dabi para 110 mg bid e tomar ao mesmo tempo Cetoconazol sistCetoconazol sistmico, cicmico, ciclosporina, itraconalosporina, itraconazol e taczol e tacrolrolmus smus so o

    contraindicados com Dabicontraindicados com Dabi

    Cuidado na coadministraCuidado na coadministrao de Dabi e amiodarona ou quinidinao de Dabi e amiodarona ou quinidina

    Indutores da gpIndutores da gp--PP: : DabiDabi Evitar coEvitar co--administraadministrao de rifampicina, carbamazepina, hiperico, o de rifampicina, carbamazepina, hiperico,

    fenitofenitonana

    Inibidores potentes do CYP3A4Inibidores potentes do CYP3A4: : RivaroRivaro Nenhuma interacNenhuma interaco clinicamente relevanteo clinicamente relevante

    Indutores potentes do CYP3A4Indutores potentes do CYP3A4: : RivaroRivaro Cuidado na coadministraCuidado na coadministrao de Rivaro e fenitoo de Rivaro e fenitona, carbamazepina, na, carbamazepina,

    fenobarbitalfenobarbital

    No se recomenda coNo se recomenda co--administraadministrao de Dabi nem de Rivaro com o de Dabi nem de Rivaro com dronaderona (falta de dados) ou inibidores da protease dronaderona (falta de dados) ou inibidores da protease

    (inibidores/indutores da gp(inibidores/indutores da gp--P)P)

  • 383838

    Huisman MV et al. Thromb Haemost 2012; 107: epub ahead of printHuisman MV et al. Huisman MV et al. Thromb HaemostThromb Haemost 20122012; 107: epub ahead of print; 107: epub ahead of print

    Monitorizao LaboratorialMonitorizaMonitorizao Laboratorialo Laboratorial

    Novos ACO alteram testes de rotina, mas sem conseguir reflectir os nveis circulantes e a actividade funcional. Em mdia Dabi: aumenta 2x o aPTT e 1,2x o TP Rivaro: aumenta 1,5x o aPTT e o TP

    Dabigatran DD pode prever resposta clnica aPTT >2x pode identificar risco hemorrgico TT (tempo de trombina) - Hemoclot (>65 s no vale implica risco hemo.)

    Rivaroxaban Anti-Xa cromognico

    Novos ACO alteram testes de rotinaNovos ACO alteram testes de rotina, mas sem conseguir reflectir os , mas sem conseguir reflectir os nnveis circulantes e a actividade funcional. Em mveis circulantes e a actividade funcional. Em mdiadia Dabi: aumenta 2x o aPTT e 1,2x o TPDabi: aumenta 2x o aPTT e 1,2x o TP Rivaro: aumenta 1,5x o aPTT e o TPRivaro: aumenta 1,5x o aPTT e o TP

    DabigatranDabigatran DD pode prever resposta clDD pode prever resposta clnicanica aPTT >2x pode identificar risco hemorraPTT >2x pode identificar risco hemorrgicogico TT (tempo de trombina) TT (tempo de trombina) -- HemoclotHemoclot (>65 s no vale implica risco hemo.)(>65 s no vale implica risco hemo.)

    RivaroxabanRivaroxaban AntiAnti--Xa cromogXa cromogniconico

    Freyburger G et al. Thromb Res 2011; 127: 457Freyburger G et al. Freyburger G et al. Thromb ResThromb Res 20112011; 127: 457; 127: 457

    Falta demostrar correlao entre resultados dos testes e eventos

    clnicos graves!

    Falta demostrar correlaFalta demostrar correlao entre resultados dos testes e eventos o entre resultados dos testes e eventos

    clclnicos graves!nicos graves!

    Anticoagulao OralAnticoagulao Oral

    Samama MM et al. Clin Chem Lab Med 2011; 49: 761Samama MM et al. Samama MM et al. Clin Chem Lab MedClin Chem Lab Med 20112011; 49: 761; 49: 761