Alterações do eixo

Hipotálamo - Hipofisário

Catarina Limbert

2014/2015

•Identificar as principais alterações da função da hipófise anterior e hipófise posterior.

•Definir o adenoma da hipófise e hipopituitarismo; distinguir as suas principais causas e respectivos mecanismos.

•Definir a diabetes insípida.

•Distinguir os mecanismos fisiopatológicos da diabetes insipida central e nefrogénica.

•Explicitar os meios de avaliação chave para o diagnóstico da diabetes insípida.

•Definir o síndrome de secreção inadequada de ADH (SIADH), etiologia e diagnóstico diferencial.

•Explicitar os meios de avaliação chave para o diagnóstico do SIADH.

•Definir a obesidade e descrevê-la como doença hipotalâmica.

•Explicitar os mecanismos fisipatológicos da obesidade.

Objectivos da aula

Sistema endócrino

Sistema de glândulas que secretam diferentes hormonas directamente para a circulação sanguínea de modo a atingir orgãos alvo e obter uma resposta celular específica. Estas hormonas mantem a homeostase do organismo, regulando o crescimento, o metabolismo, desenvolvimento e função sexual, sono, vigília e vida emocional.

Endo = para dentro + Crinis = secreção Do grego:

Eixo hipotálamo - hipofisário

Hipotálamo ¾ Coordena actividade do SN e sistema endócrino responde a estímulos de centros nervosos superiores ¾ Assegura a homeostase do organismo respondendo a variações de “setpoints” internos

Sistema neuroendócrino ¾ Conjunto de neuropeptidos e vias transmissão que permitem a comunicação entre S. Nervoso e hipotálamo

Hipófise ¾ Interface: body and mind ¾ Responde a estímulos do cérebro- via hipotálamo e estímulos do organismo - via glandulas endócrinas

Localização anatómica

Região pouco demarcada 3º ventrículo 1% massa encefálica Sem barreira Hemato-encefalica

HIPOTÁLAMO

HIPÓFISE/PITUITÁRIA

Encastoada na sela turca Quiasma óptico Seios cavernosos

HASTE HIPOTÁLAMO -HIPOFISÁRIA Feixes de axónios entre hipotálamo e hipófise posterior

Embriologia e Anatomia

Diferente Origem do Tecido Germinal

Hipófise anterior -- endoderme

Hipófise posterior-- neuroectoderme

Constituição e Função HIPOTÁLAMO

Núcleos nervosos: � Periventricular � Paraventricular � Supraóptico � Arcuato Síntese 8 neurohormonas: � Liberinas (hipofisiotróficas) GhRH, CRH, TRH, GnRH, ADH, Oxitocina � Inibinas Somatostatina Dopamina (Prolactin IF)

Constituição e Função

HIPÓFISE Lobo anterior - Adenohipófise ¾ Sistema porta hipofisário

¾ Céls. hormonotróficas GH, LH, FSH, TSH, ACTH, Prolactina E-lipotropina

Lobo posterior - Neurohipófise ¾ Terminações dos feixes de axónios

hipotalamicos ¾ Armazenamento ADH Oxitocina

Sem barreira hemato-encefálica Sem diluição sanguinea periferica

Regulação do eixo H-H

Sistema neuroendócrino: estímulos e inibições

¾ Específico e intrínseco Sistema pulsátil Ritmo circadiano ¾ Sistemas feedback

¾ Factores externos e internos Stress Exercício Nutrição Puberdade Envelhecimento IMC

─

─

Neurotransmissores

H. hipotalâmicas

H.hipofisárias

Glândulas endócrinas H. circulantes

─

─

─

─

+

+

+

Tecidos alvo

Hormona Célula Estimulo Inibição

Somatropina (HC)

somatotrofo GhRH Grelina

Somatostatina

ACTH corticotrofo CRH +ADH

TSH tireotrofo TRH Dopamina

LH/FSH gonadotrofo GnRH (LHRH)

Prolactina lactotrofo TRH Somatostatina Dopamina

Hormona Local síntese Estímulo e inibição

Vasopressina (ADH)

Núcleo supraóptico

Osmostato ( osmo e volume- receptores) Rim, arteriolas

Oxitocina Núcleo supraóptico e paraventricular

Neuropéptidos? Gl. mamaria, útero, outros?

Hormonas da Hipófise anterior

Hormonas Hipófise Posterior

Função e regulação hipofisária

Hormonas hipofisárias e orgãos endócrinos alvo

REGULAÇÃO NEURO-ENDÓCRINA EIXO GHRH-GH-IGF1

Efeitos metabólicos: • Lipolítico • Anti-insulínico • Anabólico

Somatostatina: Modulador dos pulsos de GH

GH (HC): Secreção pulsatil >7anos: pulsos periódicos 180/180 min ↑Amplitude progressiva/

REGULAÇÃO NEURO-ENDÓCRINA Outras hormonas

H. Tiroideias: ↑secreção GH ↑IGF1 placas crescimento

Insulina: Hipoglicémia -↑ GH Regula IGF1 hepatica Glucocorticoides:

↓secreção GH ↓IGF1 placas crescimento ↓ Sensibilidade tecidos à GH e IGF1

Esteróides sexuais: Regulam secreção GhRH ↑secreção GH

Testosterona: ↑IGF1- placas crescimento

Estrogéneos: Encerram cartilagens conjugação

+

+ +

+ -

Pulsatilidade hormonal Ritmo circadiano do cortisol

Que alterações podem ocorrer no sistema neuroendócrino?

Orgão síntese psíntese p libertação

Circulação pconversão

ptransporte

ndegradação

Orgão alvo p receptores

∆ transdução de sinal

atrofia celular

Orgão síntese n síntese

Circulação p inactivação

Orgão alvo n receptores

hipertrofia celular

Hipofunção Hiperfunção

¾ Defice isolado ex: GH, TSH ou LH/FSH ¾ Defices múltiplos ex: S. Sheehan

Entidades clínicas

Alterações do eixo H-H

Hipofunção Hiperfunção ( 90%)

Adenomas Secretores da Hipófise ¾ Prolactinoma ¾ Somatotoprinoma ¾ Adenoma secretor ACTH

Hipotálamo

Hipófise

Hipotálamo

Hipófise

?? ??

H. anterior H. posterior H. Anterior 80% casos

H. posterior

Síndrome de Secreção

inapropriada de ADH

Diabetes Insípida central

Hipopituitarismo

Hipopituitarismo- etiologia

Isolado: défice isolado GH (50%) - mutação gene GH1, GHRHreceptor

Múltiplo: défice combinado de h.hipofisárias- mutação genes (ex: POU1F1, PROP1, HESX1 ), isquemia, trauma, infeção, D . infiltrativa , irradiação, autoimune etc

Congénito: defeito linha media (ex: SOD), holoprosencefalia, agenesia ou hipoplasia hipofise, →mutações factores de transcrição : (GH1,POU1F1,PROP1,HESX1)

Adquirido: tumor ( LOE) craneofaringeoma, germinoma, pinealoma

Trauma , isquémia, infeção, D. Infiltrativa ( ex sarcoidose , amiloidose), irradiação , privação emocional, hipotiroidismo, autoimune e idiopatica

Agudo

Crónico/insidioso

¾Défice de 1 ou mais hormonas hipófisarias (adeno e/ou neuro)

Hipopituitarismo- manifestações clínicas Clínica | origem, extensão e duração da lesão

Diagnóstico diferencial difícil! Necessidade de Provas de estimulação Reserva Hipofisária : 75% necrose da glândula

Hipopituitarismo- manifestações clínicas Défices de Hormonas Hipofisárias

LH, FSH Hipogonadismo 2º Ausência de puberdade

Micropenis( rapaz) e amenorreia infertilidade , ↓libido

GH Atraso do crescimento

Baixa estatura, hipoglicemia (RN) Obesidade relativa, ↓densidade óssea,

↓força muscular

TSH Hipotiroidismo2º Cretinismo, atraso mental, atraso

crescimento, puberdade precoce, alts GI, astenia, mixedema

ACTH Hipocortisolismo 2º Hiperpigmentação cutânea, hipoglicémia,

susceptibilidade infeções, astenia, ↓resposta stress

ADH Diabetes insipida central Polidipsia, poliúria, desidratação

*LOE Compressão Cefaleias e alts visuais

NOTA: Se défice agudo de ACTH ou ADH : Stress e desidratação podem ser fatais *lesão ocupando espaço

Idiopática +++ Genética (mutação do gene GH1 , GHRHreceptor, )+++ Malformação craneoencefálica: linha media: SOD, fenda palatina, incisivo central único D. reversíveis ( anorexia nervosa, má nutrição, hipotiroidismo 1º, corticoterapia prolongada) Tumores ( LOE): craneofaringioma, germinoma

Causas

Clínica Atraso do crescimento, baixa estatura final, facies de boneca ( hipoplasia do 1/3 medio face) Obesidade relativa, hipotonia, astenia, força muscular

Atraso do crescimento Atraso da Idade ossea Pico resposta a testes de estimulação < 7 mcg/dl RMN CE: N ou alts do eixo HH

Diagnóstico

Tratamento: somatrofina recombinada s.c. diária

Raro em adultos

Defice isolado de H.C.(somatrofina)

Panhipopituitarismo

Défice total de secreção de hormonas hipofisárias Excepção: prolactina está elevada em 35% dos casos

Causa:

AGUDA: traumatismo com secçao da haste Hemorragia ( ex: AVC ) ou isquémia ( ex: Sheehan)

CRÓNICA: Tumor com compressão da haste irradiação, D. Infiltrativas, infeção etc.

Síndroma de Sheehan

É o Panhipopituitarismo + frequente na mulher!

Hemorragia pós-parto, CID, anemia falciforme

Hipotensão choque

isquémia da hipófise

necrose

agalactia (ausência de lactação pós-

parto)

amenorreia Persistente Def LH/FSH

ss de outros défices hipofisários

TSH, ACTH

Panhipopituitarismo

Hiperplasia dos Lactotrofos ( cels produtoras prolactina)?

Causa: isquémica

Clínica:

Adenomas da hipófise

Tumor benigno hipófise (anterior): � Adenomas não funcionantes (LOE, incidentalomas- 7% ind > 60a) � Adenomas secretores

- Prolactina - GH - ACTH Diagnóstico Imagiológico

Adenomas da hipófise- manifestações clínicas

Macroadenoma !10 mm | diâmetro: Microadenoma � 10 mm;

¾ Cefaleias frontais: estiramento duramater

¾ Hemianópsia bitemporal: compressão do quiasma óptico ¾ Paralisia nervos cranianos III,VI, e VII:

Extensão lateral do tumor- invasão do seio cavernoso;Blefaroptose, oftalmoplegia e diplopia

¾ Rinorráquia: Extensão infraselar do tumor - invasão do seio esfenóide

Lesão ocupando espaço Secreção hormonal anormal

¾ Prolactinoma (prolactina) ¾ Alts ~~ tumor secretor GH ¾ Doença Cushing (ACTH)

Adenomas da hipófise - Prolactinoma 60% dos tumores hipofisários Se microadenomas – assintomáticos (achados em 25% autópsias)

Diag. Diferencial ¾ Hipotiroidismo ¾ Fármacos antidopa ¾ Lactação/pós parto ¾ Insuf. renal e hepática ¾ Outras dças hipofise

Galactorreia nGl. Mamária Amenorreia

hiperprolactinémia (80%fem,20%masc)

Amenorreia, infertilidade Oligospermia, impotência p libido p pilosidade

pDensidade óssea

Efeitos directos no osso?

pp GnRH

p LH,FSH--↓test/estrog -

- _

Adenomas da hipófise - Somatotropinoma

Diag. Diferencial n GHRH pSomatostatina

nGH

Pré-pubertário Pré-encerramento epífises

Gigantismo (2,6m)

Raro!

Pós-pubertário Pós-encerramento epífises

adulto 5:100.000

¾ nossos, face e extremidades ¾ Macroglossia ¾ Organomegália ¾ Intolerância à glucose

Acromegália

Isolados/ mistos ( GH+prol)

Crescimento tec. Moles: Macroglossia, palato e uvula

→ SAOS ( sind apneia obstrutiva do sono)

Hipertrofia das Cartilagens Artropatias Periféricas

Calcificações

Visceromegália (Angor, ICC)

Hiperglicémia Resistência à Insulina

Diabetes

Hiperfosfatémia Hipercalcémia

(n 1D hidroxilase, n absorção intestinal) Hipercalciúria Cálculos renais

↑ IGF1 Ç Lipólise

Ç Produção de colagénio Ç Deposição de Glicosaminoglicanos

Reabsorção Na+

HTA Lesão endotelial

Adenomas da hipófise - Somatotropinoma

nGH

Chanson P & Salenave S (2008) OJRD3:17

Diagnóstico

¾ Se GH<0.4 ug/l e IFG-1 normal (ajustado para idade) o excluir acromegália. ¾ Se GH>0.4ug/l e/ou IGF-1 elevado o OGTT 75g glucose Se GH> 1ug/l durante OGTT = ACROMEGÁLIA.

Adenomas da hipófise - Somatotropinoma

Adenoma secretor ACTH – Doença de Cushing

Prevalência sexo feminino (8:1)

nnACTH

n glucocorticoides nandrogéneos

Síndroma de Cushing

n Cortex suprarenal

Hiperplasia macronodular suprarenal

Doença de Cushing

Diag. Diferencial: Ccoides iatrogenico Tumor cortex SR Tumores ectopicos

nefeito mineralocorticoides

Adenoma secretor ACTH – D. Cushing - manifestações clínicas

n glucocorticoides

� Alts Catabolismo Hiperglicemia Obesidade Osteoporose

Atrofia muscular � Imunosupressão

nefeito mineralocorticoides

Retenção água e Na+

nandrogéneos

Virilização (fem)

Alterações do eixo H-H Hipófise posterior

¾ Por diminuição da secreção Diabetes Insipidus

¾ Por aumento da secreção Síndrome secreção inapropriada ADH (SIADH)

alterações ADH/ arginina vasopressina Entidades clínicas

Secreção de ADH

� ADH sintetizada nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo

� Armazenada na hipófise

posterior

� Acção vascular e renal � Metabolizada: rim e fígado � Reserva hipotalâmica

¾ Mantém osmolalidade sanguinea

Secreção de ADH ¾ Mantém osmolalidade sanguínea

Sede + retenção de liquidos o ↓OsmP + ↑OsmU

Receptores ADH nos orgãos alvo � V1a: músculo liso arteriolas ++,

hepatócitos, plaquetas

� V1b (V3): corticotrofos - n ACTH

� V2: membrana basolateral dos túbulos colectores renais.

Estimulação de ADH � Osmoreceptores (NSO e NPV) � Baroreceptores (aurícula e grandes

vasos) � Vómito, Stress, Dor, hipoglicemia � Fármacos:nicotina,opiáceos,barbitúrico

Diabetes Insípida

Clínica : Poliúria ( >3L/dia no adulto e >2L/m2/dia na criança)

DI Nefrogénica ¾ Diminuição de resposta à ADH

Etiologia Familiar, Doença renal obstrutiva/ por drogas (ex: litium), amiloidose.

DI – like syndrome ¾ aumento clearance de ADH Etiologia: gravidez ( ↑ vasopressinase)

Etiologia

DI Central ou neurogénica

Trauma, Neoplasia, D. Infiltrativa D. Infecciosa, Idiopática, Isquemica Autoimune

¾ Défice de secreção de ADH ¾ Perda > 75% neurónios supraóptico e paraventricular

DI Central- fisiopat

ppADH

Poliúria

Dens U<1005 Osm Up <200mOsm/kg

Osm Pn >300mOsm/kg

Diagnóstico Diferencial � Diurese osmotica

(isonatremica) � Polidipsia psicogénica ou

1ária (hiponatrémica) � DM e IRA ( isonatremica) � Insf Supra renal ( hiponatremia)

Diminuição da retenção hídrica renal

+

Iso/ Hipernatrémia

Polidipsia compensatória Desidrataçao hipernatrémica

Defeito receptores V2

Aquaporinas2

Túbulo distal rim

DI Nefrogénica - fisiopat

↑Resistência ADH

Iso/Hipernatrémia

Polidipsia compensatória Desidrataçao hipernatrémica

Poliúria

Diminuição da retenção hídrica renal Perda de H2O

↑↑ ADH

↓Dens U<1005 p Osm U <200mOsm/kg

Osm Pn >300mOsm/kg

+

Etiologia Familiar IRC Cálculo renal Hipocaliémia crónica

D. Diferencial = DIC

Clínica alts progressivas SNC, mioclonus

¾ Prova Desidratação ¾ Prova Vasopressina ¾ Doseamento Vasopressina

DI Central versus DI Nefrogénica Diagnóstico diferencial

Poliúria, Osm Up, Osm Pn

Polidipsia 1ária D. Insípida

Prova Vasopressina

D.I.Nefrogénica

Osm Up Sede e poliúria

Prova Desidratação

DI Central versus DI Nefrogénica Diagnóstico diferencial

OsmUn Osm Up

Osm U n Diminuição da sede e do débito urinário

D.I.Central

Síndrome de Secreção Inadequada de ADH (SIADH)

Hipotonicidade ( ↓Osm P)

Hiponatrémia sem edema

Diagnóstico

+ +

¾ Aumento da libertação de ADH

↑ADH independente da osmolaridade ou volémia

Reabsorção contínua de H2O

HIPERVOLÉMIA

n TA

Diluição electrólitos séricos

↓OsmP Supressão

SRAA

HIPONATRÉMIA URINA: ↓VolU ↑OsmU

SIADH -fisiopatologia

++ ↑↑ ANP Atrial natriuretic

Peptide

↑Excreção de H2O

e Na+

� Dças SNC: Trauma, cirurgia, massas, hidrocefalia, inflamação, dça degenerativa, psicose.

� Tumor produtor de ADH: carcinoma de pequenas células bronquico, pâncreas

� Doenças pulmonares:TP, pneumonias, Insf resp. aguda.

� Fármacos: (Ecstasy), ADT, vasopressina, carbamazepina � Idiopática

Síndrome de Secreção Inadequada de ADH (SIADH)

Etiologia

Alts Baroreceptores pulmonares

SIADH – manifestações clínicas

¾ Oligúria (Diminuição do débito urinário < 300-500 ml/dia) ¾ HTA ¾ Clinica de Hiponatrémia (Grau e rapidez)

• Ligeira: 130-135 mmol/L : assintomáticos • Moderada: 125 - 130 mmol/L: náuseas, prostração • Grave: <125 mmol/L: - alterações estado consciência:

Confusão,convulsões, coma - asterixis, mioclonias

Risco de edema cerebral ( saída de K+ das células para meio extracelular) HT intracraneana Herniação cerebral

Hiponatrémia aguda

Lesão neurológica irreversível

Doenças Hipotalâmicas: Obesidade

Pintura italiana sec. XVII

Excesso de peso suficiente para causar aumento de morbilidade e mortalidade

Definição

Doenças Hipotalâmicas: Obesidade

Etiologia

1) Quantidade e composição dos alimentos ingeridos

2) Diminuição da actividade física

3) Alterações no controle central da saciedade

4) Alterações hormonais

Bruning et al. (2000);Gerozissi et al. (2003)

Mecanismos de regulação peso

SNC Hipotalamo Nuc Arcuato

microbioma

“eixo gastro-cerebral “: componente mecânica, hormonal e neuronal

↓Controlo da saciedade

↓Libertação hormonas intestinais (GLP-1 e PYY)

↑permeabilidade intestinal

↑da síntese e armazenamento de lipidos (AGL e TG) - Fígado, - T adiposo - Músculo

Tremaroli V., Nature 2012

Alterações do microbioma favorecem obesidade

• Mecanismo mediado pelo NPY e AgRP no núcleo arcuato hipotálamo

•A insulina, adiponectina e leptina têm uma acção anorexigénica

• A grelina e péptido Y têm acção orexigénica

•

Mecanismos de regulação da fome e saciedade

• Delecção gene IR/ LR no hipotálamo

Hiperfagia

OBESIDADE

Outros péptidos reguladores da ingestão de alimentos

Estimuladores

Agouti-related peptides Orexinas MCH Endocanabinoides

Inibidores aMSH CRH GLP-1 CCK Serotonina Bombesina Peptidos rel Cocaina e anfetamina

Anorexia nervosa/ obesidade....

Obesidade

Indice de massa corporal ( IMC) : índice de gordura

Kg/m2 Normal :IMC> 18-25 Excesso de peso 25-30 Obesidade>30 Crianças : Obesidade IMC>Pc95

Diagnóstico

Doenças associadas ex: HTA Doença CV Cancro Diabetes Mellitus Apneia do sono Hirsutismo Osteoartrite

↑↑Morbilidade e mortalidade

Obesidade- fisiopatologia