2-Catabolismo de aminoácidos

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O metabolismo de aminoácidos compreende uma O metabolismo de aminoácidos compreende uma

grande variedade de reacções degradativas . As grande variedade de reacções degradativas . As

transformações químicas dos aminoácidos são transformações químicas dos aminoácidos são

diferentes das dos hidratos de carbono e dos lípidos diferentes das dos hidratos de carbono e dos lípidos

porque envolvem o elemento Azoto.porque envolvem o elemento Azoto.

A maior parte dos aminoácidos estão, dentro das A maior parte dos aminoácidos estão, dentro das

células, incorporados em proteínas, estando células, incorporados em proteínas, estando

constantemente a ser degradados e sintetizados. constantemente a ser degradados e sintetizados.


Considerando este “armazenamento” na forma Considerando este “armazenamento” na forma

de proteínas, não existe nenhum sistema de de proteínas, não existe nenhum sistema de

reserva de aminoácidos, que seja semelhante reserva de aminoácidos, que seja semelhante

ao dos glúcidos ou dos ácidos gordos.ao dos glúcidos ou dos ácidos gordos.

Os mamíferos sintetizam certos aminoácidos e Os mamíferos sintetizam certos aminoácidos e

obtêm outros da dieta que são os obtêm outros da dieta que são os

considerados considerados aminoácidos essenciaisaminoácidos essenciais..

CATABOLISMO CATABOLISMO DE DE

AMINOÁCIDOSAMINOÁCIDOS

Fundamentalmente Fundamentalmente as vias metabólicas as vias metabólicas dos aminoácidos dos aminoácidos são duas: são duas: via via glicogénicaglicogénica e e via via cetogénicacetogénica. Alguns . Alguns apresentam as apresentam as duas duas vias em sumultâneovias em sumultâneo


O excesso de aminoácidos obtidos a

partir da dieta não são excretados mas

transformados noutros metabolitos

precursores de glicose, ácidos gordos

e corpos cetónicos que entram no

metabolismo de obtenção de energia,

isto é, como combustíveis metabólicos.


DESAMINAÇÃO DOS AMINOÁCIDOSDESAMINAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS Os aminoácidos resultam da acção das Os aminoácidos resultam da acção das

enzimas proteolíticas sobre os alimentos enzimas proteolíticas sobre os alimentos ingeridos. A protease gástrica, ingeridos. A protease gástrica, pepsinapepsina, as , as enzimas pancreáticas enzimas pancreáticas tripsina, tripsina, quimiotripsinaquimiotripsina e e elastaseelastase e outras e outras endo e endo e exopeptidasesexopeptidases degradam os polipeptidos degradam os polipeptidos em oligopeptidos e aminóácidos. em oligopeptidos e aminóácidos.


Estas substâncias são absorvidas na Estas substâncias são absorvidas na mucosa intestinal e tansportadas por meio mucosa intestinal e tansportadas por meio da corrente sanguínea até ao tecidos da corrente sanguínea até ao tecidos onde são absorvidas.onde são absorvidas.

A degradação posterior é feita A degradação posterior é feita intracelularmente por perda do grupo intracelularmente por perda do grupo --amino (amino (desaminaçãodesaminação).).


Posteriormente pode ser usada a ceia para Posteriormente pode ser usada a ceia para outros fins como se mostra na figura outros fins como se mostra na figura abaixo.abaixo.


A-TRANSAMINAÇÃOA-TRANSAMINAÇÃO Ao aminoácidos, na sua maioria, são Ao aminoácidos, na sua maioria, são

desaminados por transaminação, em que se dá desaminados por transaminação, em que se dá a transferência de um grupo a transferência de um grupo aminoamino para um para um --cetoácidocetoácido, criando novos aminoácido e , criando novos aminoácido e --cetoácido. cetoácido.

R-CH-COO-

NH3+

+ -OOC-CH2-CH2-C-COO-

OO

Aminoácido -cetoglutarato

R-C-COO- + -OOC-CH2-CH2-CH-COO-

NH3+

a-cetoácido Glutamato


As enzimas que catalisam a transaminação As enzimas que catalisam a transaminação designam-se por designam-se por amino-transferasesamino-transferases ou ou transaminasestransaminases e têm como coenzima o e têm como coenzima o piridoxal-piridoxal-5´-fosfato 5´-fosfato ((PLPPLP).).

PLP

N1 2

345

6

CH3

OH

HCO

-2O3P-O-H2C5´

H+


A coenzima liga-se covalentemente à enzima por A coenzima liga-se covalentemente à enzima por meio de uma meio de uma Base de SchiffBase de Schiff (imina) formada (imina) formada entre a função entre a função -amino da Lys e o grupo aldeído -amino da Lys e o grupo aldeído do coenzima.do coenzima.

Base de Schiff

N1 2

345

6

CH3

O-HC

N

-2O3P-O-H2C5´

(CH2)4-enzima

H+

H+


A base de Schiff é depois transformada A base de Schiff é depois transformada recebendo o PLP o grupo amina e recebendo o PLP o grupo amina e transformando-se em piridoxamina-5´-fosfato transformando-se em piridoxamina-5´-fosfato (PMP)(PMP)

N1 2

345

6

CH3

OH

H2CNH2

-2O3P-O-H2C5´

H+

PMP

O mecanismo da acção da aminotransferase O mecanismo da acção da aminotransferase ocorre por mecanismo de ocorre por mecanismo de pingue-ponguepingue-pongue ou de ou de bissubstractobissubstracto, com dois estádios que têm três , com dois estádios que têm três etapas cada um.etapas cada um.

P-X + B P + B-XE


Estádio I-Conversão do aminoácido em cetoácidoEstádio I-Conversão do aminoácido em cetoácido 1ª etapa1ª etapa O grupo amino de um dos aminoácidos ataca por adição O grupo amino de um dos aminoácidos ataca por adição

nucleofílica o grupo carbonilo de outro formando uma nucleofílica o grupo carbonilo de outro formando uma base de Schiffbase de Schiff

N1 2

345

6

CH3

O-HC

N

-2O3P-O-H2C5´

(CH2)4-enzima

H+

R-C-COO-

NH2

H

+

N1 2

345

6

CH3

O-HC

NH

-2O3P-O-H2C5´

(CH2)4-enzima

H+

R-C-COO-

N

H

H

H+

H+

-aminoácido Base de Schiff da Enzima-PLPIntermediário de diamina geminal

Posteriormente esse intermediário liberta o Posteriormente esse intermediário liberta o grupo amina da Lys da enzima.grupo amina da Lys da enzima.

N1 2

345

6

CH3

O-HC

NH

-2O3P-O-H2C5´

(CH2)4-enzima

H+

R-C-COO-

N

H

H

H+

Intermediário de diamina geminal

N1 2

345

6

CH3

O-C

-2O3P-O-H2C5´

R-C-COO-

N

H

H+

NH2

(CH2)4-enzima

H

+

Base de Schiff do aminoácido-PLP (aldimina)

Enzima com Lys

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS 2º etapa2º etapa A base de Schiff do amino-ácido-PLP tautomeriza a base A base de Schiff do amino-ácido-PLP tautomeriza a base

de Schiff de um de Schiff de um -cetoácido-PLP, por meio da remoção, -cetoácido-PLP, por meio da remoção, catalisada pela Lys do centro activo, do catalisada pela Lys do centro activo, do -hidrogénio do -hidrogénio do aminoácido e da protonação do átomo Caminoácido e da protonação do átomo C44’ do PLP, por ’ do PLP, por meio de um carbanião intermediário estabilizado por meio de um carbanião intermediário estabilizado por ressonância. Essa ressonância facilita a cllivagem Cressonância. Essa ressonância facilita a cllivagem C-H-H

N CH3

O-C

-2O3P-O-H2C5´

R-C-COO-

N

H

H+

H

Base de Schiff do aminoácido-PLP (aldimina)

H2N-Lys-Enz

N CH3

O-C

-2O3P-O-H2C5´

R-C-COO-

N

H

H

H2N-Lys-Enz

H

+

+ _

N CH3

O-C

-2O3P-O-H2C5´

R-C-COO-

N

H

H2N-Lys-Enz

H

H

H

Intermediário estabilizado por ressonância

H

O intermediário em meio alcallino origina O intermediário em meio alcallino origina cetimidacetimida

N CH3

O-C

-2O3P-O-H2C5´

R-C-COO-

N

H

H

H2N-Lys-Enz

H

+

_

N CH3

O-C

-2O3P-O-H2C5´

R-C-COO-

NH3

H

H

H2N-Lys-Enz

H

H

H

Intermediário estabilizado por ressonância

N CH3

O-C

-2O3P-O-H2C5´

R-C-COO-

N

H

H

H2N-Lys-Enz

H

+

H

OH-

Cetimida


3ª etapa3ª etapa A base de Schiff do A base de Schiff do -cetoácido-PMP é hidrolisada a um -cetoácido-PMP é hidrolisada a um

-cetoácido-cetoácido

N CH3

O-C

-2O3P-O-H2C5´

R-C-COO-

N

H

H

H2N-Lys-Enz

H

+

H

OH-

CetimidaN CH3

O-C

-2O3P-O-H2C5´

R-C-COO-

N

H

H

H2N-Lys-Enz

H

+

H

O-H

Carbinolamina

N CH3

O-C

-2O3P-O-H2C5´

R-C-COO-

NH2

H

H

+

H

Piridoxamina-fosfato-enzima

+

O

H2N-Lys-Enz

-cetoácido

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOSCATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS Estádio II-Conversão do Estádio II-Conversão do -cetoácido em-cetoácido em aminoácidoaminoácido 1´ª etapa correspondente à 3ª etapa anterior1´ª etapa correspondente à 3ª etapa anterior O PMP reage com um a-cetoácido para formar a base de O PMP reage com um a-cetoácido para formar a base de

SchiffSchiff 2´ª etapa correspondente à 2ª etapa anterior2´ª etapa correspondente à 2ª etapa anterior A base de Schiff do a-cetoácido-PMP tautomeriza para A base de Schiff do a-cetoácido-PMP tautomeriza para

formar a base de Schiff de um aminoácido-PLPformar a base de Schiff de um aminoácido-PLP 1´ª etapa correspondente à 1ª etapa anterior1´ª etapa correspondente à 1ª etapa anterior O grupo e-amino do resíduo Lys do centro activo ataca a O grupo e-amino do resíduo Lys do centro activo ataca a

base de Schiff do aminoácido-PLP numa reacção de base de Schiff do aminoácido-PLP numa reacção de transaminação para regenerar a base de Schiff da enzima-transaminação para regenerar a base de Schiff da enzima-PLP activa e libertar o aminoácido recém-formado.PLP activa e libertar o aminoácido recém-formado.


B-DESAMINAÇÃO OXIDATIVAB-DESAMINAÇÃO OXIDATIVA A A desaminação oxidativadesaminação oxidativa é um processo que é um processo que

fornece fornece -cetoácido para os processos de -cetoácido para os processos de transaminação.transaminação.

O principal é a desaminação oxidativa do O principal é a desaminação oxidativa do glutamato para formar glutamato para formar -cetoglutarato por meio -cetoglutarato por meio da enzima da enzima glutamato-desidrogenaseglutamato-desidrogenase, com , com produção de amónia e produção de amónia e -ceto glutarato.-ceto glutarato.

A glutamato-desidrogenase que é uma enzima A glutamato-desidrogenase que é uma enzima mitocondrial, é a única que tem como coenzima mitocondrial, é a única que tem como coenzima o NADo NAD++ ou o NADP ou o NADP++. .


Pensa-se que a oxidação ocorre com a Pensa-se que a oxidação ocorre com a transferência de um ião H+ a partir de Ctransferência de um ião H+ a partir de C do do

glutamato para o NAD(P)+, formando a-glutamato para o NAD(P)+, formando a-iminoglutarato que posteriormente é hidrolisado a iminoglutarato que posteriormente é hidrolisado a a-cetoglutarato e amónia.a-cetoglutarato e amónia.

-OOC-CH2-CH2-C-COO-

H

NH3+

NAD(P)+ NAD(P)H + H+

-OOC-CH2-CH2-C-COO-

NH2

Glutamato -imino-glutarato

H2O NH4+

-OOC-CH2-CH2-C-COO-

O

-cetoglutarato


O O GG00 desta reacção é de -30kJ.mol desta reacção é de -30kJ.mol-1-1 mas “in mas “in vivo” a glutamato –desidrogenase funciona vivo” a glutamato –desidrogenase funciona próximo do equilíbrio para próximo do equilíbrio para G=0. O fluxo é G=0. O fluxo é então controlado pelas concentrações dos então controlado pelas concentrações dos substractos e dos produtos de reacção.substractos e dos produtos de reacção.

A posição de equilíbrio é fisiologicamente A posição de equilíbrio é fisiologicamente importante porque altas concentrações de importante porque altas concentrações de amónia são tóxicas. A amónia produzida é amónia são tóxicas. A amónia produzida é convertida em ureia que é eliminada na urina.convertida em ureia que é eliminada na urina.


DEGRADAÇÃODEGRADAÇÃO Os aminoácidos são degradados em compostos Os aminoácidos são degradados em compostos

que podem ser metabolizados até à forma final que podem ser metabolizados até à forma final de Hde H22O e COO e CO22..

A degradação de aminoácidos é geralmente A degradação de aminoácidos é geralmente responsável por 10% a 15% da energia responsável por 10% a 15% da energia metabólica gerada pelos animais. Os metabólica gerada pelos animais. Os aminoácidos são catabolizados até aminoácidos são catabolizados até intermediários que podem ser: piruvato, a-ceto-intermediários que podem ser: piruvato, a-ceto-glutarato, succinil-CoA, fumarato, oxaloacetato, glutarato, succinil-CoA, fumarato, oxaloacetato, acetil-CoA ou acetoacetato.acetil-CoA ou acetoacetato.


Como os animais não possuem vias Como os animais não possuem vias metabólicas para conversão do acetil-CoA e metabólicas para conversão do acetil-CoA e acetoacetato em precursores gliconeogénicos, acetoacetato em precursores gliconeogénicos, não há síntese de açúcares a partir de não há síntese de açúcares a partir de aminoácidos puramente cetogénicos.aminoácidos puramente cetogénicos.

Os aminoácidos glicogénicos podem ser Os aminoácidos glicogénicos podem ser degradados a piruvato, degradados a piruvato, -cetoglutarato, succinil--cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato ou oxaloacetato, sendo CoA, fumarato ou oxaloacetato, sendo precursores da glucose.precursores da glucose.

Os aminoácidos cetogénicos são degradados a Os aminoácidos cetogénicos são degradados a Acetil-CoA ou acetoacetato, podendo ser Acetil-CoA ou acetoacetato, podendo ser convertidos em ácidos gordos ou corpos convertidos em ácidos gordos ou corpos cetónicos.cetónicos.


A-Degradação a A-Degradação a PiruvatoPiruvato São cinco os aminoácidos que se degradam até piruvato: São cinco os aminoácidos que se degradam até piruvato:

Alanina, Glicina, Cisteína,Serina, TreoninaAlanina, Glicina, Cisteína,Serina, Treonina.. A A AlaninaAlanina é directamente transaminada a piruvato em é directamente transaminada a piruvato em

presença da presença da alanina-aminotransferasealanina-aminotransferase..

CH3-C-COO-

H

NH3+

-Cetoglutarato Glutamato

CH3-C-COO-

O


A A SerinaSerina é convertida a piruvato por perda de é convertida a piruvato por perda de água, em presença da enzima água, em presença da enzima serina-serina-desidratasedesidratase, dependente do , dependente do PLPPLP. O . O aminoacrilatoaminoacrilato que é o produto da desidratação, que é o produto da desidratação, tautomeriza-se espontaneamente a tautomeriza-se espontaneamente a iminaimina que que também espontaneamente se hidrolisa a piruvato também espontaneamente se hidrolisa a piruvato e amónia.e amónia.

CH2=C-COO-

NH2

Acrilato

H+

CH3-C-COO-

H

NH2+

NH3H2O

CH3-C-COO-

OPiruvatoImina


A A CisteínaCisteína é transformada em piruvato por meio é transformada em piruvato por meio de várias vias metabólicas onde o grupo tiol de várias vias metabólicas onde o grupo tiol pode ser transformado em Hpode ser transformado em H22S (sulfureto de S (sulfureto de hidrogénio), SOhidrogénio), SO33

2-2-( sulfito) ou SCN( sulfito) ou SCN- - (tiocianato).(tiocianato).

CH2-C-COO-

H

NH3+

SH

Cisteína

CH3-C-COO-

OPiruvato

H2O (H2S, SO32-, SCN-)

+ NH3


A A GlicinaGlicina é convertida em piruvato, sendo é convertida em piruvato, sendo intermediariamente transformada em intermediariamente transformada em serinaserina pela enzima pela enzima serina-hidroximetil-transferaseserina-hidroximetil-transferase que que depende do depende do PLPPLP..

H-C-COO-

NH3+

H

Glicina

CH2-C-COO-

H

NH3+

OH

SerinaNAD+

N5,N10-Metileno-THF THF

NADH + H+

+ NH4 + + CO2


A A serina-hidroximetil-transferase serina-hidroximetil-transferase usa usa NN55-N-N1010-metileno--metileno-tetrahidrofolato (Ntetrahidrofolato (N55,N,N1010,metileno-THF),metileno-THF) como dador de como dador de carbonocarbono

HN

N

N

N H

O

H2N

CH2

HN

123 4 5 6

789

C-N-CH-CH2-CH2-C-OH

H

O

COO-O

n

2-amino-4-oxo-6-metilpterina

Ácido p-aminobenzóico Glutamatos

(n=1-6)

Ácido pteroilglutâmico (tetrahidrofolato; THF)

10


O grupo O grupo metilenometileno do co-factor THF é obtido a partir da clivagem do co-factor THF é obtido a partir da clivagem de uma segunda molécula de glicina catalisada pelo de uma segunda molécula de glicina catalisada pelo sistema sistema enzimático de clivagem da glicinaenzimático de clivagem da glicina que é um sistema multiproteico que é um sistema multiproteico semelhante ao da semelhante ao da piruvato-desidrogenasepiruvato-desidrogenase..

Uma deficiência hereditária deste sistema conduz ao Uma deficiência hereditária deste sistema conduz ao aparecimento da doença aparecimento da doença hiperglicinémia não cetónica, hiperglicinémia não cetónica, caracterizada por atraso mental e aumento de glicina nos fluidos caracterizada por atraso mental e aumento de glicina nos fluidos corporais.corporais.

H-C-COO -

NH3+

H

Glicina

CH2-C-COO -

H

NH3+

OH

SerinaNAD+

N5,N10-Metileno-THF THF

NADH + H+

+ NH4 + + CO2+H-C-COO-

NH3+

H

Glicina


A A TreoninaTreonina é tanto glicémica como cetogénica é tanto glicémica como cetogénica porque produz porque produz piruvatopiruvato e e Acetil-CoAAcetil-CoA..

A sua via metabólica mais importante é a A sua via metabólica mais importante é a degradação a degradação a -amino--amino--cetobutirato-cetobutirato, por meio , por meio da enzima da enzima treonina desidrogenasetreonina desidrogenase, que tem , que tem como cofactor o NADcomo cofactor o NAD++..

CH3-CH-C-COO-

H

NH3+

OHNAD+ NADH+H+

CH3-C-C-COO-

H

NH3+

O

Treonina -amino--cetobutirato


O O -amino--amino--cetobutirato é transformado em -cetobutirato é transformado em glicina e Acetil-CoA, por meio da enzima glicina e Acetil-CoA, por meio da enzima --amino-amino--cetobutirato-liase-cetobutirato-liase..

CH3-C-C-COO -

H

NH3+

O

-amino--cetobutirato

H-C-COO -

NH3+

H

Glicina

CoA-SH

+ CH3-C-SCoA

O

Acetil-CoA


A segunda via metabólica daA segunda via metabólica daTreoninaTreonina leva-a à leva-a à conversão directa em conversão directa em glicinaglicina e e acetaldeídoacetaldeído por por meio da meio da serina-hidroximetil-transferaseserina-hidroximetil-transferase dependente do PLP. Esta reacção resulta da dependente do PLP. Esta reacção resulta da ruptura da ligação Cruptura da ligação C-C-C da treonina que é da treonina que é coordenada pela disposição do sistema das coordenada pela disposição do sistema das orbitais orbitais do PLP em relação às orbitais do PLP em relação às orbitais da da treonina.treonina.

CH3-CH-C-COO-

H

NH3+

OH

Treonina

H-C-COO-

NH3+

H

Glicina

CH3-CH

O

+

Acetaldeído


O acetaldeído formado é transformado em O acetaldeído formado é transformado em Acetil-CoA.Acetil-CoA.

CH3-CH

O

Acetaldeído

CoA-SH

CH3-C-SCoA

O

Acetil-CoA


B-Degradação a oxaloacetatoB-Degradação a oxaloacetato A A AsparaginaAsparagina e o e o AspartatoAspartato são degradados a são degradados a

oxaloacetatooxaloacetato.. O aspartato é transaminado directamente por O aspartato é transaminado directamente por

meio de uma meio de uma aminotransferaseaminotransferase..

C-C-CH2-C=O

O

O-

NH3+

H

O-

Aspartato

-cetoglutarato Glutamato

C-CH2C-C=O

O

O-

O-O

Oxaloacetato


A A asparaginaasparagina é convertida a é convertida a oxaloacetatooxaloacetato por intermédio por intermédio da enzima da enzima L-asparaginaseL-asparaginase..

A A L-asparaginaseL-asparaginase é um agente quimioterapêutico é um agente quimioterapêutico efectivo na efectivo na leucemia linfoblástica agudaleucemia linfoblástica aguda que necessita que necessita de obter asparina a partir do sangue.de obter asparina a partir do sangue.

C-C-CH2-C=O

O

O-

NH3+

H

NH3+

H2O NH4+

C-CH2C-C=O

O

O-

O-O

Oxaloacetato


C-Os aminoácidos C-Os aminoácidos Arginina, Ácido Arginina, Ácido Glutâmico (glutamato), Glutamina, Glutâmico (glutamato), Glutamina, Histidina, ProlinaHistidina, Prolina são degradados a são degradados a oxaloacetatooxaloacetato..

A arginina, glutamina, histidina e prolina A arginina, glutamina, histidina e prolina são convertidos em Ácido glutâmico são convertidos em Ácido glutâmico (glutamato) que posteriormente sofre (glutamato) que posteriormente sofre desaminação oxidativa a desaminação oxidativa a -cetoglutarato, -cetoglutarato, por intermédio da enzima por intermédio da enzima glutaminaseglutaminase..


A transformação A transformação da histidina em da histidina em glutamato é mais glutamato é mais complexa.complexa.

A histidina sofre A histidina sofre uma uma desaminação não desaminação não oxidativa, seguida oxidativa, seguida de hidratação e de hidratação e clivagem do anel clivagem do anel imidazólico para imidazólico para formar formar N-N-formiminoglutamaformiminoglutamatoto..

HC=C-CH2-C-COO-

N

C

H

NH NH3+

H NH4+

HC=C-CH=CH-COO-

N

C

H

NH

HistidinaUrocanato

H2O

N

C

H

NH

4-Imidazolona-5propionato

C-C-CH2CH2-COO-

O

HN C

H

NH

C-C-CH2CH2-COO-

O

O-

N-formiminoglutamato


O grupo formimino é transferido ao tetrahidrofolato (THF) O grupo formimino é transferido ao tetrahidrofolato (THF) libertando glutamato que sofre desaminação oxidativa e libertando glutamato que sofre desaminação oxidativa e se transforma em se transforma em -cetoglutarato.-cetoglutarato.

N-formiminoglutamato

C-C-CH2CH2-COO-

O

O-

THF N5-Formimino-THFC-C-CH2CH2-COO-

O

O-

HN C

H

NH

H

NH3+

H

Glutamato

NADP+

C-C-CH2CH2-COO-

O

O-

C-C-CH2CH2-COO-

O

O-NH3

+

H

Glutamato

NADPH + NH3

OGlutarato


A arginina é convertida em glutamato pela A arginina é convertida em glutamato pela formação intermediária de glutamato-5-formação intermediária de glutamato-5-semialdeídosemialdeído

C-C-CH2CH2-CH2-NH-C-NH2

O

O-NH3

+

H

NH2

Arginina

Ureia

C-C-CH2CH2-CH2-NH3+

O

O-NH3

+

H

Ornitina

C-C-CH2CH2-CH2-NH3+

O

O-NH3

+

H

Ornitina cetoglutararo Glutamato

C-C-CH2CH2-CH2-C

O

O-NH3

+

HO

H

Glutamato-5-semi-aldeído


A prolina a mesma transformação a glutamato-5-A prolina a mesma transformação a glutamato-5-semialdeídosemialdeído

NH3

-OOC +

Prolina

NH

-OOC +

1/2O2 H2O

Pirrolino-5-carboxilato

NH

-OOC +

Pirrolino-5-carboxilato

H2OC-C-CH2CH2-CH2-C

O

O-NH3

+

HO

H



O O glutamato-5-semialdeídoglutamato-5-semialdeído é transformado em é transformado em glutamatoglutamato por uma reacção de oxidação-redução por uma reacção de oxidação-redução em presença da enzima em presença da enzima glutamato-5-semialdeído glutamato-5-semialdeído desidrogenasedesidrogenase..

C-C-CH2CH2-CH2-C

O

O-NH3

+

HO

H


NAD(P)+NAD(P)H

C-C-CH2CH2-C=O

O

O-

NH3+

H

O-

Glutamato


A conversão da A conversão da glutamina glutamina em glutamato envolve em glutamato envolve apenas a reacção de hidrólise por meio da apenas a reacção de hidrólise por meio da enzima enzima glutaminaseglutaminase..

C-C-CH2CH2-C=O

O

O-

NH3+

H

NH3+

Glutamina

H2O NH3

C-C-CH2CH2-C=O

O

O-

NH3+

H

O-

Glutamato


D-A isoleucinaD-A isoleucina, a , a leucinaleucina, a , a metioninametionina e a e a valinavalina são degradados a são degradados a propionil-CoApropionil-CoA. . Este último é produzido no catabolismo de Este último é produzido no catabolismo de ácidos gordos com um número ímpar de ácidos gordos com um número ímpar de átomos de carbono. O átomos de carbono. O propionil-CoApropionil-CoA é é transformado em transformado em succinil-CoAsuccinil-CoA por meio de por meio de uma série de reacções que apresentam uma série de reacções que apresentam como coenzimas a Biotina e a Vitamina como coenzimas a Biotina e a Vitamina BB1212..


A degradação da A degradação da metioninametionina envolve a síntese de envolve a síntese de S-S-adenosilmetionina (SAM)adenosilmetionina (SAM) e de e de cisteínacisteína..

A degradação é iniciada por uma reacção com ATP para A degradação é iniciada por uma reacção com ATP para formar S-adenosilmetionina em presença da enzima formar S-adenosilmetionina em presença da enzima metionina-adenosil-transferasemetionina-adenosil-transferase..

CH3-S-CH2-CH2-C-COO-

H

NH3+

ATP+H2O ADP+ PPI

O

H

Adenina

OHOH

CH2

CH3-S-CH2-CH2-C-COO-

H

NH3+

+

S-Adenosilmetionina


O SAM possui um grupo metilo ligado a um O SAM possui um grupo metilo ligado a um ião sulfónioião sulfónio altamente reactivo que o torna um altamente reactivo que o torna um agente metilanteagente metilante biológico.biológico.

Esta doação do grupo metilo transforma o SAM em S-Esta doação do grupo metilo transforma o SAM em S-adenosilhomocisteína em presença da enzima adenosilhomocisteína em presença da enzima metilasemetilase..

O Adenina

H

OHOH

H2CS CH2 CH2 C-COO-

NH3+

H

O Adenina

H

OHOH

CH2

S CH2 CH2 C-COO-

NH3+

H+

CH3

SAM S-adenosil-homocisteína

Receptor de metilo Receptor metilado


A S-Adenosil-homocisteína é hidrolisada libertado a A S-Adenosil-homocisteína é hidrolisada libertado a adenosinaadenosina e e homocisteína homocisteína em presença da enzimaem presença da enzima adenosil-homocisteínase adenosil-homocisteínase dependente do PLP.dependente do PLP.

O Adenina

H

OHOH

H2CS CH2 CH2 C-COO-

NH3+

H

S-adenosil-homocisteína

O Adenina

H

OHOH

CH2OH

+ CH2 CH2 C-COO-

NH3+

H

HS

Adenina Homocisteína

H2O


A A homocisteínahomocisteína pode ser de novo metilada por pode ser de novo metilada por meio do THF e criar meio do THF e criar metionina metionina por meio da por meio da enzimaenzima metionina-sintase metionina-sintase..

A A homocisteínahomocisteína por outro lado pode combinar-se por outro lado pode combinar-se com a com a serinaserina para formar para formar cistationina, cistationina, por meio por meio da enzimada enzima cistationinacistationina--sintase -sintase ..

HS-CH2-CH2-C-COO-

H

NH3+

Homocisteína

Serina H2O

-OOC-C-CH2-S-CH2-CH2-C-COO-

NH3+

H

NH3+

H

Cistationina


A A cistationinacistationina em presença da água e por perda em presença da água e por perda de amoníaco transforma-se em de amoníaco transforma-se em -cetobutirato-cetobutirato e e cisteína cisteína por meio da enzimapor meio da enzima cistationinacistationina--liase-liase..

-OOC-C-CH2-S-CH2-CH2-C-COO-

NH3+

H

NH3+

H

Cistationina

H2O NH3

CH3-CH2-C-COO-

O

-cetobutirato

+ -OOC-C-CH2-SH

NH3+

H

Cisteína


O O -cetobutirato-cetobutirato continua o seu metabolismo continua o seu metabolismo degradativo até se transformar em propionil-CoA por degradativo até se transformar em propionil-CoA por meio da enzima meio da enzima -cetoácido desidrogenase-cetoácido desidrogenase e e posteriormente a posteriormente a succinil-CoAsuccinil-CoA, pela acção sucessiva das , pela acção sucessiva das enzimas propionil-carboxilase, metil-malonil-CoA-enzimas propionil-carboxilase, metil-malonil-CoA-racemase e metil-malonil-CoA-mutase, como se viu na racemase e metil-malonil-CoA-mutase, como se viu na -oxidação de ácidos gordos.-oxidação de ácidos gordos.

CH3-CH2-C-COO-

O

-cetobutirato

CoASH + NAD+NADH + CO2

CH3-CH2-C-SCoA

O

propionil-CoA


A degradação dos aminoácidos A degradação dos aminoácidos leucina, isoleucina e leucina, isoleucina e valinavalina envolve a oxidação a acil-CoA. envolve a oxidação a acil-CoA.

Esta degrqadação envolve três reacções que têm Esta degrqadação envolve três reacções que têm enzimas comuns:enzimas comuns:

1º Transaminação a 1º Transaminação a -cetoácido correspondente, por -cetoácido correspondente, por meio de meio de aminotransferasesaminotransferases de aminoácidos ramificados. de aminoácidos ramificados.

R1-CH-C-COO-

H

NH3+R2

(A) Isoleucina R1=CH3-; R2=CH3-CH2-(b) Valina R1=CH3- ; R2=CH3-(C) Leucina R1= H- R2= (CH3)2-CH-

R1-CH-C-COO-

R2 O

(A) -ceto--metilvalerato(b) -cetoisovalerato(C) -cetoicaproiato

-cetoglutarato Glutamato


2º Descarboxilação oxidativa ao correspondente 2º Descarboxilação oxidativa ao correspondente Acil-CoA, por meio da Acil-CoA, por meio da desidrogenase de desidrogenase de --cetoácido (DCCR)cetoácido (DCCR)

NAD+ + CoASH NADH + CO2

R1-CH-C-SCoA

R2 O

(A) -metilbutiril-CoA(b) Isobutiril-CoA(C) Isovaleril-CoA

R1-CH-C-COO-

R2 O

(A) -ceto--metilvalerato(b) -cetoisovalerato(C) -cetoicaproiato

A A desidrogenase de desidrogenase de -cetoácido (DCCR)-cetoácido (DCCR) é um é um complexo enzimático semelhante ao da piruvato complexo enzimático semelhante ao da piruvato desidrogenase e da a-ceto-glutarato desidrogenase e da a-ceto-glutarato desidrogenase que têm em comum uma desidrogenase que têm em comum uma subunidade Esubunidade E33 a a dihidrolipoamida-dihidrolipoamida-desidrogenasedesidrogenase, e têm como coenzimas o TTP, a , e têm como coenzimas o TTP, a lipoamida e o FAD e NADlipoamida e o FAD e NAD++ como agente como agente oxidante terminal.oxidante terminal.

A A deficiência genéticadeficiência genética recessiva autossômica da recessiva autossômica da DCCR que causa a doença da urina do xarope DCCR que causa a doença da urina do xarope de bordo (porque tem um cheiro a melaço) ou de bordo (porque tem um cheiro a melaço) ou acetoacidúria de cadeia ramificadaacetoacidúria de cadeia ramificada..

Na sua forma mais grave, a doença da urina em Na sua forma mais grave, a doença da urina em xarope de bordo causa acidose grave durante a xarope de bordo causa acidose grave durante a primeira semana de vida, com deficiência primeira semana de vida, com deficiência alimentar progressiva, vômitos, convulsões, alimentar progressiva, vômitos, convulsões, letargia e finalmente coma. Os recém-nascidos letargia e finalmente coma. Os recém-nascidos não tratados morrem nas primeiras semanas de não tratados morrem nas primeiras semanas de vida. vida. A doença da urina em xarope de bordo também A doença da urina em xarope de bordo também ocorre numa forma intermitente e leve. Mesmo ocorre numa forma intermitente e leve. Mesmo nesta forma, a doença causa atraso mental e nesta forma, a doença causa atraso mental e episódios de acidose, precipitados por “stresse”. episódios de acidose, precipitados por “stresse”.


3º Desidrogenação por FAD para formar ligação 3º Desidrogenação por FAD para formar ligação dupla, por intermédio da dupla, por intermédio da acil-CoA-acil-CoA-desidrogenasedesidrogenase..

R1-CH-C-SCoA

R2 O

(A) -metilbutiril-CoA(b) Isobutiril-CoA(C) Isovaleril-CoA

FAD FADH2

A CH3-CH=C-C-SCoA

CH3

O

Tiglil-CoA

B CH2=C-C-SCoA

CH3

O

C

Metilacrilil-CoA

CH3-C=CH-C-SCoA

CH3

O

-metilcrotonil-CoA


As reacções restantes entram no metabolismo As reacções restantes entram no metabolismo dos ácidos gordos produzindo-se acetil-CoA e dos ácidos gordos produzindo-se acetil-CoA e propionil-CoA.propionil-CoA.

E-A E-A LisinaLisina é degradada a acetoacetato ou/e a é degradada a acetoacetato ou/e a acetil-CoA.acetil-CoA.

A A LeucinaLeucina é degradada a acetoacetato e como é degradada a acetoacetato e como vimos anteriormente também a acetil-CoA.vimos anteriormente também a acetil-CoA.

A via metabólica de degradação da A via metabólica de degradação da LisinaLisina no no fígado dos mamíferos faz-se:fígado dos mamíferos faz-se:


1º Transformação em 1º Transformação em sacaropinasacaropina por acção do por acção do -cetoglutarato, em presença da -cetoglutarato, em presença da sacaropina-sacaropina-desidrogenasedesidrogenase e NADPH. e NADPH.

H3N+-CH2-CH2-CH2-CH2-C-COO-

H

NH3+

-Cetoglutarato NADP++

NADPH

HN-CH2-CH2-CH2-CH2-C-COO-

H

NH3+-OOC-CH2CH2-C-COO-

H

Sacaropina

H2O


A A sacaropinasacaropina em presença de NAD em presença de NAD++ e água e da e água e da enzima enzima sacaropina-desidrogenasesacaropina-desidrogenase forma forma glutamatoglutamato

HN-CH2-CH2-CH2-CH2-C-COO-

H

NH3+-OOC-CH2CH2-C-COO-

H

Sacaropina

H2O + NAD+NADH

Glutamato

O=C-CH2-CH2-CH2-C-COO-

H

NH3+H

-amino-adipato-6-semialdeído


Por intermédio da Por intermédio da amino-adipato-semialdeído-amino-adipato-semialdeído-desidrogenasedesidrogenase dá-se uma transformação do dá-se uma transformação do --aminoadipato-6-semialdeído em aminoadipato-6-semialdeído em -aminoadipato-aminoadipato tendo como cofactor o NAD(P)tendo como cofactor o NAD(P)++..


H

NH3+H

-amino-adipato-6-semialdeído

NAD(P)+NAD(P)H

H2O


H

NH3+O-

-amino-adipato


Por intermédio da Por intermédio da aminoadipato-aminoadipato-aminotransferaseaminotransferase dependente do dependente do PLPPLP o o --aminoadipato transforma-se em aminoadipato transforma-se em -cetoadipato-cetoadipato..


H

NH3+O-

-amino-adipato

-cetoglutarato glutamato


O-

O-cetoadipato


O O -cetoadipato-cetoadipato em presença da em presença da -cetoácido -cetoácido desidrogenasedesidrogenase, tendo como cofactor o NAD, tendo como cofactor o NAD+ + e e na presença de acetil-CoA, transforma-se em na presença de acetil-CoA, transforma-se em Glutaril-CoAGlutaril-CoA


O-

O-cetoadipato

NAD+ + HSCoA NADH + CO2

O=C-CH2-CH2-CH2-C-SCoA

O-

OGlutaril-CoA


O Glutaril-CoA em presença da O Glutaril-CoA em presença da glutaril-CoA-glutaril-CoA-desidrogenasedesidrogenase e do cofactor FAD origina e do cofactor FAD origina glutaconil-CoAglutaconil-CoA..

O=C-CH2-CH2-CH2-C-SCoA

O-

OGlutaril-CoA

FAD FADH2

O=C-CH2-CH=CH-C-SCoA

O-

OGlutaconil-CoA


O O GlutaconilGlutaconil sofre uma descarboxilação sofre uma descarboxilação oxidativa a oxidativa a crotonil-Coacrotonil-Coa por intermédio de uma por intermédio de uma descarboxilasedescarboxilase..

O=C-CH2-CH=CH-C-SCoA

O-

O

Glutaconil-CoA

CH3-CH=CH-C-SCoA

O

CO2

Crotonil-CoA


O crotonil-CoA é hidratado a O crotonil-CoA é hidratado a -hidroxibutirato--hidroxibutirato-CoACoA por meio da enzima por meio da enzima enoil-CoA-hidrataseenoil-CoA-hidratase..

CH3-CH=CH-C-SCoA

O

Crotonil-CoA

H2O

CH3-C-CH2-C-SCoA

O

OH

H

b-hidroxibutiril-CoA


O O -hidrobutiril-CoA-hidrobutiril-CoA é oxidado a é oxidado a acetoacetil-CoAacetoacetil-CoA em presença da enzima da em presença da enzima da -hidroxiacil-CoA--hidroxiacil-CoA-desidrogenasedesidrogenase..

CH3-C-CH2-C-SCoA

O

OH

H

b-hidroxibutiril-CoA

NAD+NADH

CH3-C-CH2-C-SCoA

O

O

Acetoacetil-CoA


O O acetoacetil-CoAacetoacetil-CoA em presença de Acetil-CoA e em presença de Acetil-CoA e da da HMG-CoA-sintaseHMG-CoA-sintase forma forma HMG-CoAHMG-CoA..

CH3-C-CH2-C-SCoA

O

O

Acetoacetil-CoA

Acetil-CoA CoA

C-CH2-C-SCoA

O

OH

CH3

-OOC-CH2-

hidroximetil-glutamil-CoA (HMG-CoA)


O O HMG-CoAHMG-CoA por acção da por acção da HMG-CoA-liase HMG-CoA-liase libertaliberta acetil-CoA e cria acetil-CoA e cria acetoacetatoacetoacetato..

C-CH2-C-SCoA

O

OH

CH3

-OOC-CH2-

hidroximetil-glutamil-CoA (HMG-CoA)

Acetil-CoA

C--OOC-CH2- CH3

O

Acetoacetato


A via metabólica da A via metabólica da sacaropinasacaropina é é predominante nos predominante nos mamíferosmamíferos porque um porque um defeito genético na enzima defeito genético na enzima sacaropina-sacaropina-desidrogenasedesidrogenase, leva ao aparecimento de , leva ao aparecimento de hiperlisinémia e hiperlisinúria, hiperlisinémia e hiperlisinúria, respectivamente aumento da lisina no respectivamente aumento da lisina no sangue e na urina, conjugada com atraso sangue e na urina, conjugada com atraso mental e físico.mental e físico.


F-O F-O TriptofanoTriptofano é degradado a é degradado a alaninaalanina e a e a acetoacetatoacetoacetato, , isto é simultaneamente glicogénico e acetogénico. A sua isto é simultaneamente glicogénico e acetogénico. A sua via metabólica é complexa a partir da transformação da via metabólica é complexa a partir da transformação da 3-hidroxiquinurrenina em 3-hidroxiantranilato.3-hidroxiquinurrenina em 3-hidroxiantranilato.

Num primeiro passo o Num primeiro passo o triptofanotriptofano em presença de oxigénio em presença de oxigénio e da enzima e da enzima triptofano-2,3-dioxigenasetriptofano-2,3-dioxigenase transforma-se em transforma-se em N-formilquinurrininaN-formilquinurrinina..

NH3+

CH

C

H2C

OH

O

HNC-

N-C=O

H

H

CH2-CH-C=O

NH3+

O-

O

Triptofano N-formilquinurrenina

O2


A A N-formilquinurreinaN-formilquinurreina perde o grupo perde o grupo formil formil por por hidrólise em presença da enzima hidrólise em presença da enzima formamidaseformamidase e e cria a molécula cria a molécula quinurreinaquinurreina..

C-

N-C=O

H

H

CH2-CH-C=O

NH3+

O-

O

N-formilquinurrenina

H2O HCOO-

C-

NH2

CH2-CH-C=O

NH3+

O-

O

Quinurrenina


A A quinurreninaquinurrenina por acção da por acção da quinurrenina-3-quinurrenina-3-monoxigenasemonoxigenase, em presença de , em presença de NADPHNADPH e e Oxigénio, forma Oxigénio, forma 3-hiddroxiquinurrenina3-hiddroxiquinurrenina..

C-

NH2

CH2-CH-C=O

NH3+

O-

O

Quinurrenina

NADPH + O2 NADP+ + H2O

C-

NH2

CH2-CH-C=O

NH3+

O-

O

OH3-hidroxiquinurrenina


A A 3-hidroxiquinurrenina3-hidroxiquinurrenina em presença da em presença da quinurrenasequinurrenase, uma enzima dependente do PLP , uma enzima dependente do PLP liberta liberta 3-hidroxiantranilato3-hidroxiantranilato e alanina. e alanina.

C-

NH2

CH2-CH-C=O

NH3+

O-

O

OH3-hidroxiquinurrenina

H2O

C-O-

NH2

O

OH

CH3-CH-C=O

NH3+

O-+

AlaninaAntranilato


A reacção é semelhante a uma transaminação A reacção é semelhante a uma transaminação onde o grupo nucleofílico enzimático ataca o Conde o grupo nucleofílico enzimático ataca o C do intermediário estabilizado por ressonância, do intermediário estabilizado por ressonância, levando à clivagem da ligação Clevando à clivagem da ligação C-C-C..

O restante esqueleto do triptofano é convertido O restante esqueleto do triptofano é convertido por meio de cinco reacções sucessivas em por meio de cinco reacções sucessivas em --adipato que é um intermediário da via adipato que é um intermediário da via metabólica da lisina.metabólica da lisina.

Este composto tal como na via metabólica da Este composto tal como na via metabólica da lisina converte-se após sete reacções em lisina converte-se após sete reacções em acetoacetato e acetil-CoA.acetoacetato e acetil-CoA.


G-A G-A FenilalaninaFenilalanina e a e a TirosinaTirosina são degradadas a são degradadas a fumaratofumarato e e acetoacetatoacetoacetato, sendo semelhantemente ao , sendo semelhantemente ao Triptogano simultaneamente glicogénicos e Triptogano simultaneamente glicogénicos e acetogénicos.acetogénicos.

O primeiro passo da via metabólica da O primeiro passo da via metabólica da fenilalaninafenilalanina é a é a sua hidroxilação a sua hidroxilação a tirosinatirosina o que coloca estes dois o que coloca estes dois aminoácidos numa única via catabólica. A enzima aminoácidos numa única via catabólica. A enzima responsável é a responsável é a fenilalanina-hidroxilasefenilalanina-hidroxilase..

CH2-CH-COO -NH3

+

Fenilalanina

Tetrahidrobiopterina + O2

Dihidobiopterina + H2O

CH2-CH-COO -NH3

+

HO

Tirosina


A A TirosinaTirosina sofre uma transaminação por sofre uma transaminação por intermédio do intermédio do -Cetoglutarato e forma -Cetoglutarato e forma p-p-HidroxifenilpiruvatoHidroxifenilpiruvato, em presença de uma amino-, em presença de uma amino-transferase.transferase.

CH2-CH-COO-NH3

+

HO

Tirosina

-Cetoglutarato Glutamato

CH2-C-COO-HO

p-Hidroxifenilpiruvato

O


O O p-Hidroxifenilpiruvatop-Hidroxifenilpiruvato é oxidado em presença é oxidado em presença de de ascorbatoascorbato como cofactor da enzima como cofactor da enzima p-p-hidroxifenilpiruvato-dioxigenasehidroxifenilpiruvato-dioxigenase transformando- transformando-se em se em HomogentisatoHomogentisato..

CH2-C-COO-HO

p-Hidroxifenilpiruvato

O

Ascorbato + O2

dihidroascorbato + H2O + CO2

CH2-C-O-

OOH

HOHomogentisato


O O homogentisatohomogentisato por meio da por meio da homogentisato-homogentisato-dioxigenasedioxigenase forma forma ciscis-4-maleil-acetoacetato-4-maleil-acetoacetato..

Por meio da Por meio da maleil-acetoacetato-isomerasemaleil-acetoacetato-isomerase o o cis-cis-4-maleil-acetoacetato4-maleil-acetoacetato é transformado em é transformado em trans-trans-4-fumaril-acetoacetato4-fumaril-acetoacetato..

CH2-C-O-

OOH

HOHomogentisato

O2

-OOC-CH=CH-C-CH2-C-CH2-COO-

O O

cis-4-maleil-acetoacetato


O O transtrans-4-fumaril-acetoacetato-4-fumaril-acetoacetato sofre hidrólise por sofre hidrólise por acção da enzima acção da enzima fumaril-acetoacetasefumaril-acetoacetase e liberta e liberta fumaratofumarato que entra no ciclo dos ácidos que entra no ciclo dos ácidos tricarboxílicos e tricarboxílicos e acetoacetatoacetoacetato..

-OOC-CH=CH-C-CH2-C-CH2-COO-

O O

H2O

-OOC-CH=CH-COO-

O

CH3-C-CH2-COO-+

trans-4-fumaril-acetoacetato trans-fumarato Acetoacetato


As doenças genéticas mais importantes As doenças genéticas mais importantes relacionadas com o metabolismo da fenilalanina relacionadas com o metabolismo da fenilalanina e da tirosina são a e da tirosina são a fenilcetonúriafenilcetonúria e a e a alcaptonúriaalcaptonúria..

A A alcaptonúriaalcaptonúria é uma doença hereditária é uma doença hereditária resultante da acumulação de resultante da acumulação de ácido ácido homogentísicohomogentísico como consequência da ausência como consequência da ausência da enzima homogentisato-dioxigenase. Esta da enzima homogentisato-dioxigenase. Esta situação origina artrite em idade avançada e situação origina artrite em idade avançada e urina que escurece muito rapidamente devido à urina que escurece muito rapidamente devido à oxidação do homogentisato.oxidação do homogentisato.


Na via metabólica da transformação da Na via metabólica da transformação da Fenilalanina em Tirosina aparece como cofactor Fenilalanina em Tirosina aparece como cofactor da da fenilalanina-hidroxilasefenilalanina-hidroxilase que contém ferro (III), que contém ferro (III), a a tetrahidrobiopterinatetrahidrobiopterina..

Estes cofactores semelhantemente às flavinas Estes cofactores semelhantemente às flavinas participam em reacções biológicas redox.participam em reacções biológicas redox.

A forma A forma activa da tetrahidrobiopterinaactiva da tetrahidrobiopterina é a sua é a sua forma reduzida e obtém-se por reacção da 7,8-forma reduzida e obtém-se por reacção da 7,8-dihidrobiopterina com NADH em presença da dihidrobiopterina com NADH em presença da dihidrofolato-redutasedihidrofolato-redutase..


A A fenilacetonúria (FCU)fenilacetonúria (FCU) resultante da resultante da incapacidade de hidroxilação da fenilalanina incapacidade de hidroxilação da fenilalanina para dar tirosina, devido à ausência da enzima para dar tirosina, devido à ausência da enzima fenilalanina-hidroxilase.fenilalanina-hidroxilase.

Esta doença origina atraso mental grave dentro Esta doença origina atraso mental grave dentro de poucos meses após o parto, caso não seja de poucos meses após o parto, caso não seja detectada e tratada.detectada e tratada.

O aparecimento de excesso de fenilalanina no O aparecimento de excesso de fenilalanina no sangue (hiperfenilalaninémia) leva à sua sangue (hiperfenilalaninémia) leva à sua transaminação a fenilpiruvato que é uma transaminação a fenilpiruvato que é uma fenilcetona que é excretada na urina e que foi o fenilcetona que é excretada na urina e que foi o primeiro sintoma detectável da doença.primeiro sintoma detectável da doença.


Como todas as restantes enzimas da via Como todas as restantes enzimas da via metabólica se encontram em condições normais metabólica se encontram em condições normais o tratamento consiste numa dieta pobre em o tratamento consiste numa dieta pobre em fenilalanina, monitorizando-se o seu conteúdo fenilalanina, monitorizando-se o seu conteúdo no sangue até ao 10 anos de idade quando os no sangue até ao 10 anos de idade quando os efeitos desaparecem.efeitos desaparecem.

O asparmato que é um adoçante dos O asparmato que é um adoçante dos refrigerantes e outros produtos alimentares refrigerantes e outros produtos alimentares contém fenilalanina e por isso deve ser indicado contém fenilalanina e por isso deve ser indicado nos rótulos.nos rótulos.


A fenilcetonúria produz pessoas com pele A fenilcetonúria produz pessoas com pele e cabelos mais claros, dentro da sua e cabelos mais claros, dentro da sua família porque há dificuldade em sintetizar família porque há dificuldade em sintetizar a melanina que depende da formação da a melanina que depende da formação da tirosina.tirosina.

A perda do co-factor A perda do co-factor tetrahidrobiopterinatetrahidrobiopterina é é também uma das causas da também uma das causas da fenilcetonúria.fenilcetonúria.


BIOPTERINASBIOPTERINAS As biopterinas são cofactores redox. São As biopterinas são cofactores redox. São

substâncias que contêm o anel da pterina, um substâncias que contêm o anel da pterina, um heretociclo conjugado contendo pirimidina e heretociclo conjugado contendo pirimidina e piracina.piracina.

Pteridina

N

N

N

N

Pirimidina Piracina


Existe uma analogia entre a estrutura das Existe uma analogia entre a estrutura das pterinas e a das isoaloxazinas que constituem as pterinas e a das isoaloxazinas que constituem as flavinas.flavinas.

A Pterina (2-amino-4-oxopteridina)A Pterina (2-amino-4-oxopteridina)

N

N

N

HN

Isoaloxazina

HN

N

N

R1N CH3

CH3O

O

Flavina

HN

N

N

NH2N

R

O

Pterina


O grupo R varia produzindo biopterina ou folato.O grupo R varia produzindo biopterina ou folato. A forma activa da biopterina é a A forma activa da biopterina é a 5,6,7,8-5,6,7,8-

tetrahidrobiopterinatetrahidrobiopterina que é a forma totalmente que é a forma totalmente reduzida. reduzida.

R=-C-C-CH3

H

H

OH

HO

R= -CH2-NH C-N-CH-CH2-CH2-COO-COO-O

Biopterina

Folato


Esta forma activa obtém-se a partir da Esta forma activa obtém-se a partir da 7,8-7,8-dihidrobiopterinadihidrobiopterina por redução em presença da por redução em presença da dihidrofolato-redutasedihidrofolato-redutase que tem como cofactor o que tem como cofactor o NADPH+HNADPH+H++..

HN

N

N

NH2N

O

H

H

OH

HO

C-C-CH34

1

2

3

5

6

7

8

7,8-dihidrobiopterina

NADPH+H+NADPH

HN

N

NH

HNH2N

O

H

H

OH

HO

C-C-CH34

1

2

3 6

7

8 HH

H

5

5,6,7,8-Tetrahidrobiopterina


Esta forma reduzida em presença de Esta forma reduzida em presença de fenilalanina produz tirosina e água, fenilalanina produz tirosina e água, regenerando a forma oxidada da regenerando a forma oxidada da biopterina por acção da fenilalanina-biopterina por acção da fenilalanina-hidroxilase e Oxigénio molecular.hidroxilase e Oxigénio molecular.


Bibliografia Bibliografia Donald Voet, Judith G. Voet and Charlotte W. Donald Voet, Judith G. Voet and Charlotte W.

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2-Catabolismo de aminoácidos

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