2º-Descoberta de fármacos

DESCOBERTA DE FÁRMACOS

Actualmente a Química Medicinal encontra-se numa fase revolucionária. Os rápidos avanços nas Ciências Biológicas têm originado um conhecimento mais profundo das funções celulares a nível molecular. Como resultado destes conhecimentos o principal objectivo de qualquer projecto em Química Farmacêutica é determinar qual o alvo biológico a atingir e construir uma molécula que com ele interaja.


• Farmacóforo em termos de Química Farmacêutica, é a região da molécula de um ligante que está intimamente ligada ao seu receptor. O conhecimento dessa região possibilita o planeamento de fármacos sintéticos.

• A compreensão da estrutura e função do alvo biológico a atingir, assim como, do mecanismo pelo qual interage com os fármacos potenciais é crucial para o desenvolvimento destes.


• Os diferentes passos na descoberta de novos fármacos, sua concepção e desenvolvimento, compreendem:

• A-Descoberta de uma cabeça de série ou protótipo

• B-Concepção do fármaco

• C-Desenvolvimento do fármaco


• A-Descoberta de uma cabeça de série• Dentro deste tema, teremos de ter em

consideração:• 1-Escolha da doença a tratar• 2-Escolha de um fármaco alvo• 3-Identifcação do bioensaio• 4-Encontrar um composto cabeça de série

ou “leader”• 5-Isolar ou purificar o “leader” no caso de

ser necessário.• 6-Determinar a estrutura do “leader”, caso

necessário


• B-Concepção do fármaco• A concepção de um fármaco depende de:• 1-Identificação das relações estrutura-

actividade (SAR)• 2-Identificação do farmacóforo• 3-Determinação da farmacodinâmica das

interacções entre os alvos• 4-Determinação das propriedades

farmacocinéticas


• C-Desenvolvimento do fármaco• Para se desenvolverem os fármacos que se

descobrem temos de:• 1-Patentear o fármaco• 2-Determinar o metabolismo, toxicologia,

formulação, testes de estabilidade, estudos farmacológicos e outros

• 3-Concepção de um processo de manufactura • 4-Efectuar ensaios clínicos• 5-Registar e colocar no mercado o fármaco• 6-Dar lucro na venda


• DESCOBERTA DE UM CABEÇA DE SÉRIE• As técnicas descritas anteriormente continuam a

ser válidas na actualidade para descobrir protótipos ou cabeças de série mas as novas tecnologias permitem obtê-los de um modo mais seguro e eficaz.

• Até 1960, a actividade biológica de um composto era determinada num animal inteiro, sendo excepção a determinação em sistemas celulares.


• Como consequência do desenvolvimento das ciências bioquímicas que permitem obter sistemas enzimáticos purificados, obteve-se uma interrelação entre os substractos e os fármacos inibidores.

• Nestes últimos anos implementou-se uma outra técnica de relação estrutura química e actividade biológica o QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship).


• Esta técnica permite relacionar parâmetros físico-químicos com a acção biológica por meio de equações matemáticas obtidas a partir de compostos conhecidos. Após a obtenção das equações pode-se determinar as estruturas que mais se ajustam à actividade biológica desejada.

• No laboratório já só se preparam compostos previamente direccionados a uma acção biológica específica.

DESCOBERTA DE FÁRMACOS• Nos anos setenta, com o

desenvolvimento das técnicas de Ressonância Magnética e Raios X, passou a conhecer-se as disposições espaciais das macromoléculas.

• A dorzolamida, um inibidor da anidrase carbónica, usada para o tratamento do glaucoma é um fármaco desenhado utilizando o conhecimento da estrutura tridimensional da proteína.

S S

NH

H3CO O

S NH2

O

O

Dorzolamida


• O desenvolvimento das técnicas computacionais, espectroscópicas, dos cálculos físicoquímicos e dos programas de estatística permitiram verificar que a relação fármaco-receptor era mensurável, optimizável e visualizável e ainda se tinha resolvido o problema de encontrar um cabeça de série de uma forma racional.

• Tudo isto isto permitiu o desenho racional de fármacos.


• A partir de 1995 aparece técnicas de ensaios biológicos robotizados que permitem realizar um grande número destes a grande velocidade, são os HTS (High Throughput Screening).

• Os ensaios biológicos que se podem, por esta técnica, realizar numa semana são da ordem dos milhares, o que exige que haja um grande número de substâncias para ensaiar, o que não se pode obter pela síntese tradicional.


• Como resultados desta situação apareceram, em simultâneo, as técnicas da química combinatória que permitiam a preparação de um grande número de compostos e a existência de bibliotecas de produtos, o que levou, como consequência, ao composto líder de série.


• Em apenas 5 anos passou-se de uma situação em que se sintetizavam poucos compostos seleccionados por modelação molecular, em função de parâmetros físico-químicos responsáveis pela interacção fármaco-receptor, para obter o composto lider, para a actualidade em que se preparam muitos compostos que se ensaiam por meio de processos robotizados, com o mesmo objectivo.


• A Química Combinatória descreve um grupo de técnicas que tem como objectivo a produção de séries com um grande número de termos, que se vão estudar biologicamente. Nos anos oitenta a técnica foi usada na síntese de péptidos e oligonucleótidos.

• Se se considerar que para sintetizar um hexapeptido a partir de 20 aminoácidos pode originar-se um total de 64 milhões de moléculas diferentes, é evidente a impossibilidade de preparar todos os compostos pelos métodos clássicos.


• As observações clínicas, apesar de tudo, continuam a ser fundamentais para a descoberta de novos fármacos. O minoxidil utlizado na alopécia tem propriedades anti-hipertensoras

N N

N O

NH2

NH2

Minoxidil


• O desenvolvimento espectacular da biologia molecular tem permitido a descoberta de novos domínios farmacológicos.

• As estruturas tridimensionais de milhares de proteínas estão à disposição dos investigadores em bases de dados como a Brookhaven Protein Data Bank, permitindo imaginar e construir moléculas que podem interagir com elas.


• Além das correlações encontradas entre as propriedades físico-químicas dos fármacos e a sua actividade, desenvolveram-se metodologias de modelação molecular capazes de e criar mapas que indicam as diferentes regiões do espaço, com características favoráveis ou não, do ponto de vista estéreo e de carga eléctrica.


• A genética permitiu separar e identificar sequências de genes, que introduzidos nas células de um doente, permitem exercer uma actividade correctora de algum defeito genético.

• A introdução deste material genético pode ser feita “in vitro”, como no caso do tratamento de linfocitos medulares, ou “in vivo” por transferência de plastídios ou de sequências de ADN ou por conjugados moleculares.


• Utilizam-se adenovirus capazes de transferir a sua informação às células, sem necessidade de divisão celular.

• Já existe um elevado número de ensaios clínicos em curso, e as suas aplicações já são feitas num grande número de tratamentos. O conhecimento do genoma humano vai aumentar esta área de trabalho.


• Sumarizando

Investigação básica

Identificação de um protótipo

Manipulação molecular para optimização

Determinação do mecanismo de acção

Ensaios "in vitro" e "in vivo"

DESCOBERTA DE FÁRMACOS• O Desenvolvimento Pré-clínico envolve:

Desenvolvimentopré-clínico

Produção

Análise de impurezas

Control microbiológico

Estudos de estabilidade

Estudos galénicos

Perfil farmacológico

Perfil toxicológico

Carcinogénese

Mutagénese

Teratogénese

Perfil ADME

Absorção

Distribuição

Metabolismo

Excreção


• O Desenvolvimento Clínico compreende:

Desenvolvimento Clínico

Fase I

Administração a seres humanos

Ensaios pré-clínicos a decorrer

Estudos de segurança

Estudos de tolerância

Estudos em seres humanos voluntários e sãos

Fase II Estudos em pacientesEstudo de doses

Pautas de tratamento

Fase III

Perfil de eficácea comparativa

Perfil de segurança comparativa

Estudos em pacientes

Fase III Estudos pós-comercialização


• CUSTO DE NOVOS MEDICAMENTOS• A descoberta de novos fármacos supõe um

elevado custo que tem levado à reformulação da investigação e das estratégias empresariais.

• O aumento da segurança na aplicação dos fármacos é outro factor a ter em conta que leva a que sejam necessários 15 anos para que um fármaco passe do laboratório de síntese para o mercado farmacêutico. Como o tempo de vigência de uma patente é de 25 anos, resta um tempo muito curto para conseguir recuperar o investimento.


• Bibliografia

• The organic chemistry of drug design and drug action, Richard B. Silverman, 2ª edição, Elsevier, Amsterdam, 2004

• Introducción a la Química farmacéutica, C. Avendaño, 2ª edição, McGrawHill Interamericana, Madrid, 2001


• Farmacologia básica e clínica, Bertram G. Katzung, 9ª edição, Editora Gaunabara Koogan, Rio de Janeiro, 2006

• Na Introduction to Medicinal Chemistry, Graham L. Patrick, 3ª edição, Oxford University Press, 2005

• http://www.oup.com/uk/orc/bin/9780199275007/01student/3d/ contacto como livro do Patrick

• http://www.intermed-discovery.com/language=en/943/glossary.html Hit compound

http://www.oup.com/uk/orc/bin/9780199275007/01student/3d/

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• http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmac%C3%B3foro farmacóforo

• http://en.wikipedia.org/wiki/Drug_Discovery_Hit_to_Lead hit compound

• http://pt.wikipedia.org/wiki/Droga Noção de droga

http://pt.wikipedia.org/wiki/Farmac%C3%B3foro

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http://en.wikipedia.org/wiki/Drug_Discovery_Hit_to_Lead

http://en.wikipedia.org/wiki/Drug_Discovery_Hit_to_Lead

http://pt.wikipedia.org/wiki/Droga

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