3 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DE FÁRMACOS
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7/27/2019 3 PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS DE FRMACOS
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PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS EAO DOS FRMACOS
Cristiano Affonso
Teresina, agosto de 2013.
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INTRODUO
Estrutura do Frmaco Atividade biolgica
Modelo: Procana - Receptor
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INTRODUO
Propriedades Fsico-qumicas PropriedadesBiofarmacuticas
Frmaco no alcana stio ativo Ineficaz
Ex: P. G - Via Oral
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INTRODUO
Fases de ao do Frmaco
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INTRODUO
Fase Farmacutica
Formulao altera biodisponibilidade
Ex: Interao com excipiente, presso da mquina de
comprimir.
Teste de desintegrao
Teste de dissoluo em gua
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Fase Farmacutica
Ex: 1968, surto de intoxicao por fenitona: troca do excipiente sulfato declcio por lactose na formulao de referncia.
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Fase Farmacutica
Tamanho das partculas. Ex: Injeo intramuscular detrs formas distintas de fenobarbital.
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INTRODUO
Propriedades Fsico-qumicas importantes
Polimorfismo
Solubilidade em gua
Coeficientes de partio
Grau de ionizao
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POLIMORFISMO
Diferentes formas, estruturas cristalinas alteraestrutura tridimensional e empacotamento alterapropriedades fsico-qumicas
Ex: O palmitato de cloranfenicol possui 2 polimorfos, masapenas uma forma fornece dissoluo e absoro para serde utilidade clnica
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POLIMORFISMO
Concentrao plasmtica aps administrao oral desuspenso com 250 mg ampicilina anidra e trihidratada.
: Anidra
: Triidratada
1 mg de anidra
1,148mg triidratada
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SOLUBILIDADE EM GUA
Importante para absoro
Frmacos pobremente solveis em gua no soabsorvidos adequadamente.
Frmacos muito hidrossolveis no atravessam asmembranas plasmticas por difuso passiva.
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SOLUBILIDADE EM GUA
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SOLUBILIDADE EM GUA
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COEFICIENTES DE PARTIO
O coeficiente de partio leo/gua (P) determina alipossolubilidade e hidrossolubilidade de uma substncia.
P = [Fase orgnica]
[Fase aquosa]
Mtodo: Shake Flask
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COEFICIENTES DE PARTIO
As substncias mais lipoflicas, normalmente somelhor absorvidas.
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COEFICIENTES DE PARTIO
Log P
Lipofilicidade da molcula
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COEFICIENTES DE PARTIO
Modelo bilinear da correlao entre a atividade
biolgica e a lipofilicidade de uma srie de frmacoscongneres.
Lipofilicidade tima, capaz de expressar requisitosfarmacocinticos e farmacodinmicos ideais.
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COEFICIENTES DE PARTIO
O sistema preferencial para determinao do
coeficiente de partio (P) em estudos de QSAR/SAR o sistema:
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COEFICIENTES DE PARTIO
Vantagens da utilizao do 1-octanol como fase
orgnica:
Possui ampla capacidade de dissoluo;
quimicamente estvel, disponvel comercialmente eno voltil;
Assemelha-se aos fosfolipdeos das membranasbiolgicas, tendo uma parte apolar e uma cabea polar.
Os valores de log P so mais comumente relacionadoscom a atividade biolgica, descrevendo um modeloparablico bilinear.
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EQUAO DE HANSCH
Log P um dos parmetros fsico-qumicos maisamplamente utilizado em estudos de QSAR(correlao com atividade)
Hansch e colaboradores demonstraram que log P uma propriedade aditiva e possui um considervelcarter constitutivo
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EQUAO DE HANSCH
Constante de Hansch : lipofilicidade especfica de grupossubstituintes
X: constante hidrofbica do substituinte X
PX : coeficiente de partio de um derivado funcionalizado
com um substituinte XPH: coeficiente de partio do derivado no substitudo
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EQUAO DE HANSCH
X : pode ser determinado experimentalmente oucalculado
O quanto um fragmento molecular ou tomocontribui para a lipossolubilidade da molcula.
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EQUAO DE HANSCH
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EQUAO DE HANSCH
Log P = 2,13Log P = 1,45
-OH= ???? -OH= - 0,68
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EQUAO DE HANSCH
Exemplo Tabela com valores de
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Clculo de P : N-acetil-p-aminofenol acetaminofeno
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Clculo de P : N-acetil-p-aminofenol acetaminofeno
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GRAU DE IONIZAO
A maioria dos frmacos, 63%, so cidos ou bases fracas(equilbrio em soluo, forma ionizada ou no). Sendo:
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GRAU DE IONIZAO
Grau de ionizao e a absoro passiva decidos ou bases fracas.
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GRAU DE IONIZAO
Equilbrio qumico alterado pelo meio.
Para um cido fraco:
Para uma base fraca:
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GRAU DE IONIZAO
A constante de ionizao (pKa), capaz de expressar,dependendo do pH do meio, a contribuiopercentual relativa das espcies ionizadas e no-ionizadas.
Propriedade de fundamental importncia na fasefarmacocintica e farmacodinmica.
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GRAU DE IONIZAOEquao de Henderson-Hasselbalch
cidos fracos: pH = pKa - log [A-] / [HA]
Bases fracas: pH = pKa - log [B:]/[BH+]
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Influncia do pH e uso da Equao de Henderson-Hasselbalch
Absoro da aspirina
pKa da Aspirina = 3,5pH do estmago = 1,5pH do Intestino = 6,5
pH = pKa + Log [I] / [NI] 6,5 = 3,5 + Log [I] / [NI]
3 = Log [I] / [NI] [I] / [NI] = 1.000
pH = pKa + Log [I] / [NI] 1,5 = 3,5 + Log [I] / [NI]
-2 = Log [I] / [NI] [I] / [NI] = 0,01
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GRAU DE IONIZAO Absoro de frmaco cido no estmago
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GRAU DE IONIZAO
Frmacos com carter cido se acumulam no
compartimento com pH mais bsico e frmacos comcarter bsico se acumulam no compartimento compH mais cido.
A atividade biolgica de muitos frmacos tambmest diretamente relacionada ao seu grau deionizao.
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REFERNCIAS
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica Medicinal: As BasesMoleculares da Ao dos Frmacos. Porto Alegre: Artmed,2008.
PATRICK, G. L.An Introduction to medicinal chemistry. 4. ed.
Oxford: University Press, 2008.
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ESTUDO DIRIGIDO
1. Como as propriedades fsico-qumicas de um frmaco
podem interferir em sua atividade biolgica?2. Conceitue e diferencie coeficiente de partio e
lipofilicidade.
3. Como a Equao de Hansch pode ser utilizada para
prever a lipofilicidade de uma molcula? Exemplifique.4. Explique a influncia do grau de ionizao de um
frmaco na farmacocintica e na farmacodinmica.
5. Utilize a Equao de Henderson-Hasselbach para prever
o grau de ionizao de um frmaco com pKa 4,4 em trsmeios distintos: estmago (pH 1,4); intestino (pH 6,4) eplasma (pH 7,4).