A Ciência das Redes Complexas II

Prof. Dr. José Carlos Merino Mombach

Laboratório de Sistemas ComplexosDepartamento de FísicaUniversidade Federal de Santa Maria(UFSM)Brasil

Sumário1. Introdução2. Algumas propriedades de grafos aleatórios3. Propriedades de redes complexas4. Modularidade5. Modelos5.1 Barabási e Albert (construção de redes)5.2 Lemke et al. (essencialidade de enzimas)

1. Conclusões

Introdução O que possuem em comum os seguintes

sistemas? O conjunto de reações bioquímicas celulares A WWW (world-wide web) Redes elétricas Redes de interação entre pessoasResp.: suas topologias são parecidas

Redes ou grafos

Rede metabólica U. urealiticum(direcionada)

Proteínas da levedura

Internet

Coautoria de artigos

co-authorships among 555 scientists

cv Lattes

Comércio entre empresas

Linhas Aéreas USA

Rede de doenças humanas

Grafos aleatórios Área da matemática discreta Estabelecida nos anos 60

Direcionado ou não Conetividade média <k> Distribuição de conetividade P(k) Caminho mais curto Caminho médio l Coefic. de agrupamento C Etc.

Grafos aleatórios Geramos um grafo aleat. com N nós

escolhendo pares de nós também aleatoriamente conectando-os com uma dada probabilidade

Distribuição de conetividades para N grande

Comprimento médio de caminho (´pequeno mundo´)

Coeficiente de agrupamento

Conetividade

internetatores de cinema

Coautoriaentrefísicos

Coautorianeurocientistas

Parceiros sexuais 4781 suecos; 18-74 anosLiljeros et al. Nature 2001

Grafos aleatórios vs. naturais

Várias redes naturais possuem P(k) ~ k –

(livre de escala)

hubs

C(k) ~ k –

Robustez Deleções aleatórias de nós em

grafos aleats. as desintegra via uma transição de fase

Redes livre de escala são muito mais robustas e podem manter um cluster gigante (até 80% de nós deletados)

Deleção de poucos hubs as desintegra rapidamente

Deleções de genes na levedura

Percentagemde genes essenciais na levedura

k5 10 15

1870 proteínas2240 interações

k<6 (93%) 21% não essenciais

k>15 (0.7%) 62% essenciais

H. Jeong et al., Nature v.411, 41, 2001.

Modularidade Em redes moleculares muitos processos são realizados

em módulos Módulos são regiões altamente conectadas da rede Proteínas se associam para realizar tarefas Síntese de proteínas, replicação, reparo do DNA etc. O coefic. C fornece uma medida do nível de

modularidade numa rede

Propriedades empíricas

Referências para leitura Barabási, Reviews of Modern

Physics (2002) Barabási, Nature Reviews (2004) Mombach, CNMAC (2004) Livro Edição especial, Science (2009)

http://icensa.nd.edu/books.html email: jcmombach@gmail.com

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Modelos e aplicações

Modelo de Barabási e Albert

Deleção de enzimas em redes metabólicas

Inclusão da atividade dos genes em redes moleculares

1 Modelo de Barabási e Albert Hipóteses básicas do modelo: 1) Crescimento; 2) Conexão preferencial.

O algoritmo para construção da rede inicia de um núm. inicial m0 de nós e a cada passo de tempo um novo nó com m< m0 arestas é inserido e conectado a outros nós com uma probabilidade proporcional a conetividade dos nós

É gerada uma rede livre de escala com expoente ~2,9 (alto!)

Modelo de BA Os autores verificaram que as duas hipóteses

são necessárias testando modelos que contém apenas uma das hipóteses

Sem a conexão preferencial é gerada uma rede com distribuição de conetividades exponencial

Sem o crescimento, o modelo inicia de N nós iniciais e evolui para rede com todos os nós conectados

Molecular Systems Biology Motivation:

Systems biology is the study of an organism, viewed as an integrated and interacting network of genes, proteins and biochemical reactions which give rise to life. (From ISB)

Main goal of postgenomics: extract physiology from annotated genome information

DNA

PROTEÍNA

RNA

DOGMA

proteômica

transcriptômica

genômica

2 Predicting enzyme essentiality from metabolic networks

Motivation:

Can we find a definition of enzyme importance from the metabolic network of an organism?

Analysis of E. coli metabolic graph Data from the metabolic network of E. coli was obtained

from Palsson´s database http://gcrg.ucsd.edu/personnel/palsson.htm

Molecular Networks

focus of thework

Interação de enzimascom metabólitos

Interação deproteínas como DNA

In different files in the KEGG database the same reaction is showed with different directions (reversible or irreversible):

Map Pentose Phosphate Pathway

R00302 1.1.3.10 D-Glucose + O2 2-Dehydro-D-glucose + H2O2

Dealing with inconsistent reaction sets:

Excluded reactions:• Isolated reactions: reactions may require a metabolite that is not produced by any other reaction or is not available from an external source.

External metabolites:• Some reactions require metabolites that are not produced inside the cell, however if what is produced is used in other reactions, we determine all external metabolites required and use them as inputs for the simulation.

Bipartite Graph RepresentationA + B + G C + D + E

C + D F + G

A

B

C

D

E

F

G

Damage ( d ) d = number of metabolites (nodes) deleted from

the network

metabolites

enzyme

U. urealyticum Graph

d < 5: 91% d > = 5: 9%

Frequency of damage size

Robustness

Sorting enzymes We determine the damage for each enzyme from the

simulation

Sort the enzymes according to their value of damage

Count the number of essential enzymes listed in the PEC database in each class of enzyme damage predicted by our simulation

Number of essential enzymes vs. d

Fraction ofessentialenzymes

damage

Correlation

F-test

P-value = 0.0228

Two groups:

d > = 5: 9% of total 50% of essential enzymes

d < 5: 91% of total 50% of essential enzymes

Filtering important genes

Conclusions High damage metabolites that connect different

maps (bridges) Product associated with highest damage in Ecoli

Phosphorybosyl pyrophosphate is the initial substrate of 4 different maps

Damage is a good measure of importance for enzymes

It can help the indication of potential targets for drugs

Conclusões finais

A análise por redes complexas está aproximando várias áreas do conhecimento

Colaboradores Marialva Sinigaglia (UFRGS) Giovani Librelotto (UFSM) Ney Lemke (UNESP) Rita de Almeida (UFRGS) Gilberto Thomas (UFRGS) Mauro Castro (Cambridge)

Referências para leitura Barabási, Reviews of Modern

Physics (2002) Barabási, Nature Reviews

(2004) Mombach, CNMAC (2004) Livro Edição especial, Science

(2009)

email: jcmombach@gmail.com