Metabolismo do CardiomiócitoMetabolismo do Cardiomiócito- Normóxia e Hipóxia -- Normóxia e Hipóxia -

Prof. Mário – IBqM - UFRJ

Quechuas e Sherpas

Oxigênio e Altura.

Quais então as preferências metabólicas de cada tipo de atleta durante o exercício ?

• “Endurance”

• Força.

Coração Isquêmico...

Balanço Hipóxia Fisiológica e Hipóxia Patofisiológica.

Balanço Hipóxia Fisiológica e Hipóxia Patofisiológica.

Modificações Celulares.

Modificações Moleculares.

Modificações Moleculares.

Hipoxia Crônica Requer Reorganização Metabólica.

• Moduladores Transcricionais sensíveis a Oxigênio.

• Diversificação de substratos mais variados na contração cardíaca.

• Aumento da Performance Mitocondrial.

Sensores de Oxigênio.

• NADPH Oxidase e Complexos III e IV

Fatores Induzidos por HipóxiaFatores Induzidos por Hipóxia- HIF’s -- HIF’s -

HIFHIF MembroMembro GeneGene ProteinaProteina

HIF 1HIF-1α HIF1A Fator Induzido por Hipóxia 1, subunidade α

HIF-1β ARNT Translocador Nuclear do Receptor Aril Hidrocarboneto

HIF 2HIF-2α EPAS1 Domínio Endotelial PAS 1

HIF-2β ARNT2 Translocador Nuclear do Receptor Aril Hidrocarboneto 2

HIF 3HIF-3α HIF3A Fator Induzido por Hipóxia 3, subunidade α

HIF-3β Arnt3 Translocador Nuclear do Receptor Aril Hidrocarboneto 3

Estrutura dos HIF’sEstrutura dos HIF’s

HIF-1β

HIF-1α

Reação da PHD

Regulação dos HIF’sRegulação dos HIF’s

E3

Regulação dos HIF’sRegulação dos HIF’s

Função dos HIF’sFunção dos HIF’s

Angiogênese

Diferenciação CelularApoptose

Metabolismo Anaeróbico

Hematopoiese

Genes Regulados pelos HIF’sGenes Regulados pelos HIF’s

HIF’s – Funções BiológicasHIF’s – Funções Biológicas

Ativador de Angiogênese

Maturação de Eritrócitos

Metabolismo Anaeróbico

Reações Sistêmicas à HipóxiaReações Sistêmicas à Hipóxia

Contração

O2Mitocôndria

Condições Aeróbicas

Ácidos Graxos Glicose

Mitocôndria

Condições de Hipóxia

Ácidos Graxos Glicose

ADP ATP ADP ATP

Contração

O2

O2

O2O2O2 O2

Hipóxia a Nível CelularHipóxia a Nível Celular

HIF’s - Funções BiológicasHIF’s - Funções Biológicas

Isufficient Cardiomyocytes

Perfusion

EPO

O2 Transport

HIF’s – Aplicações MédicasHIF’s – Aplicações Médicas

Angiogênese

Isquemia Cardiaca e CerebralAnemia

- EPO- VEGF- VEGFR2

- PAI-1- MMPs- IGF2

Maturação de Eritrocitos

VHL (Von Hippel Lindau)

Eritopoetina.

HIF prolyl-hydroxylase inhibitors

HIF’s – Aplicações MédicasHIF’s – Aplicações Médicas

HIF’s – Aplicações MédicasHIF’s – Aplicações Médicas

HIF prolyl-hydroxylase Activators

Proteasome Degradation

Cancer Biology InhibitionCancer Biology Inhibition

- Cell prolifaration

- Survival

- Invasion

- Glucose metabolism

- Angiogenesis

Visão Geral.