Mecanismos Excitatórios e Inibitórios no Sistema Nervoso

Central

Índice

-Considerações gerais

-Principais neurotransmissores

excitatórios e inibitórios

-Seletividade dos mecanismos

excitatórios e inibitórios

-Ontogenia dos mecanismos

excitatórios e inibitórios

-Interação entre mecanismos

excitatórios e inibitórios

-Disfunção dos mecanismos

mediados por GABA e glutamato

-Principais patologias associadas

-Aplicações clínicas e

perspectivas terapêuticas

-Bibliografia

- Créditos

Considerações Gerais

Quando reagimos a estímulos externos ou interoceptivos ora nos retraímos, ora atuamos produzindo uma ação que modifica o meio à nossa volta. Em um primeiro momento, podemos pensar que a primeira atividade é resultado da entrada em ação de mecanismos inibitórios enquanto que no segundo caso seria de mecanismos excitatórios. Na realidade, ambos contam com a ação integrada de mecanismos inibitórios e excitatórios no sistema nervoso central (SNC). Dependendo da circunstância, a ação combinada desses processos pode determinar uma resposta ativa ou passiva, manifesta ou implícita. A importância em se estudar cada um desses mecanismos está na busca dos processos básicos que estão subjacentes ao funcionamento do cérebro. Quais são os principais processos excitatórios e inibitórios no SNC? Os neurotransmissores excitatórios são sempre excitatórios em todas as regiões do encéfalo onde se encontram? Os mecanismos inibitórios funcionam sempre da mesma maneira no curso do desenvolvimento ontogenético do indivíduo? Como os mecanismos excitatórios e inibitórios interagem? Quais as conseqüências de uma desregulação desses mecanismos para o indivíduo? Quais são as principais patologias conhecidas associadas a essas disfunções e o que tem sido e o que pode ser feito para tratá-las? Esse curso não pretende oferecer respostas definitivas a todas essas perguntas, mas tenta fazer uma abordagem a esses tópicos de forma a estimular o leitor a persistir pesquisando e avançando no conhecimento da neurobiologia desses processos.

Principais Neurotransmissores Excitatórios e Inibitórios

São tantos os mecanismos excitatórios e inibitórios no SNC que não seria possível abordá-los em um curso de Introdução à Neurociência como esse. Vamos nos ater aos mecanismos mediados pelos aminoácidos excitatórios, como o L-glutamato (L-glu), e os mediados pelo ácido -aminobutírico (GABA, da sigla em inglês -aminobutyric acid).

No SNC de mamíferos, a neurotransmissão excitatória é mediada principalmente pelo neurotransmissor L-glu. No desenvolvimento do encéfalo, o L-glu atua na regulação endógena estimulando a neurogênese, sinaptogênese e paradoxalmente, quando em excesso é uma potente neurotoxina. Quando um determinado estímulo é recebido, o potencial de membrana do neurônio se altera, e abre canais de Na+, permitindo a entrada de íons Na+ para dentro da célula. Com a entrada desses íons positivos, ocorre a despolarização da membrana e o L-glu é liberado das vesículas na fenda sináptica, onde posteriormente, vai se ligar a receptores específicos no neurônio pós-sináptico.

Quando o L-glu se liga em seu sítio de ligação específico na proteína receptora, esta muda sua conformação e abre canais permeáveis a íons, ou ativa mecanismos intracelulares para exercer uma variedade de efeitos modulatórios. No primeiro caso, os receptores são chamados de ionotrópicos e no segundo, metabotrópicos.

Os receptores ionotrópicos para o L-glu são classificados de acordo com a farmacologia e diferenças na afinidade de seus agonistas específicos. Possuem vários sítios de ligação, onde o ligante específico determina várias respostas. Assim, o ácido -amino-3-hidroxi-5-metil-4- isoxazol propiônico (AMPA), o ácido caínico (KA) e o N-metil-D-aspartato (NMDA) são agonistas específicos dos receptores AMPA, KA e NMDA, respectivamente. É importante ressaltar que embora os agonistas farmacológicos sejam específicos para cada subtipo de receptor, o L-glu liga-se com afinidade variável a esses receptores, o que determina a sua denominação de receptores glutamatérgicos. A estimulação excessiva destes receptores provoca a excitotoxicidade, decorrente da entrada excessiva de íons, causando a morte dos neurônios.

Receptores metabotrópicos não possuem canais iônicos, mas estão associados a moléculas de sinalização, como as proteínas G e segundos mensageiros, responsáveis por desencadear

ums seqüência de eventos bioquímicos. Acredita-se que estes receptores estão envolvidos na regulação da liberação de neurotransmissores. Pouco se sabe sobre os mecanismos pós-sinápticos destes receptores. Oito subtipos de receptores para o L-glu foram identificados, clonados e separados em três grupos de acordo com a homologia, transdução de mecanismos e farmacologia (mGlu I, II e III). Receptores metabotrópicos estão envolvidos com a plasticidade sináptica, sendo dependentes da liberação do L-glu. Esta ação envolve também outros mecanismos como, por exemplo, a liberação de Ca2+, ativação de canais de K+ e modulação de proteínas.

Após sua atividade no receptor, o L-glu é retirado ou recaptado da fenda sináptica através de proteínas transportadoras, localizadas na membrana de células gliais e no neurônio pré-sináptico, garantindo assim a homeostase. Diferentemente de outros neurotransmissores, como por exemplo, a acetilcolina que é degradada na fenda sináptica pela acetilcolinesterase, o L-glu após sua ação, é recaptado para dentro da célula glial e degradado em glutamina. A glutamina é transportada através da membrana da célula glial para o neurônio pré-sináptico e então convertida em L-glu pela enzima glutaminase para ser estocado novamente em vesículas (fig. 1).

Por outro lado, o GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Da mesma forma, que ocorre para L-glu, o GABA se apresenta estocado em vesículas. Dado um determinado estímulo, o GABA é liberado na fenda sináptica para atuar em seus receptores específicos no neurônio pós-sináptico, e após sua atividade é recaptado. Ao contrário da neurotransmissão glutamatérgica, a ação do GABA em seus receptores resulta em hiperpolarização de membrana.

O GABA e seus receptores possuem ampla distribuição no SNC de mamíferos. Três subtipos de receptores para o GABA foram identificados de acordo com as suas propriedades

farmacológicas e eletrofisiológicas. Receptores GABAA e GABAC são permeáveis a íons (ionotrópicos) e o receptor GABAB é metabotrópico.

A finalização das ações do GABA na fenda sináptica (recaptação) é realizada através de transportadores específicos, localizados na membrana dos terminais pré-sinápticos e células gliais, e o seu catabolismo é realizado pela enzima GABA transaminase (GABA-T). O semialdeído succínico, produto do catabolismo, é oxidado em ácido succínico, que por sua vez na mitocôndria é convertido em -cetoglutarato. Novamente, a ação da GABA-T, converte o -cetoglutarato em L-glu pela trasaminação, e posteriormente o L-glu é convertido em glutamina, pela ação da glutamina sintetase, para ser transportada da célula glial para o neurônio pré-sináptico. No neurônio pré-sináptico, a glutaminase converte a glutamina em L-glu, e este sofre ação da glutamato descarboxilase para a produção e estoque do GABA em vesículas (fig. 2).

Seletividade dos Mecanismos Excitatórios e Inibitórios

Dependendo da maneira como os neurônios GABAérgicos estão organizados em uma determinada estrutura o seu papel funcional pode ser diferente do que se imagina. Por exemplo, a substância negra possui neurônios GABAérgicos na sua parte reticulada (pars reticulata-SNpr) que se projetam para o teto mesencefálico - onde se encontram a substância cinzenta periaquedutal e os colículos -, região conhecida por possuir substratos neurais

responsáveis pela geração e elaboração do medo. Acredita-se que estes neurônios GABAérgicos de projeção inibem estes substratos neurais do medo no teto mesencefálico.

Assim, se um agonista de receptores GABAérgicos (por exemplo, o muscimol) for injetado na SNpr ocorrerá o processo conhecido como “inibição da inibição” com a conseqüente manifestação de respostas defensivas ,refletindo o aumento do medo gerado pela remoção dos mecanismos inibitórios provenientes da SNpr.

Outra cadeia importante de mecanismos regulatórios mediados por GABA está situada nos núcleos da base. Quando a atividade motora se inicia ocorre um aumento da atividade dopaminérgica nigro-estriatal que excita um neurônio GABAérgico no estriado, que ao incidir sobre outro igualmente inibitório no globo pálido desinibe os neurônios tálamo-corticais e facilita a execução dos movimentos. Por outro lado, a diminuição da atividade excitatória exercida pela neurotransmissão dopaminérgica, como acontece na doença de Parkinson, reduz a inibição do globo pálido pelo estriado, gerando uma intensificação da ação inibitória GABAérgica do tálamo pelo globo pálido e a iniciação do movimento fica comprometida (fig. 3).

Ontogenia dos Mecanismos Excitatórios e Inibitórios

De uma maneira geral, os aminoácidos dicarboxílicos são excitatórios e os aminoácidos monocarboxílicos são inibitórios. A glicose é principal precursor do GABA, embora sua produção também é requerida através da descarboxilação do L-glu pela enzima glutamato descarboxilase produzindo e estocando o GABA em vesículas. O L-glu também é sintetizado a partir da glicose e estocado em vesículas no neurônio pré-sináptico. Porém, é importante salientar que a glutamina é convertida em L-glu pela enzima glutaminase, contribuindo também para o pool do glutamato.

O GABA tem um papel importante no desenvolvimento encefálico. Neste período, admite-se que o GABA tem ações excitatórias. A sinalização excitatória GABAérgica precede a glutamatérgica no desenvolvimento do neocórtex. Uma das vantagens é que o GABA pode excitar neurônios sem diretamente produzir excitotoxicidade, pois a condutância de Cl- e o potencial de ação positivo (reverso), relacionado ao potencial de repouso que o GABA induz, pode prevenir a ativação de canais cálcio abertos por voltagem de longa duração, reduzindo o influxo tóxico de grandes quantidades de Ca2+.

Recentes evidências sugerem a ocorrência de diferenciação e funções tróficas relacionadas com a atividade do GABA em neurônios do hipocampo de ratos neonatos, como a proliferação celular, e migração de neurônios. Esta atividade excitatória do GABA, depende do amadurecimento natural dos neurônios, que geralmente termina após algumas semanas de vida. De fato, se a atividade excitatória do GABA for interrompida precocemente no amadurecimento dos neurônios, isto implicará em severas conseqüências no desenvolvimento do cérebro, prejudicando a diferenciação celular e arborização dendrítica. Ainda, uma outra hipótese relacionando a via GABAérgica excitatória, em neurônios do hipocampo de ratos neonatos, evidencia que a ativação de receptores GABAA pelo agonista muscimol, gera a saída de íons Cl- e despolarização de membrana, promovendo a abertura de canais de cálcio sensíveis à voltagem, particularmente, os canais do tipo L. A saída de íons Cl- é resultado do seu acúmulo intracelular. Existe uma regulação do gradiente de íons Cl- e esta pode ser atribuída à expressão de co-transportadores. Uma resposta plausível para o acumulo de Cl- intracelular seria a baixa expressão do co-transportador de K+/Cl-, que promove a saída de íons Cl- para fora da célula e aumento da expressão do co-transportador de Na+/K+/2Cl-, que promove a entrada de íons Cl- para a célula (fig. 4).

Interação entre Mecanismos Excitatórios e Inibitórios

Nem sempre a entrada em atividade de mecanismos excitatórios produz como resultado final uma excitação. Isto é facilmente observável quando um dado neurônio que libera um neurotransmissor excitatório faz sinapse com outro que libera um neurotransmissor inibitório de seus terminais. Por exemplo, em determinadas estruturas do SNC a serotonina pode funcionar como um neurotransmissor excitatório e atuar em receptores localizados em corpos celulares de neurônios GABAérgicos, que quando ativados liberam GABA de seus terminais nervosos produzindo uma inibição da rede neuronial onde se localiza.

Interação entre neurônios GABAérgicos e glutamatérgicos tem também sido verificada no circuito cortico-tálamo-estriatal. As projeções cortico-estriatais (estriado ventral-núcleo acumbens) são essencialmente glutamatérgicas e incidem sobre neurônios GABAérgicos do núcleo acumbens que, por sua vez, se projetam no tálamo. Uma disfunção nesse filtro

sobrecarrega o córtex frontal que passa a processar de forma inadequada o volume excessivo de informações que chegam.

Disfunção dos Mecanismos Mediados por GABA e Glutamato

Sabe-se que neurônios excitatórios mediados pelo L-glu provenientes do córtex se projetam em neurônios GABAérgicos no estriado. Disfunção nesses mecanismos podem causar uma hiperatividade dos neurônios GABAérgicos, que resultaria na sua degeneração ou destruição, reduzindo o freio estriado-talâmico sobre o córtex motor. Distúrbios nesses mecanismos podem estar na origem da Coréia de Huntington. O funcionamento normal do SNC requer um balanço entre a excitação e a inibição. Esta homeostase que mantém ou restaura o balanço entre a excitação e inibição, se justifica, pois a excitação excessiva pode causar disfunções e morte neuronial. Assim, a homeostase entre as vias excitatória e inibitória em um mesmo neurônio é relevante, não apenas para a manutenção da neurotransmissão em condições normais, mas também para a sobrevivência do neurônio. Entretanto, o balanço entre a excitação e inibição, pode variar de neurônio para neurônio.

Principais Patologias Associadas

A ansiedade talvez seja a principal patologia associada a disfunções tanto de mecanismos inibitórios mediados por GABA quanto de mecanismos excitatórios mediados pelo L-glu. São duas as razões que levam o GABA a figurar como neurotransmissor candidato a estar envolvido nessa condição: 1) é um neurotransmissor que se encontra em apreciáveis concentrações no sistema límbico, 2) os benzodiazepínicos - compostos preferenciais no tratamento da ansiedade - atuam em receptores específicos localizados em complexos macromoleculares que têm nos receptores GABA o seu principal efetor. A deficiência de mecanismos mediados por GABA pode estar subjacente a certas manifestações da ansiedade.

Alterações em mecanismos mediados por GABA podem também contribuir para o aparecimento da esquizofrenia. Uma das razões disso está em que o GABA é um dos principais neurotransmissores envolvidos nos chamados filtros sensório-motores (sensorimotor gating) que funcionam em circuitos tálamo-córtico-palidais selecionando as informações que chegam ao nosso cérebro e para as quais é necessário acionar os programas de ação apropriados para elaborar e gerar as respostas adequadas a elas (fig. 5).

Patologias envolvidas com a neurotransmissão excitatória também são bem conhecidas. Por exemplo, a epilepsia, uma disfunção que prejudica o padrão normal da atividade neuronial no lobo temporal, principalmente o hipocampo e amígdala, pode causar impactos cognitivos e comportamentais. Dentre outras patologias, podemos citar a esclerose amiotrófica lateral, Parkinson e Alzheimer. De certa forma, essas patologias são atribuídas a excitotoxicidade produzida pelo L-glu.

Drogas de abuso como a fenciclidina atuam inibindo os receptores glutamatérgicos da via cortico-estriatal levando a uma redução do funcionamento do filtro talâmico determinando as alucinações características observadas em adictos a essa droga. Em relação direta com isso, tem-se que a hipofrontalidade cortical tem sido um sinal bastante freqüente em pacientes psicóticos.

Mecanismos mediados por aminoácidos excitatórios estão envolvidos nos processos de aquisição, armazenamento e evocação de informações. Em razão disso, muitos estudos têm sido desenvolvidos visando o entendimento de como e onde no SNC os mecanismos mediados por estes neurotransmissores estão associados aos engramas ou traços de memória. Hoje sabemos que dois tipos de receptores ionotrópicos glutamatérgicos desempenham uma função mnemônica decisiva: os receptores NMDA e os não-NMDA. Como vimos anteriormente, normalmente, a transmissão de impulsos entre as células pré- e pós-sinápticas ocorre através de receptores não-NMDA, isto é, o Na+ entra e o K+ sai da célula como em uma transmissão sináptica comum. Nessa condição, o canal do receptor NMDA está inativo porque se encontra fechado por íons de magnésio (Mg2+). Os íons Mg2+ só deixam de obstruir a entrada dos canais do receptor NMDA quando um sinal formado na célula pós-sináptica é especialmente forte para despolarizá-la significativamente. Acredita-se que esta situação possa ocorrer naturalmente durante o processo de aprendizagem. Quando essas descargas repetitivas reduzem o potencial de membrana da célula pós-sináptica em intensidade suficiente para expelir o Mg2+ da entrada do canal do receptor de NMDA, ocorre o fluxo de Ca2+ para a célula pós-sináptica através do canal. Esse influxo de Ca2+ inicia uma seqüência de eventos intracelulares que levam a uma persistente e intensificada transmissão sináptica. Ao lado disso, a ativação dos receptores metabotrópicos aciona o metabolismo da célula pós-sináptica promovendo ações mais duradouras. Estes processos estão na base do armazenamento de informações no cérebro.

Aplicações Clínicas e Perspectivas Terapêuticas

A descoberta nos anos 70 de que os compostos ansiolíticos benzodiazepínicos atuam através de mecanismos conjugados e associados aos receptores benzodiazepínicos, GABA e aos canais de cloro foi um dos maiores achados da psicofarmacologia. Os benzodiazepínicos tornaram-se as drogas mais prescritas na clínica psiquiátrica desde então promovendo alívio aos milhões de pessoas com diagnóstico de ansiedade generalizada.

A hipofrontalidade cortical com redução de seus mecanismos excitatórios é uma condição bastante comum em pacientes com esquizofrenia crônica. Tomando todas as precauções necessárias, levando em conta todos os fatores de risco inerentes, tem sido aventada a possibilidade terapêutica do uso de estimulação destas conexões neuroniais intercorticais, seja através de estimulação magnética transcraniana (EMT) seja através de drogas que reativam estas redes neuroniais.

Na medida em que as bases moleculares dos mecanismos de memória e aprendizagem tornam-se melhor compreendidas será possível desenvolver estratégias farmacológicas para reverter os distúrbios que cursam com amnésias. Desnecessário dizer que se a ativação de mecanismos mediados por aminoácidos excitatórios fortalece o armazenamento de informações eles são alvos preferenciais na busca de tratamentos que possam aliviar os sintomas ou mesmo impedir a progressão desses distúrbios mentais.

Bibliografia

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Créditos

Texto e Criação:

Renato Guizzo - Biólogo, Doutor em Ciências pela Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto - USP, Bolsista do INeC.