INTRODUÇÃO AO

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

FÁRMACOS QUE ATUAM NA TRANSMISSÃO

COLINÉRGICA

Prof. Enilton A Camargo

(eniltoncamargo@ufs.br)

Disciplina de Farmacologia

Depto de Fisiologia - CCBS/UFS

Objetivos desta aula:

Rever conceitos relacionados a anatomorfofisiologia do

sistema nervoso autônomo;

Relembrar a fisiologia da transmissão colinérgica para

servir de base para o estudo de como os fármacos agem

nessas transmissões.

Entender a ação dos agonistas e antagonistas

colinérgicos e anticolinesterásicos.

Sistema Nervoso

Sistema Nervoso

Central

Sistema Nervoso

Periférico

Nervos

(eferente)Autonômicos

Nervos

(eferente)

Somáticos

Nervos

(aferente)

Sensoriais

Simpático Parassimpático

Divisão do sistema nervoso

Simpático

Predomina durante

„respostas ativas‟

stress, luta e fuga

Sistema Nervoso Autônomo

Parassimpático

Predomina durante

„respostas passivas‟

repouso e digestão

Introdução ao SNA

Olho

Coração

Brônquios

Trato

gastrointestinal

Ureter

Intestino

BexigaGenitais

Bexiga

Genitais

Medula adrenal

Fígado

Brônquios

Vasos sanguíneos

Coração

Glândulas

Olho

Pâncreas

Glândulas sudoríparas

GlândulasNervo

Vago

Torácico

Lombar

Sacral

Pós-ganglionar

colinérgica

Pós-ganglionar

adrenérgicaPré-ganglionar

colinérgica

Contrai a pupila

Estimula

glândulas

exócrinas

Diminui

atividade

cardíaca

Estimula a

atividade

do estômago

e pâncreas

Relaxa a

bexigaPromove

ereção

Contrai os

brônquios

SimpáticoParassimpático

colinérgica

Diltata a pupila

Inibe glândulas

exócrinas

Acelera o

coração

Inibe a

atividade

do estômago

e pâncreas

Secreção de

Adrenalina e

NAPromove

ejaculaçãoContrai a bexiga

Relaxa os

brônquios

Relaxa os

vasos

Estimula

liberação de

glicose

Adaptado de

Despopoulos

& Silbernagl

Color Atlas of

Physiology,

5a ed, 2003

Sinapse no gânglio

Adaptado de Katzung, BG. Farmacologia Básica e Clínica, 9ª ed, 2006.

Sinapse no órgão efetor

Ações SNA Autônomo

Ações opostas:

Ações semelhantes ou sinérgicas:

Inervação seletiva:

MidríaseMiose

↑ Freq.Cardíaca

↑ contractilidade

↓ Freq. Cardíaca

↓ contratilidade

(+) secreção

(+) ejaculação

(++) secreção

(+) ereção

(+)(-)

Parassimpático Simpático

8

Sinapse

Terminal nervoso

Vesículas

sinápticas

Membrana

pré-sináptica

Fenda sináptica

Membrana

pós-sináptica

Axônio Glia

Membrana pós-sináptica

9

Principais transmissores no SNA

Acetilcolina

(ACh)

Noradrenalina

(NA)

Terminações

Parassimpáticas

(Colinérgicas)

Terminações

Simpáticas

(Adrenérgicas)

Outros transmissores:

Adenosina trifosfato (ATP)

Neuropeptídio Y (NPY)

Óxido nítrico (NO)

Peptídio intestinal vasoativo (VIP)

ATP

NPY

NO

VIP

10

Co-transmissão

Co-transmissão:

coliberados com NA

coliberados com ACh

Transmissão Colinérgica

Efeitos muscarínicos e nicotínicos da acetilcolina

Antagonista de

receptor

muscarínico

Pressão arterial de gato

Efeitos muscarínicos Efeito nicotínico

AChATP

VAT

AcetilCoa+Colina

ACh

CHT

Na+

ColinaChAT

Teminação nervosa

pré-sináptica

Membrana pós-

sináptica

Etapas na transmissão:

1- Sintese da ACh;

2- Armazenamento da

ACh;

3- Liberação da ACh

4- Interação com os

receptores

colinérgicos.

5- Remoção rápida da

ACh da vizinhança

dos receptores

nicotínicos.

1

2

3

45

AChE

Colina

Acetato

Receptores colinérgicos

Efeitos

ACh

Ca2+

Ca2+

Proteínas auxiliares

na fusão das vesículas

(SNAP e VAMP)

+

-

M2*

•Terminações nervosas

pós-ganglionares

CHT= transportador de colina

ChAT= colina acetiltransferase

VAT = transportador vesicular

AChE = acetilcolinesterase

Subtipos de receptores colinérgicos

(3)2( 4)3

(7)5

(1)21

(1)2 1

(4)2( 4)3

(7)5

(7)5

M1

M2

M3

M4, M5

Nicotínico

(ionotrópico)

Muscarínico

(metabotrópico)

gânglio autonômico

placa terminal

JNM

neurônios SNC

células sist. imune?

macrófago

SNC, gânglio autonômico

neurônios enteréticos

Músculo cardíaco e liso

Músculo liso, glândulas

SNC (< proporção),

SNC

=9 subtipos; =4 subtipos.

Outras combinações são possíveis

SNC= sistema nervoso central; JMN= junção neuromuscular

Receptores nicotínicos (nAChR)

Canal iônico regulado por ligante

Ativação: aumento da permeabilidade a cátions (Na+)

nos gânglios (levando ao peps rápido) ou na fibra muscular (levando ao

ppm)Adaptado de: Rang et al; Farmacologia; 5 ed. 2004

Receptor nicotínico na fibra muscular

Receptores muscarínicos (mAChR)

N

exterior

interior

Proteína G

C

ACh

Canal iônico

K+

GTP

Adenilil ciclase

ATP cAMP

M2 e M4

inibitório

(Gi)

Efetores

Fosfolipase C

PIP2

IP3 DAG

M1, M3 e M5

excitatório(Gq)

GDP

N

exterior

interior

C

GTP

Receptores muscarínicos são sujeitos a dessensibilização.

Gânglios e medula supra-renal: receptores nicotínicos

Órgãos efetores: receptores muscarínicos

Placa motora: receptores nicotínicos

Ações da Acetilcolina

Órgão Efeito

Redução da frequência cardíaca (M2)

Redução da contratilidade

Redução da velocidade de condução AV

Contração do músculo ciliar: miose (M3 e M2)

Secreção das glândulas lacrimais

Ativação da NO sintase endotelial (M3)

(endotélio

vascular)

Relaxamento do músculo liso:

dilatação arteriolar

Contração músculo liso brônquico (M3 e M2)

Aumento da secreção brônquica

Ações da Acetilcolina

Órgão Efeito

Aumento da motilidade e secreção (M3 e M2)

Aumento da motilidade e secreção (M3 e M2)

Relaxamanto dos esfíncteres

Contração do músculo detrursor da bexiga

Relaxamento do trígono e esfíncter (M3 > M2)

Tremor, hipotermia (M2)

Despertar,

Aprendizado (mAChR)

Memória a curto prazo

?***

Como as drogas atuam na transmissão colinérgica

Drogas que afetam a

síntese, transporte ou

liberação da ACh

Drogas que atuam como

agonistas ou antagonistas

dos receptores colinérgicosReceptores colinérgicosMembrana

pós-sináptica

AChE

Colina

Acetato

Ca2+

AChATP

ACh

VAT

AcetilCoa+Colina

ACh

CHT

Na+

Colina

ChAT

Teminação

Nervosa

pré-sináptica

Ca2+ +

Drogas que afetam a

hidrólise da ACh

Colinomiméticos

Antagonistas

colinérgicos

Substâncias com

ação

pré-sináptica

Drogas que atuam na transmissão colinérgica

Vesamicol

Hemicolínio

Toxina botulínica

Substâncias que

atuam nos

receptores colinérgicos

Ação Direta

(agonistas)

Ação Indireta

(anticolinesterásicos)

Substâncias com

ação

pré-sináptica

Vesamicol

Hemicolínio

Toxina botulínica

Colinomiméticos

Antagonistas

colinérgicos

Substâncias que

atuam nos

receptores colinérgicos

Ação Direta

(agonistas)

Ação Indireta

(anticolinesterásicos)

AChCo-T

ACh

VAT

AcetilCoa+Colina

ACh

CHT

Na+

ColinaChAT

Axônio

Ca2+

Ca2+

Receptores colinérgicosMembrana

Pós-sináptica

Colina

Acetato

SNAP

VAMP

Hemicolínio*Bloqueio da captação de colina

*usados apenas

em pesquisa

Vesamicol*

Bloqueio do armazenamento de ACh

Drogas que bloqueiam a síntese, armazenamento e liberação de ACh

AChE

+

Toxina botulínicaBloqueio da liberação de ACh

Colinomiméticos

Antagonistas

colinérgicos

Substâncias com

ação

pré-sináptica

Drogas que atuam na transmissão colinérgica

Vesamicol

Hemicolínio

Toxina botulínica

Substâncias que

atuam nos

receptores colinérgicos

Ação Direta

(agonistas)

Ação Indireta

(anticolinesterásicos)

Vesamicol

Hemicolínio

Toxina botulínica

Substâncias com

ação

pré-sináptica

Colinomiméticos

Antagonistas

colinérgicos

Substâncias que

atuam nos

receptores colinérgicos

Ação Direta

(agonistas)

Ação Indireta

(anticolinesterásicos)

Colinomiméticos

Drogas que atuam na transmissão colinérgica

Ação indireta

Carbamatos

Organofosfatos

Nicotínicos

Muscarínicos

Inibidores

da AChE

Alcalóides

Ésteres de colina

Ação Direta

(agonistas)

Agonistas colinérgicos

Agonistas Colinérgicos

Grupo amônio

quaternário

Grupo éster

grupos substituintes

seletividade rec. musc.

Hidrólise pela

colinesterase

Estrutura da acetilcolina

H3C

CH3N

O

O

C+

CH3

CH3

Ésteres de colina: Relação estrutura-atividade

Hidrólise

(AChE)

Seletividade

Musc Nic

Carbacol

Metacolina

Betanecol

+++ +++ +++

++ +++_

+++ + ++

+++_ _

AcetilcolinaH3C

CH3NO

O

C +

CH3

CH3

H2N

CH3NO

O

C +

CH3

CH3

CH3

H3C

CH3NO

O

C +

CH3

CH3

H2N

CH3NO

O

C +

CH3

CH3CH3

Miose

Redução da pressão intraocular

Ésteres de colina: Efeitos e Usos terapêuticos I

Cloreto de ACh (Miochol-E®): miose rápida (cirurgia catarata);

Carbacol: causa miose (cirurgia oftálmica).

Betanecol (Urecholine®, Liberan®)

-tratamento da retenção urinária ou esvaziamento inadequado da bexiga

(pós-operatório).

-tratamento da hipotonia do TGI: estimulador da motilidade (p.o./s.c.).

-↑ Motilidade peristáltica TGI (causa cólicas)

(+) secreção HCl

Contração do músculo detrusor

Relaxamento do esfíncter e trígono

↓Frequência cardíaca

↓contratilidade átrial (reduz DC)

Vasodilatação (via NO)

= queda da PA

Broncoconstrição

Estimulação de glândulas exócrinas

Cevimelina (Evoxac®): agonista seletivo M3

- Tratamento da xerostomia (odontologia).

Ésteres de colina: Efeitos e Usos terapêuticos II

Asma (↑ reatividade das vias aéreas)

Insuficiência coronariana (↑ queda da resistência periférica)

Úlcera péptica (↑ atividade TGI/secreção HCl)

Obstrução mecânica da bexiga ou TGI (↑ força de

esvaziamento)

Ésteres de colina

Contraindicações

Efeitos indesejados

Sudorese

• Ação prolongada;

•> 100x mais potente que ACh

• Lipossolúvel: alta absorção no TGI

Alcalóides: Muscarina

Origem: Fungo (Amanita muscaria)

Sem uso clínico

• Mimetiza as ações da ACh em

músculo liso, cardíaco e glândulas.

Muscarina

Alcalóides: Pilocarpina

• Agonista parcial de receptores muscarínicos

• Ação predominantemente muscarínica em

glândulas salivares, sudoríparas, lacrimais.

Importância clínica:

•Tratamento da Xerostomia

•Tratamento do Glaucoma

-Reduz a pressão intraocular

(longa duração)

Miose

Tratamento

com pilocarpina

Pilocarpina

Glaucoma

No glaucoma: aumento da pressão intraocular: risco cegueira

Pressão intraocular: normal entre 10-15 mmHg (olho distendido)

Drenagem do humor aquoso é impedida quando a pupila se

dilata

Agonistas colinérgicos:

contraem o músculo ciliar e aumentam a

porosidade da rede trabecular

......

Rede

trabecular

.........

Drogas que atuam na transmissão colinérgica

Colinomiméticos

Ação Direta

(agonistas)

Ação indireta

Carbamatos

Organofosfatos

Nicotínicos

Muscarínicos

Inibidores

da AChE

Alcalóides

Ésteres de colina

• Amina terciária; > penetração no SNC

Agonistas Nicotínicos

Sem uso clínico

-Nicotina é coadjuvante no

tratamento antitabagismo

-Ferramentas farmacológicas

NICOTINA

Origem: Tabaco (Nicotiana tabacum)

Ações:

Estimula receptores nicotínicos

-nos gânglios autônomos (>)

-na placa terminal motora

Outros agonistas nicotínicos:

-Dimetilfenilpiperazínio (DMPP);

-Epibatadina (altamente potente)

-Lobelina

preferenciais para o receptor ganglionar.

SUBSTÂNCIAS ESTIMULANTES GANGLIONARES

Drogas que atuam na transmissão colinérgica

Colinomiméticos

Ação Direta

(agonistas)

Ação indireta

Carbamatos

Organofosfatos

Nicotínicos

Muscarínicos

Inibidores

da AChE

Alcalóides

Ésteres de colina

Anticolinesterásicos

Ca2+

AChCo-T

ACh

VAT

AcetilCoa+Colina

ACh

CHT

Na+

ColinaChAT

Axônio

Ca2+

Receptores colinérgicosMembrana

Pós-sináptica

Colina

Acetato

Anticolinesteráticos

AChE

+

ACh

AChAChACh

Gânglios autônomos

Neurônios colinérgicos

JNM

1.Acetilcolinesterase: colinesterase verdadeira,

eritrocitária ou específica.

-Presente nas sinapses colinérgicas.

-Hidrolisa a ACh.

Colinesterases

2. Pseudocolinesterase: butirilcolinesterase, inespecífica,

colinesterase sérica.

-Presente no soro, LCR, fígado, pele, cérebro e músculo

liso GI.

-Hidrolisa ACh e outros compostos do tipo éster: procaína,

suxametônio etc.

1- ACh

se liga

2- Grupo acetil transferido

para serina-OH

3- Hidrólise

do acetato

Sítio

esteárico

Sítio

aniônico

Colina

Acetato

ACh

100s!

Carbamatos: duração intermediária

Inibição reversível da AchE

(ligação ao sítio aniônico)

Tempo médio: minutos - horas

Ações farmacológicas

semelhantes aos

colinomiméticos de ação direta.

Farmacocinética:

Pouco absorvida via oral;

Destruídos por esterases plasmáticas;

Excreção urinária.

Outros:

Piridostigmina (3-6h)

Rivastigmina

Galantamina

Duração do efeito

2-4 horas

Usos terapêuticos:

•Glaucoma (ângulo aberto; fisostigmina);

• Atonia de bexiga (neostigmina);

• Intoxicação por antimuscarínicos (atropina),

antidepressivos tricíclicos e fenotiazinas (fisostigmina);

• Reverter bloqueio neuromuscular (i.v.; neostigmina).

• Doença de Alzheimer: diminuição dos neurônios

colinérgicos (rivastigmina, galantamina: aumentam ACh)

Usos terapêuticos dos Carbamatos

Organofosforados: “irreversíveis”

• Compostos lipossolúveis

•Ação longa (inibição irreversível

da AChE e butirilcolinesterase)

•Ação: aumentam a Ach nos gânglios autônomos ou outras sinapses

colinérgicas.

•Compostos: isofluorofato e ecotiopato*

*ecotiopato não é irreversível mas a ligação é duradoura

DFP: isofluorofatoEstrutura geral

•Uso terapêutico:

Ecotiopato: Tratamento glaucoma ângulo aberto: aplicação local; efeito

de longa duração (1 semana).

•Efeitos tóxicos: Usados como armas químicas (gás) e pesticidas.

C3H7OH

H2O

Envelhecimento

PAM

Reativadores de Colinesterase

Pralidoxima

(PAM)

Anticolinesterásicos

Ações

periférica

e central

↑ Secreções de glândulas

(salivares, lacrimais e brônquicas)

↑ Atividade peristática

Broncoconstrição

Bradicardia

Miose

Dificuldade de acomodação da

visão

Dificuldade respiratória

ACh

Efeitos adversos:

Colinomiméticos

Antagonistas

colinérgicos

Drogas que atuam na transmissão colinérgica

Substâncias que

atuam nos

receptores colinérgicos

Muscarínicos

Nicotínicos

Ca2+

AChCo-T

ACh

VAT

AcetilCoa+Colina

ACh

CHT

Na+

ColinaChAT

Axônio

Ca2+

Receptores muscarínicosMembrana

Pós-sináptica

Colina

Acetato

SNAP

VAMP

Antagonistas muscarínicos

AChE

+

Efeito

Antagonistas muscarínicos

Antagonistas muscarínicos

O que esperar de um antagonista muscarínico???

Efeito da Ach

Miose

↑ de motilidade GI

↑ de salivação

Broncoconstrição

Bradicardia

Envenenamento

Efeito do antagonista muscarínico

Midríase

Constipação

Boca seca

Broncodilatação

Taquicardia

Antídoto!!!

Atropina

• Alcalódie da Atropa belladona

•Bloqueio de receptores muscarínicos

por competição.

Usos terapêuticos:

• Pré-medicação anestéisca: efeito antissecretor;

• Antídoto para agentes colinérgicos;

• Envenenamento por pesticidas ou cogumelo;

• Tratamento da bradicardia sinusal;

• Doença de Parkinson*;

• Efeito midriático no olho.

Midríase

Tratamento

com atropina

Atropa belladona

Outros antagonistas

Ipatrópio:• Derivado sintético: amônio quaternário

Usos:

•Efeito broncodilatador: usado no tratamento da COPD (aerossol

ou inalação)

• Tratamento de rinorréa

Ciclopentolato, tropicamida:•Aminas terceárias

Uso:

•Dilatação da pupila (colírios)

Benztropina:Usos: Tratamento de doenças de Parkinson;

Tratamento de distúrbios de movimento causados por antipsicóticos.

Outros antagonistas

Escopolamina (Buscopan®):• Alcalóide de Datura stramonium

• Amina terciária: penetração > no SNC

Usos: Tratamento de cólicas TGI ou TGU;

Cinetose, antiemético;

Contra-indicação: glaucoma

Datura stramonium

Pirenzepina:•Seletiva para receptores M1;

Uso:

• Tratamento da úlcera péptica (inibe a secreção gástrica).

Dicicloverina:Usos: Tratamento da síndrome do cólon irritável (antiespasmódico).

Efeitos adversos dos antagonistas muscarínicos

- Boca seca

- Taquicardia

- Agitação

-Altas concentrações podem causar bloqueio ganglionar,

causando hipotensão.

CONFUSÃO MIDRÍASE

Atropina

Efeitos dose-dependentes da atropina (t1/2= 4 h)

0,5 mg

2 mg

5 mg

>10 mg

Leve depressão cardíaca; alguma

secura da boca, inibição da sudorese

Frequência cardíaca aumentada;

palpitações; secura da boca acentuada;

midríase; dificulldade de visão próxima

Alucinações e delírio; coma

Colinomiméticos

Antagonistas

colinérgicos

Drogas que atuam na transmissão colinérgica

Substâncias que

atuam nos

receptores colinérgicos

Muscarínicos

Nicotínicos

Substância

Hexametônio

Local Observações

Trimetafana*

Usado por infusão i.v.

Gânglios

autônomosBloqueio da

transmissão

Gânglios

autônomos

Tipo de ação

Sem aplicação

clínica

Toxicidade: hipotensão (bloqueio dos gânglios simpáticos),

hipotensão postural.

Antagonistas nicotínicos

Bloqueio da

transmissão

Redução da

pressão arterial

em emergência

Drogas que afetam os gânglios autonômicos

55

Quiz 1

A- Os receptores da placa motora no músculo esquelético repondem à:

A. Acetilcolina e muscarina

B. Acetilcolina e adrenalina

C. Acetilcolina e nicotina

D. Somente acetilcolina

E. Somente adrenalina

Um agonista de receptores muscarínicos não deve causar qual (is) dos

seguintes efeitos?

A. Salivação

B. Aumento da motilidade gastrointestinal

C. Miose

D. Diminuição da frequência cardíaca

E. Relaxamento do músculo detrusor da bexiga

Quiz 2

Um paciente com um ataque agudo de glaucoma é tratado com

pilocarpina. A razão desse tratamento é:

A. A inibição da acetilcolinesterase pela pilocarpina e

consequente redução da pressão intraocular;

B. O antagonismo de receptores nicotínicos e consequente

redução da pressão intraocular;

C. A habilidade de inibir secreções, como lágrimas, salivação e

suor e também a pressão intraocular;

D. O agonismo de receptores muscarínicos e consequente

redução da pressão intraocular;

E. A incapacidade de entrar no cérebro.

Quiz 3

Uma unidade militar sofreu um ataque com um agente

neurotóxico. Os sintomas foram paralisia muscular, secreção

brônquica abundante, miose, bradicardia e convulsões. Qual

deve ser a causa?

A. Um agonista adrenérgico

B. Uma antagonista muscarínico

C. Um organofosforado

D. Um poluente atmosférico em excesso

Qual o tratamento adequado?

A. Não fazer nada pois o efeito é reversível

B. Administrar bastante líquidos

C. Administrar atropina (um agente antimuscarínico)

D. Administrar pralidoxina

E. Administrar atropina e pralidoxina

Quiz 4

O glaucoma de ângulo aberto e a retenção urinária podem ser

tratados adequadamente com quais agonistas muscarínicos,

respectivamente?

A. Betanecol e pilocarpina

B. Pilocarpina e acetilcolina

C. Acetilcolina e nicotina

D. Nicotina e betanecol

E. Pilocarpina e betanecol.

Quiz 5

Alguns fármacos antimuscarínicos podem ser utilizados para o

tratamento da cólicas do trato gastrointestinal ou para o

tratamento de úlcera péptica. Quais são estas fármacos, com o

mecanismo de ação correto, respectivamente?

A. Atropina (antagonista não seletivo) e escopolamina

(antagonista não seletivo).

B. Dicicloverina (antagonista não seletivo) e atropina

(antagonista seletivo M1).

C. Escopolamina (antagonista seletivo M1) e Pirenzepina

(antagonista não seletivo).

D. Escopolamina (antagonista não seletivo) e Dicicloverina

(antagonista M1).

Escopolamina (antagonista não seletivo) e Pirenzepina

Quiz 6

Um paciente diagnosticado com esquizofrenia está em

tratamento com um fármaco antipsicótico. Após 3 meses de

tratamento, o paciente passou a apresentar tremores, um efeito

bem conhecido dos antipsicóticos. Os tremores podem ser

tratados com qual fármaco antimuscarínico?

A. Atropina.

B. Dicicloverina.

C. Escopolamina.

D. Benztropina

E. Tropicamina.