RESUMO FARMACOLOGIA – ANTIANÊMICOS – 06.04.2014

Falaremos hoje de antianêmicos. Quando agente fala de anemias, o termo anemia significa diminuição na quantidade de células vermelhas, os eritrócitos circulantes e existem alguns mecanismos, alguns fatores fisiopatológicos que influenciam ou que são determinantes para o aparecimento das anemias. Então quando falamos da classificação das anemias, os autores trazem diversas classificações. Mas em farmacologia a classificação das anemias é quanto a fisiopatologia das anemias. Então nos temos as anemias por redução da produção e você tem as anemias por aumento das perdas ou degradação. Quais são as anemias por redução da produção? Você tem por redução da hemoglobina quais as anemias por redução da hemoglobina? Anemia ferropriva, onde o nome mais adequado hoje em dia é anemia ferropênica; e a chamada talassemia que está relacionada a não produção do grupo heme.

Sabemos que o ferro é fundamental para a síntese do grupo heme da hemoglobina. O grupo heme é ligado a 4 moléculas de globina. E por que a hemoglobina é importante? A hemoglobina é a principal proteína que realiza o transporte de sangue.

O oxigênio só e transportado ligado a hemoglobina? Não. Tem uma parcela do oxigênio que é transportado dissolvido no plasma.

No entanto o percentual maior é transportado ligado a hemoglobina presente nas hemácias. A deficiência de ferro prejudica a hemoglobina por interferir na síntese do grupo heme e a talassemia é uma doença genética onde você tem alteração na síntese da hemoglobina. Você pode ter anemia por redução do DNA, da síntese de DNA e aí você vai ter principalmente as chamadas anemias megaloblásticas que acontecem por carência de que? Vitamina B12 e ácido fólico.

Você também te anemias por redução da produção as chamadas anemias aplásticas ou aplásica em que você tem algum fator de diminui a síntese de todos os grupos celulares da medula óssea e pode acontecer por uso de fármacos, intoxicação por agrotóxico por exemplo. Você tem a chamada anemia por inibição da produção por infiltração da medula óssea causando linfoma, se você tem metástase algum tumor, essas células metastáticas invadem a medula óssea e terminam por destruir as células precursoras das hematopoiéticas.

Você pode ter anemia por redução de produção por redução da eritropoietina, em que casos temos isso principalmente? Na insuficiência renal crônica (IRC) onde temos uma atrofia renal. Como a eritropetina é produzida nos rins, você tem um comprometimento de toda a fisiologia renal

e deficiência da produção de eritropoietina e diminuição da hematopoese. As anemias por aumento da perda ou da degradação, sangramentos volumosos ou persistentes. Ex: Um individuo que tem uma ulcera com perda de sangue persistente, ele pode desenvolver anemia.

Você pode ter uma anemia por aumento da degradação quando você tem um aumento da hemólise e o órgão responsável principalmente pela hemólise é o BAÇO. Como é o nome desse mecanismo? Desse fenômeno de destruição de hemácias? HEMOCATERESE

Todas as vezes que uma hemácia entra no baço e essa hemácia te alguma alteração ou porque está envelhecida ou porque possui forma inadequada, as células do retículo endotelial, os macrófagos vão lá e as destroem como uma medida de defesa para impedir que células que não estão funcionando adequadamente continuem circulando. Então quando você tem um aumento da hemólise você tem as chamadas anemias hemolíticas. Existem diversos tipos de anemias hemolíticas, é um capítulo de hematologia. A principal das anemias hemolíticas é a anemia falciforme onde você tem uma alteração de uma base nitrogenada que modifica a síntese de 1 aminoácido e com isso você tem a produção de uma hemoglobina defeituosa e por ter essa hemoglobina defeituosa a hemácia passa a ter um aspecto de foice, ou falciforme. Quando essa hemácia passa no baço ela vai ser destruída, pois ela é reconhecida como uma hemácia que é defeituosa, causando um aumento da hemólise.

Outra anemia hemolítica importante é a chamada anemia hemolítica autoimune. Alguns indivíduos passam a produzir anticorpos para suas próprias células ou primariamente ou por presença de alguma doença. A doença que mais comumente evolui com anemia hemolítica autoimune é o LUPUS ERTITREMAOSO SISTÊMICO (LES). Então o individuo começa a produzir anticorpos contra as hemácias e, portanto, são destruídas pelo sistema retículo endotelial esplênico.

Outra anemia por aumento da degradação são as causadas por hiperesplenismo. Existem algumas patologias que aumentam a função hepática como esquistossomose mansônica que é uma doença parasitária em que temos o crescimento do baço, o crescimento esplênico e esse baço aumentado vai favorecer a hemólise. Então na esquistossomose o indivíduo pode desenvolver anemia por hiperesplenismo. Muitas vezes o tratamento da esquistossomose é a esplenectomia, retirada do baço. O baço é um órgão que se agente for considerar os outros órgãos, o baço é relativamente dispensável. O indivíduo que retira o baço pode ter algumas infecções por alguns tipos de bactéria porque você tem algumas proteínas de defesa q são produzidas pelo baço, mas normalmente o fígado assume a função, quando o baço é retirado, tanto a produção de proteínas, quanto a hemocaterese.

Existem diversos outros aqui de forma geral. Não falaremos de todas as anemias. Afinal de contas, na prática do dia-a-dia não são vocês que vão tratar uma anemia falciforme ou hemolítica, isso vai ficar pra um especialista, a não ser que vocês se especializem em hematologia.

Portanto em antianêmicos, aqui comigo, abordaremos o tratamento das anemias carenciais. Quais são as anemias carenciais principais? Anemia ferropência e a megaloblástica.

Hoje falaremos apenas das anemias por deficiência de ferro e na próxima aula falaremos sobre as anemias megaloblásticas.

Então, o ferro tem alguns papéis importantes no nosso organismo. Um deles é o transporte de oxigênio ligado a hemoglobina, que é o que nos interessa no tópico de antianêmicos. Mas o ferro também está envolvido na síntese da mioglobina, que armazena oxigênio no músculo esquelético; na atuação junto da enzima citocromo oxidase da mitocôndria, que são importantes para, na última parte da glicólise (na cadeia transportadora de elétrons), para a produção de ATP. O ferro estar envolvido é necessário para a atuação de diversas enzimas envolvidas em diversos mecanismos fisiológicos, mas nós não vamos nem citar essas enzimas.

Portanto, o ferro é um metal que é necessário tanto para a formação da hemoglobina, que faz o transporte de oxigênio, como ele também está presente em diversas outras reações enzimáticas, que é importante para que essas enzimas funcionem adequadamente, principalmente as enzimas citocromiais da mitocôndria responsáveis pela síntese do ATP.

O ferro é absorvido de duas formas. Nós temos dois tipos de ferro que são obtidos na dieta:

Ferro ligado ao grupo heme, chamado de ferro heme – É obtido na ingestão de carnes, de músculos, de fígado. É o ferro que já está dentro da hemoglobina, que está ligado com o radical heme, e que você ingere porque vocês tá ingerindo estoques de hemoglobina e de mioglobina. EXPLICANDO ESQUEMA: vou colocar aqui a luz intestinal, meio intracelular (nesse caso, o enterócito) e o vaso sanguíneo. Esse ferro heme que chega na luz intestinal pela sua dieta vai adentrar por transportadores que transportam diretamente o grupo heme para o meio intracelular. Então, existem transportadores específicos para o grupo heme. Esse ferro entra no meio intracelular e depois é separado do grupo heme pela heme oxidase, deixando o ferro disponível no meio extracelular.

Ferro não-heme (que não é ligado ao grupo heme encontrado na carne vermelha) – É obtido através de vegetais, como o feijão, vegetais

verdes, brócolis. Esse ferro não é ligado ao grupo heme, é um metal separado. Normalmente ele vem na dieta como ferro férrico, que é o Fe3+. Só que para que haja a absorção do ferro é necessário que ele esteja na forma de ferro ferroso, pois somente o ferro ferroso é que vai ser transportado, pelos chamados transportadores de íons divalentes. Existe um transportador na luz intestinal, na membrana luminal do enterócito que transporta íons divalentes. Então, não existe transportados para o ferro férrico, ele precisa estar na forma ferrosa (Fe2+) para que seja absorvido para dentro do meio intracelular. O que propicia essa transformação de ferro férrico em ferro ferroso é o ácido clorídrico gástrico, só que existem formas de acelerar essa transformação. Então, se você ingere o ferro, por exemplo, do feijão (que é de onde você obtém esse ferro não-heme) com algum elemento que acidifique o meio, você favorece (aumenta) essa transformação, melhorando a absorção do ferro. Na prática o que é mais utilizado é o ácido ascórbico (vitamina C). Então você geralmente associa ferro ferroso com o ácido ascórbico, assim você acidifica o meio e favorece a redução do ferro férrico em ferro ferroso, melhorando a absorção.

Aí o pessoal gosta de comer feijoada com banana. A banana tem uma substancia que é um quelante do ferro que é o tanino, então ele se liga ao ferro e esse ferro deixa de ser absorvido, sendo perdido nas fezes. Então não é uma boa opção comer feijoada com banana. Coma com uma laranja, abacaxi, pois ambos tem ácido ascórbico, o que vai melhorar a absorção de ferro. O tanino se liga ao ferro e ele sai nas fezes. Se você não tem anemia não tem problema. Mas se você tiver anemia , para melhorar a absorção de ferro é melhor que você associe, na hora da feijoada, você come um pedaço de laranja cortado ou um pedacinho de abacaxi.

Esse ferro também vai entrar. Esse ferro será transportado para o meio intravascular por uma proteína transportadora.

Aluno: os dois?

Professor: Na verdade esse ferro é o mesmo ferro, ele entrou pelo ferro férrico (não ouvi direito se foi isso mesmo o que ele falou) você liberou ferro, entrou também pelo ferro ferroso (ficou meio confuso, mas ele falou assim). Como entrou o ferro heme pelo transporte direto, ele se separou pela ação da enzima heme oxidase. E tem o ferro não-heme, que é o ferro isolado, que vem geralmente da dieta com vegetais que é transportado pelo transportados de íons divalentes.

O ferro está no meio intracelular, você tem um transportador que é a ferroportina, que faz o transporte do ferro intracelular para o meio intravascular, para a corrente sanguínea. Se você já tem uma grande quantidade de ferro no vaso sanguíneo, você vai acumular esse ferro,

armazenar, ligado a uma proteína. Qual a proteína de armazenamento do ferro? Ferritina. O ferro normalmente é armazenado ligado a uma proteína, que é a proteína informante chamada de ferritina. Esse ferro vai cair na corrente sanguínea. Entrou, passou pela membrana basolateral. Esse ferro depois vai ser distribuído para alguns órgãos.

Qual o principal local de distribuição de ferro (acho que ele quis dizer: principal local de destino)? É a medula óssea. Claro, você quer o ferro para promover a síntese de hemoglobina. Ele também vai para o músculo esquelético para promover a síntese da mioglobina. Ele também vai para o fígado, que é o principal local de armazenamento. Para o baço que também é importante local de armazenamento de ferro. Para os ossos que também é um local de armazenamento. Vai pra onde for necessário. Eu não falei que o ferro está envolvido na reação de diversas enzimas, ele é o cofator de diversas enzimas. Onde houver uma enzima que precise de ferro, o ferro vai ser distribuído. Ele será armazenado principalmente nesses locais aqui.

O que não for utilizado vai ser armazenado, no fígado por macrófagos. Quem são os macrófagos do fígado? Células de Kupffer.

Os macrófagos recebem nomes específicos dependendo de onde eles estão. Pode ser pneumócito, células de kupffer, células da micróglia, eles recebem nomes específicos.

No fígado também, o próprio hepatócito, a célula hepática parenquimatosa também armazena o ferro. No baço e nos ossos ele é armazenado dentro de macrófagos. E são armazenados de que forma? Ligados a ferritina.

Quem é que faz a distribuição desse ferro no vaso sanguíneo? É uma outra proteína chamada de transferrina.

A transferrina é uma proteína de transporte do sangue para os tecidos periféricos do corpo.

Vamos recaptular – você ingere ferro de duas formas: ou ferro ligado ao grupo heme (que é aquele que vem do músculo, das carnes, do fígado), que você tem o transportador direto, depois de entrar na célula você extrai o ferro do grupo heme; ou você tem o ferro isolado (obtido através de vegetais), que precisa estar na forma ferrosa, e ele entra através dos canais transportadores de íons bivalentes. O ferro intracelular vai sair pela ferroportina, vai atravessar a membrana basal do enterócito e vai entrar na corrente sanguínea. Se já havia excesso de ferro ele vai se acumular no enterócito, na célula intestinal, ligado a ferritina. Esse ferro vai ser transportado pela transferrina que vai distribuí-lo para diversos tecidos.

Geralmente é transportado para todos os tecidos, onde houver enzima. Eu não falei que as enzimas mitocondriais precisam de ferro? Então, você tem mitocôndria em todo canto. Então, pequenas quantidades de ferro são deixadas em quase todos os grupos celulares. O aporte maior será na medula óssea, já que você precisa de muito ferro para sintetizar a hemoglobina, e nos órgão de armazenamento – fígado, ossos, baço, principalmente, armazenado dentro dos macrófagos, mas o próprio hepatócito também armazena ferro.

O fígado é o órgão que faz a regulação da absorção de ferro. A excreção de ferro é mínima, pois o ferro é geralmente utilizado na síntese de hemoglobina. Você não tem uma excreção menor de ferro. Quem é que faz esse feedback negativo, essa retroalimentação negativa da absorção de ferro? O fígado produz uma substância chamada de hepcidina, que inibe a ação da ferroportina. Ou seja, se a absorção for muito intensa, vai chegar muito ferro no fígado, ele vai dizer: opa, segura aí. Ele vai produzir hepcidina e ela vai inibir a ação da ferroportina, aí você vai ter mais ferro dentro do hepatócito, não vai ter ferro na corrente sanguínea. Então a regulação da absorção de ferro acontece pelos estoques de armazenamento hepático. Ele pode ser armazenado junto a ferritina ou na forma de hemossiderina. Hemossiderina é uma molécula de aglomerado de ferritina. Quando você tem grandes quantidades de ferritina forma uma molécula chamada de hemossiderina.

Então ferritina e hemossiderina é a forma de armazenamento do ferro e a maior quantidade de ARMAZANEMANTO DO FERRO é dentro dos MACRÓFAGOS, no BAÇO, nos OSSOS e no FÍGADO, e também dentro dos hepatócitos.

Aluna: Professor, e porque macrófago?

Professor: Porque uma das funções do macrófago é fazer estoques de algumas substâncias, alguns metais. Na intoxicação por chumbo, por exemplo, um dos principais lugares de armazenamento é o macrófago.

Aluno: Essa ferroportina é a mesma coisa da transferrina?

Professor: Não, alguns autores dizem que é até um subtipo, mas a ferroportina é um transportador especifico da membrana basolateral do enterócito. Ela faz com que o ferro passe do meio intracelular para o meio extravascular. Agora dentro da corrente sanguínea ele vai ser ligado à transferrina. Nos tecidos periféricos, no fígado, na medula óssea existem receptores específicos para a transferrina. Ela se liga ao receptor internalizada, deixa o ferro e depois volta.

Bem, o fígado produz a hepcidina que faz o feedback negativo, faz a regulação negativa da absorção do ferro por inibição da ferroportina.

Quem normalmente faz REPOSIÇÃO DE FERRO? Pessoas que tem uma CARÊNCIA DE FERRO muito importante, um déficit nutricional muito grande. Mulheres GESTANTES, porque aquele mesmo ferro vai ser usado para a hemoglobina dela e para a hemoglobina fetal. Então, o feto está em ampla divisão celular, em ampla utilização de hemoglobina, ou seja, você vai ter o mesmo ferro utilizado para a formação de hemoglobina fetal e da mãe. Se você tem deficiência de ferro, você tem diminuição do transporte de oxigênio e o indivíduo fica fraco, com astenia. Então, é necessário que você reponha o ferro para ele melhorar esse transporte de oxigênio. Então, gestantes, indivíduos com carência da dieta muito importante, que tenha sangramento volumoso por algum motivo, indivíduo que tenha sangramento gástrico, que tenha uma úlcera sangrando, então você vê uma anemia ferropriva.

Quais são as características da anemia ferropriva do ponto de vista dos exames laboratoriais? O que é você vai encontrar nos exames laboratoriais além da diminuição da quantidade de hemácias? Você vai encontrar o VCM DIMINUÍDO (microcítica) e você vai ter o CHCM BEM DIMINUÍDO (hipocrômica). O VCM vai tá diminuído porque o que preenche a hemácia é a hemoglobina, logo, se tem menos hemoglobina, ela vai tá menos preenchida. E o CHCM é a concentração de hemoglobina corpuscular média e se você tem menos hemoglobina, você terá menor concentração da mesma. Diferentemente das anemias por carência de B12 e do ácido fólico, que você tem um AUMENTO DO VCM, porque o folato e a vitamina B12 compõem o DNA, formam nucleotídeos responsáveis pela formação do DNA. Se você não tem DNA, você tem prejuízo da divisão do núcleo. Só que o que acontece é que as células dividem seu citoplasma, mas não conseguem dividir o núcleo porque não tem DNA suficiente. Então, você tem uma célula que se preparou para se dividir, duplicou o citoplasma, mas não o núcleo. Logo, as células ficam maiores, porque você tem um aumento do citoplasma. São as anemias megaloblástica que falaremos na próxima aula.

Então, por via oral, o ferro mais utilizado e quem em todo o posto de saúde tem e é super barato é o sulfato ferroso, é o ferro ligado formando esse sal que é o sulfato.

Qual o problema do sulfato ferroso? Ele tem alguns efeitos adversos, mas que são superados facilmente. Podem dar diarreia, constipação, cólicas, as fezes ficam escurecidas. Então, é importante que quando você for prescrever sulfato ferroso, informe ao paciente que ele pode ter um pouco de diarreia, mal estar, náusea, porque as vezes o paciente acaba suspendendo a medicação diante de um efeito que era totalmente previsível.

Situações muito graves exigem a utilização de ferro parenteral: o ferro por via muscular (IM) ou por via intravenosa (IV). Então, você tem algumas apresentações: o ferro dextrina, ferro sacarose, o sacarato hidroxidoferro. Eles são usados em anemias por carência de ferro muito intensas. PROBLEMA: o ferro pode causar uma reação alérgica. Então, na via IV faz uma pequena quantidade e observa se ele não ter nenhuma reação alérgica para poder fazer o resto da infusão. Na via IM, pode acontecer, além da reação alérgica, uma tatuagem na pele, pois quando ele vai ser absorvido pelo músculo, ele fica impregnado na pele.

Existe uma patologia, que vocês estudarão em gastro, que decorre do excesso de ferro: HEMOCROMATOSE. A hemocromatose é geralmente rara, cursa com cirrose hepática e pode cursar também com insuficiência cardíaca, porque o ferro começa a destruir células musculares cardíacas. Mas o principal quadro clínico da hemocromatose é a cirrose hepática. Muito raramente ela vai acontecer porque você ingeriu muita quantidade de ferro. Geralmente ela ocorre por defeito enzimático de liberação de ferro. Então, existem defeitos genéticos enzimáticos em que você tem dificuldade de liberação do ferro para o meio intravascular, o ferro começa a se acumular no hepatócito, principalmente, e você não consegue liberá-lo quando necessário. Esse ferro começa a destruir o hepatócito e a destruição de células hepáticas é chamada de cirrose hepática. A hemocromatose não está como uma das principais causa da cirrose hepática. As principais causas da cirrose hepática é a ingestão crônica de álcool etílico e as hepatites virias B e C. Agora existem outras causas de cirrose, e a hemocromatose é uma delas.

Geralmente a hemocromatose, em casos graves, é tratada com sangria. O indivíduo periodicamente se apresenta ao hospital onde é retirada uma quantidade de sangue para que force a expulsão de ferro dos hepatócitos e de onde ele se acumula ferro para que você produza hemoglobina. Na medida que você retira o sangue, você aumenta a hematopoese e você força a retirada desse ferro para a medula óssea. Mas existem também quelantes de ferro, substâncias que podem ser utilizadas para reduzir a absorção de ferro, no caso da via oral, reduzir o acúmulo de ferro. Uma delas é a deferoxamina, uma substancia que se liga ao ferro e aumenta a sua excreção urinária. Ou quelantes por via oral, como o deferasirox e a deferiprona que são utilizados para inibir uma grande quantidade de ferro, nem são utilizados muito aqui no Brasil. Mas se o indivíduo, por exemplo, faz uma alta ingestão de ferro, uma criança ingere uma grande quantidade de comprimido de sulfato ferroso, você pode administrar um dos canais por via oral para aumentar a excreção fecal de ferro, porque você diminui a absorção.