A FISIOPATOLOGIA DA ASMA GRAVE E TRATAMENTOS … · 2020. 11. 3. · Bianca Andrina Ottolenghi...

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica

A FISIOPATOLOGIA DA ASMA GRAVE E TRATAMENTOS DISPONÍVEIS PARA MANEJO DA DOENÇA

Bianca Andrina Ottolenghi Montefusco Lobão

Trabalho de Conclusão do Curso de

Farmácia-Bioquímica da Faculdade de

Ciências Farmacêuticas da

Universidade de São Paulo.

Orientador:

Prof. Dr. Joilson O. Martins

São Paulo

2020

AGRADECIMENTOS

Agradeço, primeiramente, a Deus, que dentre tantos outros privilégios me

concedeu saúde, discernimento e determinação para chegar até aqui.

Aos meus pais, Mario e Renata, que sempre acreditaram mais em mim do

que eu mesma, que abriram mão dos próprios sonhos para realizarem os meus, e

sempre se esforçaram, sem esperar nada em troca, para me darem o melhor que

podiam.

À minha irmã e pessoa favorita no mundo, Bruna, por sempre estar por

perto quando os meus dias pareciam sem graça, alegrando cada momentinho

como uma verdadeira flor amarela.

Ao meu amor e amigo, Cássio, pelas horas me ouvindo atentamente falar

sobre imunologia, por saber lidar com as minhas inseguranças, e me apoiar com

tanto carinho.

Aos meus tios, Abner e Riva, por estarem sempre por perto, e por me

darem aquilo que de mais precioso poderiam dar: seu tempo (e chocolates)!

Obrigada por tudo o que fizeram por mim.

Aos meus avós, Giocondina, Maria da Conceição, Joaquim, e sobretudo ao

meu avô Plínio, incansável em estimular minha curiosidade desde pequena, para

que um dia eu de fato pudesse ser a cientista que dizia querer criar “a pílula para

viver 200 anos”. Sinto não tê-la criado a tempo para não morrer de saudades.

Ao meu professor e orientador Joilson, pelas instruções valiosas que

fizeram deste trabalho o que é. Obrigada pela paciência comigo, e por não desistir

de mim.

À Faculdade de Ciências Farmacêuticas, por tudo que me ensinou e

permitiu viver. O orgulho que tenho em fazer parte da história da FCF-USP não

cabe em mim.

Por fim, agradeço a cada um dos meus familiares, amigos, colegas e

influenciadores, que me apoiaram de diferentes maneiras.

“Sedare Dolorem opus divinum est"

- Hipocrates 400 a.C

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO.................................................................................................. 04

1.1 Dificuldades no controle da doença..................................................... 05

2. OBJETIVOS...................................................................................................... 06

3. MATERIAL E MÉTODOS.................................................................................. 06

4. RESULTADOS.................................................................................................. 07

4.1 Visão geral sobre a asma no Brasil...................................................... 07

4.2 Fisiopatologia da asma......................................................................... 10

4.2.1 Mediadores fisiopatológicos e mecanismo da doença............ 11

4.2.2 Biomarcadores da doença...................................................... 15

4.3 Fenótipos da Asma............................................................................... 16

4.3.1 Fenótipos do agrupamento tipo 2............................................ 17

4.3.2 Fenótipos do agrupamento não-tipo 2..................................... 18

4.4 Diretrizes de Tratamento....................................................................... 19

4.4.1 Avaliação do controle da asma................................................ 19

4.4.2 Gravidade da Asma................................................................. 20

4.4.3 Medicamentos disponíveis...................................................... 20

5. DISCUSSÃO..................................................................................................... 24

6. CONCLUSÃO................................................................................................... 27

7. BIBLIOGRAFIA................................................................................................. 28

1

LISTA DE ABREVIATURAS

AC Adenilciclase

ACQ Questionário de Controle da Asma

ACT Teste de controle da Asma

AHR Hiperresponsividade das Vias Aéreas

AIE Asma Induzida por Exercício

AINEs Anti-inflamatórios não esteroidais

AMPc 3´5´-adenosina-monofosfato-cíclico

AP-1 Proteína ativadora-1

ASBAI Associação Brasileira de Alergia e Imunologia

ATP Trifosfato de adenosina

ATS American Thoracic Society

Ca2+ Cálcio

CD Cluster of Differentation

CI Corticoide Inalatório

CO Corticoide Oral

COX Ciclooxigenase

CXCR2 Receptor de quimiocina do tipo CXC 2

CysLt1 Receptor para cisteinil-leucotrieno 1

DAGD Diglicerídeo

DPOC Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

DREA Doença Respiratória Exacerbada por Aspirina

ECM Matriz Extracelular

ERK Quinases extracelulares reguladas por sinal

ERS European Respiratory Society

FcɣRIII Receptor do Fcɣ III

FcεRI Receptor de IgE de alta afinidade

FeNO Fração Exalada do Óxido Nítrico

FORM Formoterol

GINA Global Initiative for Asthma

GR Receptor de glicocorticoide citoplasmático

GRE Elementos de Resposta a Glicocorticóides

IgE Imunoglobulina E

IL Interleucina

ILC2 Células linfoides inatas do tipo 2

iNOS óxido nítrico-sintase induzida

IP3 Inositol trifosfato

JAKs Janus quinase

JNK c-Jun N-terminal quinase

2

LABA Agonistas beta adrenérgicos de longa ação

LT Leucotrieno

M1 Receptor muscarínico 1



MAP quinase Proteína quinases ativadas por mitógenos

MMP-9 Metaloproteinase-9

MUC5AC Glicoproteína secretora Mucina-5AC

NF-κB Factor nuclear kappa B

NK Natural Killers

NOS Óxido nítrico sintase

PAS Coloração ácido periódico-Schiff

PIP2 Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato

PKA Proteína quinase A

PKC Proteína quinase C

PLC Fosfolipase C

SABA Agonistas beta adrenérgicos de curta ação

SBPT Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

STAT Ativador de transcrição

TGF-β Fator de crescimento transformante beta

Th2 T Helper 2

Treg T regulatórias

TSLP Linfopoietina estromal tímica

WHO World Health Organization

3

RESUMO

LOBÃO, B.A. A fisiopatologia da asma grave e tratamentos disponíveis para manejo da doença. 2020. no. 34. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2020. Palavras-chave: asma; Th2; asma grave; resposta imune de tipo 2. INTRODUÇÃO: A asma é uma doença respiratória crônica, caracterizada por sintomas variáveis de respiração ofegante, falta de ar, aperto no peito e/ou tosse, e variação da limitação de fluxo aéreo expiratório. É um problema mundial de saúde, com 339 milhões de indivíduos portadores no mundo. A compreensão molecular da doença trouxe a associação da asma à inflamação de tipo 2, uma inflamação alérgica mediada pelo linfócito Th2, que induzem, principalmente, as citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 e estimulam a imunidade do tipo 2. Estudos apontam que aproximadamente 50% dos pacientes com asma persistente manifestaram características de inflamação de tipo 2. Esta associação permitiu compreender que a asma é uma doença heterogênea, com diferentes mecanismos, abrangendo uma variedade de diferentes subgrupos, ou fenótipos, que compartilham características clínicas e inflamatórias. Estes grupamentos em fenótipos possibilitaram abordagem personalizada no tratamento da asma, que muitas vezes possui baixa adesão. OBJETIVO: Este projeto tem como objetivo analisar os conceitos em literatura para que seja possível descrever, por meio de uma revisão de estudos e diretrizes, o processo da inflamação de tipo 2 na asma e o papel das citocinas inflamatórias importantes em sua fisiopatologia. Outro ponto a ser abordado diz respeito aos tratamentos disponíveis no Brasil, suas aplicações em diferentes abordagens clínicas e eficácia no controle, bem como a importância da personalização dos planos terapêuticos com base nas características fisiopatológicas. MATERIAL E MÉTODOS: Serão revisados artigos científicos, encontrados por meio da busca em bancos de dados e websites relevantes através de palavras chaves, utilizando artigos publicados nos últimos 10 anos ou antigos se relevantes. RESULTADOS: Levantar dados, baseando-se em artigos, que descrevem a fisiopatologia da inflamação de tipo 2 na asma, fomentando a classificação da asma, destacando os principais biomarcadores envolvidos e o papel das interleucinas, bem como avaliar a relação entre a compreensão da fisiopatologia da asma com melhores resposta aos tratamentos propostos pelas diretrizes de manejo da doença e medicamentos disponíveis. CONCLUSÃO: A desinformação sobre a asma e sua fisiopatologia e cronicidade, bem como a adesão ao tratamento, são pontos críticos no maneja da condição de pacientes asmáticos. Entender o mecanismo da doença, biomarcadores associados e fenótipos dos pacientes é crucial para escolha do plano terapêutico adequado, dentro do contexto de medicina personalizada, que contribui muito para o controle da doença.

4

1. INTRODUÇÃO

A asma é uma doença respiratória crônica, caracterizada por sintomas

variáveis de respiração ofegante, falta de ar, aperto no peito e/ou tosse, e variação

da limitação de fluxo aéreo expiratório. Estes sintomas podem variar a frequência

e intensidade (BAYETTO; LOGAN, 2018).

Estima-se que haja 339 milhões de indivíduos portadores de asma no

mundo (GLOBAL ASTHMA NETWORK, 2018). A América Latina faz parte das

populações com maior prevalência de asma, e cerca de 10% da população

brasileira é portadora (CARDOSO et al., 2017). Em países menos desenvolvidos,

o impacto é agravado pelo acesso limitado a serviços de saúde e medicamentos

específicos (CARDOSO et al., 2017).

Em 2017, de acordo com o DATASUS, o Brasil registrou 140.000

hospitalizações por asma em um ano, com 2.477 mortes pela doença no país (“A

asma pode matar se não for tratada corretamente”, [s.d.]). Em 2013, os custos

com internações por asma chegaram a quase 170 milhões de dólares ao sistema

público de saúde, com cada hospitalização custando, em média, 160 dólares

(CARDOSO et al., 2017). Outro estudo, realizado em 2017, estima gasto médio

anual de R$ 2.207,99 por paciente (COSTA et al., 2018).

Um parcela dos asmáticos apresenta dificuldade no controle da doença

e/ou sintomas graves, e compõem o grupo portador da doença em sua forma mais

severa, conhecida como asma grave, com prevalência de 5% a 10% do total de

portadores da doença (CARDOSO et al., 2017).

A asma, inicialmente, era considerada uma doença com causa única e

restrita aos pulmões. Hoje, é sabido que se trata de uma doença heterogênea com

acometimento sistêmico e cuja sua fisiopatologia pode ser explicada pela

inflamação alérgica mediada pelo linfócito Th2, ou resposta imune do tipo 2

(CHUNG et al., 2014).

Por ser uma doença heterogênea, a asma apresenta diferentes fenótipos. O

entendimento dos fenótipos da asma contribui com a escolha do tratamento ideal

do paciente asmático e sua eficácia no controle da doença. Atualmente, a asma

5

grave, sobretudo aquela atrelada à inflamação de tipo 2, é tratada, principalmente,

seguindo diretrizes o GINA, com última atualização em 2020 (BAYETTO; LOGAN,

2018).

1.1. Dificuldade no controle da asma grave

Diversas diretrizes indicam os tratamentos adequados para cada nível da

asma. O GINA (Global Initiative for Asthma) é o guia de manejo da doença mais

utilizado por médicos e profissionais da saúde que tratam asma (BAYETTO;

LOGAN, 2018).

De acordo com este guia, a asma sem controle adequado inclui uma ou

ambas as características abaixo:

Controle inadequado dos sintomas (sintomas recorrentes ou uso

frequente de medicamentos de resgate, além de limitação das atividades e

despertares noturnos devido à asma);

Exacerbações frequentes (≥2/ano), que requerem o uso de

corticosteroides orais, ou exacerbações sérias (≥1/ano), que exigem

hospitalização.

Ainda segundo o GINA, quando o paciente permanece apresentando

exacerbações ainda que acompanhado de especialista e boa adesão ao

tratamento, a asma passa a ser tratada como asma de difícil controle (BAYETTO;

LOGAN, 2018) .

Já os guidelines de ERS/ATS definem a asma grave como “asma que

requer tratamento com corticoides inalados em altas doses (CI) mais um segundo

controlador (e/ou corticoides sistêmicos) para impedir que ele se torne “não

controlada" ou que permaneça "não controlada" apesar deste tratamento”

(CHUNG, 2017). Portanto, asma grave é um subtipo difícil de tratar e ocorre

quando o paciente se encontra em terapia máxima e otimizada para a doença e

ainda assim apresenta dificuldade em seu controle (BAYETTO; LOGAN, 2018).

A avaliação da asma deve ser holítisca, já que a doença costuma estar

relacionada a diagnósticos alternativos, sobretudo no que diz respeito a doenças

6

psiquiátricas e doenças comórbidas. É possível identificar sintomas que vão além

das vias aéreas superiores e inferiores, como insônia, ansiedade e depressão,

além de polipose nasal, refluxo gastroesofágico, rinite alérgica, rinossinusite

crônica e dermatite atópica (CHUNG, 2017; MATSUSAKA et al., 2015).

2. OBJETIVOS

Este projeto tem como objetivo analisar os conceitos em literatura para que

seja possível descrever, por meio de uma revisão de estudos e diretrizes, o

processo da inflamação de tipo 2 na asma e o papel das citocinas inflamatórias

importantes em sua fisiopatologia. Outro ponto a ser abordado diz respeito aos

tratamentos disponíveis no Brasil, suas aplicações em diferentes abordagens

clínicas e eficácia no controle, bem como a importância da personalização dos

planos terapêuticos com base nas características fisiopatológicas.

3. MATERIAL E MÉTODOS

Foi realizado um levantamento bibliográfico visando uma atualização dos

estudos sobre a asma, sua fisiopatologia e fatores atrelados. Foram efetuadas

consultas nas bases de dados PubMed, SciFinder, Scholar Google e Web Of

Science, no período de 2010 a 2020. Foram utilizadas as palavras-chave: Th2,

asma grave, inflamação de tipo 2, resposta imune de tipo 2, interleucina 4 (IL-4),

interleucina 5 (IL-5), interleucina 13 (IL-13), e seus correspondentes em inglês.

Os critérios de inclusão foram estudos nos últimos 10 anos que

pesquisaram a fisiopatologia da asma, sua correlação com a asma grave e a

inflamação mediada por células Th2, que contemplassem aspectos sobre os

biomarcadores utilizados atualmente para diagnóstico da asma, e fenótipos

conhecidos da doença. Foram incluídas também referências direcionadas à

função específica de biomarcadores, protocolos clínicos de tratamento da asma e

artigos sobre diretrizes e farmacologia das opções de medicamentos disponíveis

para tratar a asma.

7

Os critérios de exclusão foram estudos que apresentassem data de

publicação anteriores a 2010, salvo exceções de grande relevância, artigos cujas

palavras-chave não estivessem contidas no título, e artigos cujo tema de

desenvolvimento não acrescentasse em informações relevantes aos tópicos

abordados neste trabalho.

A busca apresentou resultado de 851 artigos, dos quais 42 foram

escolhidos para compor o apresentado.

Ainda, os resultados da pesquisa “A Asma na Visão e na Vida dos

Brasileiros”, realizada pela revista Saúde, foi utilizada para compor o exposto

neste trabalho.

4. RESULTADOS

4.1 Visão geral sobre a asma no Brasil

De acordo com uma pesquisa realizada pela revista SAÚDE, “A Asma na

Visão e na Vida dos Brasileiros”, com apoio Associação Brasileira de Alergia e

Imunologia (ASBAI), da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT)

e da Fundação ProAr, “a asma não é encarada exatamente como um problema

sério no Brasil” (“Asma é um problema sério, mas brasileiros desconhecem seus

riscos | Veja Saúde”, [s.d.]). O levantamento foi feito com 1810 adultos de

diferentes idades e regiões do Brasil, e traz dados sobre a dificuldade no

diagnóstico correto e desinformação da população.

A pesquisa traz como os entrevistados enxergavam a asma quanto à sua

gravidade. Dos entrevistados, 48% das dos portadores da asma consideram a

doença como muito grave, contra apenas 26% de pessoas sem asma que

classificam a doença no mesmo nível de gravidade. A figura 4 ilustra esse

levantamento:

8

Figura 1. Infográfico do levantamento feito pela pesquisa “A Asma na Visão e na Vida

dos Brasileiros”

Disponível em: https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-

desconhecem-seus-riscos/. Acesso em 12/09/2020.

A pesquisa também traz dados sobre a informação de pacientes e público

sobre a asma. Apenas 27% dos asmáticos se considera muito informado sobre a

doença, conforme ilustrado na Figura 2.:

Figura 2. Nível de informação sobre a asma dentre os entrevistados



https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/

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A pesquisa também relata que 94% dos asmáticos sabe reconhecer uma

crise de asma, mas apenas 68% deles sabe como lidar com a crise, conforme

ilustra a Figura 3:

Figura 3. Taxa de indivíduos que sabem reconhecer uma crise de asma e sabem como

lidar com a crise



As recomendações do médico são seguidas à risca apenas por 27% dos

portadores de asma, como mostra a Figura 4.:

Figura 4. Taxa de pacientes que seguem as orientações do médico.



https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/

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E apenas 4% consideram a doença não controlada:

Figura 5. Avaliação de controle da doença segundo os entrevistados.



4.2 . Fisiopatologia da Asma

Conforme mencionado, a asma, antes vista como uma doença de causa

única e restrita aos pulmões, é tida atualmente como uma doença heterogênea

com acometimento sistêmico. A heterogeneidade da asma é tida pela diversidade

de tipos de células em sua fisiopatologia (GANDHI et al., 2016).

Historicamente, as doenças alérgicas foram caracterizadas em sua forma

intrínseca (não alérgica) ou extrínseca (alérgica), sendo a segunda dependente de

um gatilho externo e caracterizada por níveis mais altos de IgE (GANDHI et al.,

2016). Embora a forma intrínseca não fosse tão bem compreendida, estudo

recentes notaram que os fenótipos atrelados a ambas as caracterizações são

sobrepostos, tanto em sua apresentação clínica quanto ao processo inflamatório

envolvido, com o aumento de células T helper 2 (Th2), ativação celular e infiltrado

eosinofílico nas vias aéreas (ROBINSON et al., 2017).

https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/https://saude.abril.com.br/medicina/asma-e-um-problema-serio-mas-brasileiros-desconhecem-seus-riscos/

11

4.2.1. Mediadores fisiopatológicos e mecanismo da doença

A resposta imune por células Th2 é especializada e envolve os braços inato

e adaptativo do sistema imunológico para promover a imunidade de barreira nas

superfícies mucosas, em particular para eliminar patógenos parasitários (GANDHI

et al., 2016), e pode ser iniciada por citocinas derivadas do epitélio como IL-25

(VALIZADEH et al., 2015), IL-33 (KAKKAR; LEE, 2008) e linfopoetina estromal

tímica (TSLP) (OMORI; ZIEGLER, 2007), liberadas após algum estímulo, como

poluentes, infecção viral ou alérgenos. Essas citocinas atuam ativando células

apresentadoras de antígenos, como as dendríticas e células NK, induzindo

resposta imune adaptativa Th2, além da expressão de IL-4.

A IL-4 atua como reguladora das citocinas relacionadas à resposta imune

Th2 ao se ligar ao receptor IL-4Rα, expresso em células T helper, eosinófilos,

mastócitos, células B, epitélio brônquico, células do músculo liso do endotélio e

das vias aéreas (GANDHI et al., 2016). Esta ligação forma heterodímero com o

receptor IL-2γc, disparando um sinal regulador (sinal tipo I) que modula a

diferenciação de Th0 para a proliferação de Th2 e Treg (ROBINSON et al., 2017).

Além da resposta adaptativa citada acima, IL-25, IL-33 e TSLP também ativam

diretamente células linfoides inatas (ILC2s) para secretar grandes quantidades de

IL-5 e IL-13.

As células Th2 então migram para o epitélio das vias aéreas e para a

mucosa subepitelial, onde secretam as citocinas IL-5 e IL-13 (ROBINSON et al.,

2017). O receptor da IL-5 (IL-5R) é um hetero-dímero, apresentando-se sob

subunidade α ou β. Os receptores IL-5Rα são expressos em progenitores de

eosinófilos humanos, CD34, CD38, CD125. Os eosinófilos derivam destes

progenitores, que são mielóides multipotentes, e que se localizam na medula

óssea. Assim, ao se ligar ao receptor L-5Rα de progenitores comprometidos com

eosinófilos, a IL-5 estimula a proliferação, diferenciação e maturação destas

células (HAMELMANN; GELFAND, 2001). IL-5 também contribui para a saída de

eosinófilos da medula e tráfego ao compartimento intravascular quando produzida

nos tecidos, entrando em sinergia com fatores quimiotáticos, como a eotaxina-1

12

(CCL11), para atrair eosinófilos (HAMELMANN; GELFAND, 2001). A IL-5

prolonga, ainda, a sobrevivência dos eosinófilos em conjunto com outros fatores

anti-apoptóticos. (HAMELMANN; GELFAND, 2001).

Quando ligada ao receptor IL-5Rβ, o fator estimulador de colônias de

granulócitos e macrófagos (GM-SCF) também pode ser ativado (GANDHI et al.,

2016; HAMELMANN; GELFAND, 2001).

Assim, o aumento da produção de IL-5 atua, principalmente, no controle do

desenvolvimento de eosinófilos, maturação e ativação, bem como subsequente

mobilização e sobrevivência destes, portanto, estimulando a eosinofilia. Ainda,

modula o desenvolvimento e a função de mastócitos e basófilos (GANDHI et al.,

2016; HAMELMANN; GELFAND, 2001; ROBINSON et al., 2017).

A IL-13, apesar de ser geralmente expressa por células Th2 CD4+, também

pode ser produzida por vários tipos de células, como as Th1 CD4+ e CD8+

(WILLS-KARP, 2004). A sinalização ocorre via heterodímero IL-4Rα/IL-4Rα1, e

também IL-13Rα1 e Il-13Rα2. Ambas as IL-13Rα1 e IL-13α2 se ligam a IL-13, e

não a IL-4. No entanto, a ligação de IL-13Rα1 se torna muito mais efetiva quando

na presença de IL-4Rα. Assim, a expressão de IL-13Rα1 e IL-4Rα juntas são

suficientes para gerar responsividade à IL-13, e formarem o receptor IL-13R

(ROBINSON et al., 2017; WILLS-KARP, 2004).

O receptor IL-13R (IL-4R/IL-13Rα1) é expresso em células hematopoiéticas

e não-hematopoiéticas, como células B, monócitos/macrófagos, células

dendríticas, eosinófilos, basófilos, fibroblastos, células endoteliais, células

epiteliais e células do músculo liso das vias aéreas. (WILLS-KARP, 2004)

Quando IL-13 e IL-4 se ligam a um receptor comum, utilizam vias de

sinalização compartilhadas como Janus quinases (JAKs) 1 e 3, que inicia a

sinalização e ativar STAT-6 (ativador de transcrição 6), fator essencial de

transcrição para muitas de suas funções biológicas e uma variedade de outras

moléculas de sinalização. (ROBINSON et al., 2017; WILLS-KARP, 2004)

O esquema abaixo, na Figura 6, ilustra as ligações das citocinas citadas

com seus respectivos receptores.

13

Figura 6 – Esquema dos receptores das interleucinas

Fonte: (GANDHI et al., 2016)

O campo destacado pela letra a representa a formação de heterodímero

pelo receptor IL-4Rα, que medeia a função biológica das IL-4 e IL-13. O receptor

tipo I, composto por IL-4Rα pelo receptor γc, só se liga a IL-4, enquanto que o

receptor tipo II, formado por IL-4Rα e IL-13Rα1, é o receptor primário para IL-13

também se ligando a IL-4. A IL-13 ainda apresenta um segundo receptor, IL-

13Rα2, cuja função de ligação à interleucina ainda não é bem elucidada. O campo

destacado pela letra b representa o receptor para IL-5, IL-5Rα, que forma

complexo com βc, e cuja sinalização gerada pela ligação com a interleucina é

necessária tanto para estimular o fator estimulador de colônias de granulócitos e

macrófagos e sinalização de IL-3 (GANDHI et al., 2016).

A IL-13 é conhecida como citocina efetora-chave na fisiopatologia da asma,

pois apresenta papel multifuncional. IL-13 e IL-4 podem facilitar o recrutamento de

células inflamatórias do sangue para as vias aéreas. Além disso, a IL-13 induz a

expressão de quimiocinas que promover quimiotaxia de várias células

inflamatórias aos tecidos, sobretudo os das vias aéreas, atuando como reguladora

da inflamação das vias aéreas (WILLS-KARP, 2004).

Outra característica da patogênese da asma mediada por IL-13 é a fibrose

subepitelial. O mecanismo para esta característica ainda não é bem elucidado,

porém acredita-se que a superexpressão de IL-13 regula positivamente a síntese

de Arginase I, uma enzima que hidroliza a L-arginina em ureia e L-ornitina,

14

metabólito necessário para a produção de poliaminas e prolinas, importantes para

a produção de colágeno por fibroblastos, facilitando o processo de fibrose. Ainda,

sabe-se que a fibrose pulmonar mediada por IL-13 advém de sua capacidade de

induzir e ativar o fator de crescimento transformador-mediador profibrótico-β (TGF-

β), diretamente nas células epiteliais e indiretamente em células inflamatórias

(RAEL; LOCKEY, 2011; WILLS-KARP, 2004).

A IL-13 também é capaz de induzir a hipersecreção de muco, pois induz as

células epiteliais das vias aéreas, individual e coletivamente, contribuindo com

alterações na quantidade de muco e viscosidade dessas regiões. Estudos in vitro

demonstram que a IL-13 induz a hiperplasia das células caliciformes, aumenta a

coloração celular de ácido periódico-Schiff (PAS) e a produção de MUC5AC. Tais

estudos acreditam que estes efeitos são causados pela sinalização em IL-13Rα1

(RAEL; LOCKEY, 2011).

As Il-13 e IL-4 medeiam a produção de IgE por meio da atividade em

células B. As interleucinas iniciam e promovem troca de classe de isótipo e o

crescimento de células B, aumentando os níveis de IgE no sangue (GANDHI et al.,

2016).

Por fim, a IL-13 medeia a hiperresponsividade das vias aéreas (AHR),

modulando as respostas de Ca2+ no músculo liso das vias aéreas através de um

mecanismo independente de STAT6 / JAK. Essa sinalização ocorre via MAP

quinases, ERK e JNK, afetando o músculo liso das vias aéreas. Este mecanismo

leva à hipótese de que as vias dependentes de STAT6 possam ser importantes na

AHR aguda, enquanto que o as vias independentes de STAT6 são importantes da

AHR crônica (RAEL; LOCKEY, 2011).

O mecanismo fisiopatológico da asma descrito anteriormente pode ser

ilustrado conforme fluxograma da Figura 7 (KIM et al., 2014).

15

Figura 7. Mecanismo da Fisiopatologia da Asma

Fonte: (ROBINSON et al., 2017)

4.2.2. Biomarcadores da doença

Os principais biomarcadores conhecidos atualmente para asma, sobretudo

asma grave, são a fração de óxido nítrico exalado (FeNO), nível de IgE sérico,

quantidade de eosinófilos no sangue ou escarro e o nível de periostina sérica

(“Global initiative for asthma: Asthma management and prevention, 2019”, 2019;

KIM et al., 2014).

O óxido nítrico é um gás endógeno, sintetizado por praticamente todas as

células vivas (DINH-XUAN; BRUSSELLE, 2020). Este gás é produzido pela

conversão de L-arginina a L-citrulina, catalisada pela enzima óxido nítrico sintase,

NOS. Identificou-se que células epiteliais e inflamatórias possuem a forma

induzível desta enzima, iNOS, e sua indução causada por mediadores pró-

inflamatórios da asma (PAYNE et al., 2001).

Assim, o óxido nítrico exalado passou a ser considerado um marcador

biológico (WOO et al., 2012), que auxilia na medição da inflamação eosinofílica na

asma, e é capaz de modular a hiperresponsividade das vias aéreas (KARRASCH

et al., 2017), estando correlacionado à quantidade de eosinófilos em escarro,

sobretudo em pacientes que possuem inflamação mediada por células Th2

(KARRASCH et al., 2017; KIM et al., 2014).

16

Os nível de periostina sérica é considerado um excelente preditor da

eosinofilia de vias aéreas (KIM et al., 2014). A periostina é uma proteína presente

na matriz extracelular (ECM) pertencente à família da fasciclina. As IL-4 IL-13 são

capazes de induzir a expressão de periostina as células epiteliais das vias aéreas.

Sabendo que tais interleucinas são características em inflamação mediada por

células Th2, é fundamentado que a periostina esteja expressa nas regiões

subepiteliais de doenças inflamatórias crônicas como asma, dermatite atópica,

rinossinusite crônica com pólipo nasal e conjuntivite (IZUHARA et al., 2019).

A periostina é capaz de atuar em queratinócitos induzindo a produção de

citocinas pró-inflamatórias como TSLP (linfopoietina estromal tímica). A TSLP age

em células dendríticas levando à inflamação mediada por células Th2. Ainda, a

periostina age em eosinófilos e mastócitos, estimulando seu recrutamento para os

tecidos (IZUHARA et al., 2019).

Os eosinófilos são importantes biomarcadores para o diagnóstico da asma,

conforme demonstrado na fisiopatologia da doença. A inflamação eosinófilica pode

ser reconhecida quando a proporção de eosinófilos no escarro é maior ou igual a

3% (KIM et al., 2014).

A IgE sérica apresenta associação epidemiológica com o diagnóstico de

asma pela estreita relação entre alergia e asma, conforme demonstrado na

fisiopatologia da doença. No entanto, apenas um subconjunto de pacientes

alérgicos desenvolve asma e, em contraste, um número substancial de indivíduos

não atópicos tem asma. Assim, o nível de IgE sozinho pode não ser suficiente

para prever o resultado clínico (FROIDURE et al., 2016).

Alguns outros biomarcadores como o nível de pH e leucotrieno cisteínico

em EBC, galectina-10 na expectoração e proteínas eosinofílicas em macrófagos

das vias aéreas estão sendo estudados (KIM et al., 2014).

4.3 Fenótipos da Asma

Diante de sua heterogeneidade asma apresenta diferentes fenótipos. Os

fenótipos da asma compartilham características inflamatórias e clínicas, que

17

permitem a diferenciação do perfil inflamatório em perfil do tipo 2 e do não tipo 2

(RAY et al., 2016).

4.3.1. Fenótipos do agrupamento tipo 2

Os fenótipos que determinam o agrupamento tipo 2 são: asma alérgica,

asma induzida por exercício (AIE), DREA (Doença Respiratória Exacerbada por

Aspirina) e asma eosinofílica (tardia ou não) (WENZEL, 2012).

A asma alérgica, segundo o GINA, está relacionada à hereditariedade e

doenças alérgicas comórbidas. Costuma ter início na infância (GLOBAL

INITIATIVE FOR ASTHMA, 2020). Estima-se que a maior parte dos casos de

indivíduos portadores de asma leve não tratada pertença a este grupo. O aumento

basal de células T CD4+ e eosinófilos, seguido de sua redução após o tratamento

com corticoides inalatórios, pode representar este grupamento (WENZEL, 2012).

A asma induzida por exercícios (AIE) é aquela cujos sintomas aparecem

principalmente após o exercício, e pode ser explicada pelo resfriamento das vias

aéreas pela respiração, que as “seca” aumentando a osmolaridade e

degranulação de mastócitos com liberação de fatores inflamatórios, com posterior

aquecimento, causando congestionamento e aumento da permeabilidade

vascular, com edema e obstrução (MAZZEO; LICCARDO; TAFURI, 2019).

Pacientes deste grupamento costumam ter asma leve, com broncoconstrição

reativa, e maior gravidade em climas frios e secos. É mais comum em atletas com

histórico de atopia, e pode apresentar altos níveis de eosinófilos no exame de

escarro e nos tecidos. Tratamentos com supressão de leucotrienos apresentam

boa resposta para este grupamento, e a inibição da IL-9, promotora de mastócitos,

também apresentou boa resposta, o que leva à relação com a resposta

imunológica Th2 (WENZEL, 2012).

A doença respiratória exacerbada por Aspirina, ou DREA, acontece pela

intolerância a anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) como a aspirina, que

inibem a ciclooxigenase (COX), enzima das prostaglandinas. A redução destas é o

possível mecanismo causador da doença respiratória deste grupamento

18

(TANIGUCHI et al., 2019). Este grupamento possui asma grave com eosinofilia, de

início tardio, com rinossinusite crônica com pólipos nasais concomitante

(WENZEL, 2012). Pacientes deste grupamento respondem bem a terapias

específicas, como corticosteroides via intravenosa, biológicos anti-IgE e anti-IL-

4/13 e podem utilizar da dessensibilização de aspirina.

A asma eosinofílica é caracterizada pela grande quantidade de eosinófilos

em escarro, tecidos ou sangue. O aumento de eosinófilos deve-se à fisiopatologia

das vias Th2 mencionadas anteriormente, e pacientes deste grupamento podem

apresentar outras comorbidades eosinofílicas, como pólipos nasais, com início

tardio da doença (BUHL et al., 2017). A resposta a terapias com corticosteroides,

e apresentam boa resposta com biológicos anti-IL-4/13 e anti-IL-5, o que fomenta

sua relação com a inflamação por células Th2 (WENZEL, 2012).

4.3.2. Fenótipos do agrupamento não-tipo 2

A asma não-Tipo 2 inclui asma de início muito tardio, asma associada à

obesidade, asma relacionada ao fumo e asma neutrofílica, que geralmente tem

resposta pouco satisfatória a tratamentos com costicóides (CHUNG et al., 2014).

A asma de início muito tardio é apresenta o início dos sintomas na vida

adulta em um paciente doenças respiratórias pré-existentes, geralmente mulheres.

(HIRANO; MATSUNAGA, 2018).

A asma relacionada à obesidade possui fisiopatologia pouco conhecida.

Asmáticos obesos possuem pior resposta às terapias, e risco quase cinco vezes

maior de hospitalizações. O fenótipo de asma relacionado ao fumo é causada pelo

estresse oxidativo causado pela fumaça do cigarro e seu material particulado nos

tecidos das vias aéreas (WANG et al., 2020).

Já a asma neutrofílica é caracterizada pela neutrofilia de pacientes

asmáticos. O aumento de neutrófilos pode levar a hipersecreção das vias aéreas

hiper-reatividade brônquica e remodelação da parede das vias aéreas pela

produção de metaloproteinase-9 (MMP-9). A interleucina 17A e 8 (IL-17A e IL-8)

são as mediadoras-chave desta inflamação. Imunobiológicos (Anti-IL17RA),

19

macrolídeos e anti-CXCR2, com alta afinidade a IL-8 são alternativas de

tratamento (SEYS et al., 2019).

A figura 8 resume o agrupamento de fenótipos:

Figura 8. Fenótipos da Asma e seus agrupamentos

Fonte: WENZEL, 2012

4.4 Diretrizes de Tratamento

Atualmente, o objetivo do tratamento da asma é o controle da doença,

evitar risco de crises futuras, reduzir a perda da função pulmonar e diminuir a

proporção de eventos adversos (GLOBAL INITIATIVE FOR ASTHMA, 2020).

4.4.1. Avaliação do controle da asma

Para avaliar o controle da asma em um paciente, dispõe-se do Questionário

de Controle da Asma da GINA. Ainda se tem o Questionário de Controle da Asma

(ACQ - Asthma Control Questionnaire), e o Teste de controle da Asma (ACT -

Asthma Control Test), ambos com avaliação numérica que facilitam a

compreensão do quadro da doença. A avaliação do paciente deve ser feita,

idealmente, a cada 3-6 meses, a fim de que se evitem futuras exacerbações

(PIZZICHINI et al., 2020).

20

4.4.2. Gravidade da Asma

A gravidade da asma é avaliada de maneira retrospectiva, de acordo com o

nível do tratamento requerido para o seu controle (GLOBAL INITIATIVE FOR

ASTHMA, 2020).

Os níveis de tratamento são organizados pelo GINA, conforme a Tabela 1

abaixo:

Tabela 1. Etapas de tratamento da asma segundo GINA 2020

Etapa I II III IV V

Tratamento preferencial

Dose baixa de CI + FORM por

demanda

CI dose baixa diária + SABA

por demanda ou dose baixa de CI

+ FORM por demanda

CI dose baixa diária + SABA

por demanda ou dose baixa de CI

+ FORM por demanda

CI dose média + LABA + SABA de

resgate ou CI dose média +

FORM de manutenção ou CI dose baixa +

FORM de resgate

CI dose alta + LABA, adicionar

tiotrópio, fenotipar: anti-IgE ou anti-IL-5

ou anti-IL4R

Opções

CI + SABA por demanda, dose

baixa de CI sempre que usar

SABA

Montelucaste + SABA por

demanda ou dose baixa de CI sempre que usar

SABA

Dose média de CI + SABA por demanda ou

dose baixa de CI + montelucaste

+ SABA por demanda

CI dose alta, adicionar

tiotrópio ou montelucaste

Adicionar CO em dose baixa

Resgate Preferencial: associação de dose baixa de CI + FORM por demanda

Opção: SABA por demanda CI: Corticoide Inalatório; FORM: Formoterol; LABA: agonistas beta adrenérgicos de longa ação;

SABA: agonistas beta adrenérgicos de curta ação; CO: Corticoide Oral. Adaptado de: GLOBAL

INITIATIVE FOR ASTHMA, 2020

A gravidade da asma pode ser definida, de acordo com o GINA 2020, em

asma leve, bem controlada com as Etapas 1 e 2 da diretriz de tratamento, asma

moderada, bem controlada com a Etapa 3 da diretriz de tratamento e asma grave,

que requer Etapa 4 ou 5 da diretriz de tratamento, ou asma que permanece sem

controle ainda sob tratamento nestas Etapas (GLOBAL INITIATIVE FOR

ASTHMA, 2020).

4.4.3. Medicamentos disponíveis

21

Dentre os principais fármacos para o tratamento da asma, estão os

corticoides inalatórios, que são moléculas lipossolúveis que se difundem

livremente através da membrana celular, ligando-se, assim, a um receptor de

glicocorticoide citoplasmático (GR). Ao se ligarem a GR, o corticoide gera

mudança estrutural neste, há dissociação das proteínas chaperonas de

ancoragem e a rápida translocação do complexo GR-ligante ativo para o núcleo.

No núcleo, os GRs ativados homodimerizam e se ligam a sequências de DNA

específicas chamadas de Elementos de Resposta a Glicocorticóides (GRE). Esses

genes codificam principalmente proteínas anti-inflamatórias, que inibem a

atividade dos pró-fatores de transcrição inflamatórios, como NF-κB e proteína

ativadora-1 (AP-1). Estas proteínas são ativas principalmente em locais de

inflamação das vias aéreas na asma, estimulando assim a expressão de múltiplos

genes que codificam citocinas, quimiocinas, enzimas e receptores envolvidos na

patogênese desta doença (PELAIA et al., 2016).

Figura 9. Esquema farmacológico dos corticosteroides inalatórios

Fonte: (PELAIA et al., 2016)

Os broncodilatadores β2-agonistas são divididos em dois grupos: de ação

curta, ou SABA (Short-Acting Beta Agonists), representados por fenoterol,

salbutamol e terbutalina, e de ação prolongada, ou LABA (long-acting β2

22

agonists), representados por formoterol e salbutamol. A ação destes

medicamentos dá-se pela da ativação do receptor β2-adrenérgico (Rβ2A)

acoplado à proteína G na superfície celular. Quando ativado, este receptor

aumenta a atividade da adenilciclase, que converte ATP em AMPc. Este se liga a

proteína quinase A, ocasionando fosforilação de proteínas alvo, relaxando o

músculo peribrônquico, e além disso inibe a liberação de cálcio dos depósitos

intracelulares, reduzindo influxo de cálcio pela membrana, levando ao relaxamento

da musculatura lisa e a broncodilatação. Também potencializa atividade anti-

inflamatória, pois aumenta a translocação de GR para o núcleo da célula

(CAMPOS; CAMARGOS, 2012).

Figura 10. Esquema farmacológico dos β2-agonistas

Além deles, o brometo de tiotrópio é um broncodilatador antimuscarínico de

longa duração, também denominado anticolinérgico, é utilizado. O brometo de

tiotrópio tem afinidade aos receptores muscarínicos M1 a M5, em especial ao M3,

nas vias aéreas. Os receptores M3 são acoplados à proteína Gq estimulatória que,

ao se ligar ao agonista, ativam a fosfolipase C (PLC), que transforma PIP2 em

DAG e formam IP3. O IP3 vai até o retículo endoplasmático e culmina no aumento

de Ca+2 para o citosol da célula, enquanto que DAG, que catalisa a ativação da

PKC e aumenta o Ca+2 intracelular, culmina na fosforilação de proteínas e

constrição muscular. Nas vias aéreas, quando inibidos, promovem relaxamento da

musculatura lisa (TAUTERMANN et al., 2013).

23

Figura 11. Esquema farmacológico do tiotrópio

O montelucaste, principal medicamento da categoria de anti-leucotrienos, é

antagonista do receptor CysLT, que se encontram nas vias aéreas de humanos e

em outras células como mastócitos, eosinófilos, basófilos, macrófagos e

monócitos. Há vários tipos de leucotrienos (ex. LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4),

que interagem com CysLT1 para mediar broncoconstrição, secreção de muco e

edema nas vias aéreas. Ao se ligar ao receptor CysLT1, montelucaste bloqueia a

ação de LTD4, e assim inibe a broncoconstrição e reduz a secreção de muco e

edema, causadas por este leucotrieno (KITTANA et al., 2016).

Figura 12. Esquema farmacológico dos antileucotrienos (montelucaste)

Ainda, é possível contar com os imunobiológicos para tratamento da asma.

Atualmente, tem-se disponíveis os anti-IgE, anti-IL-5 e anti-IL-4R. O omalizumabe

é o anti-IgE é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA

recombinante que se liga seletivamente à imunoglobulina E (IgE) pelo receptor

24

FcεRI, reduzindo assim a quantidade de IgE livre que está disponível para

desencadear a cascata alérgica (HANANIA et al., 2013).

Mepolizumabe e benralizumabe são os dois medicamentos biológicos

atrelados à IL-5. O primeiro é inibe a IL-5 e sua atividade, bloqueando a ligação

dessa interleucina à cadeia alfa do receptor, inibindo sinalização e,

consequentemente, produção de eosinófilos, o segundo é um anticorpo

humanizado, antirreceptor de IL-5Ralfa, que elimina quase completamente os

eosinófilos pela alta afinidade aos receptores FcɣRIII de células natural killer (NK),

que leva à apoptose de eosinófilos e basófilos (BROM et al., 2015).

O dupilumabe, por sua vez, é um anticorpo monoclonal humano que inibe

as IL-4 e 13 ao se ligar no receptor IL-4Rα compartilhada pelos complexos de

receptores IL-4 e IL-13 inibindo, consequentemente, sua sinalização (CASTRO et

al., 2018).

Além destas, outras moléculas e opções de tratamento estão sendo

desenvolvidas.

3. DISCUSSÃO

A asma, sobretudo a asma grave, é uma doença conhecida mundialmente e

que assola um grande número de indivíduos. Apesar disso, a doença permanece

matando pessoas em todo o mundo, parte devido a desinformação sobre o

assunto, tanto entre os profissionais da saúde quanto entre pacientes portadores e

seus cuidadores.

Este cenário fica claro na pesquisa realizada pela Revista Saúde, “A Asma

na Visão e na Vida dos Brasileiros”. A discrepância entre a opinião de asmáticos e

não asmáticos sobre a gravidade da doença reflete bem a visão a dos brasileiros

sobre a asma, que ainda é subestimada.

A pesquisa ainda mostra que a desinformação sobre a doença é crítica:

apenas 27% dos asmáticos se consideram muito informados sobre a doença.

Ainda, 94% dos asmáticos sabe reconhecer uma crise de asma, mas apenas 68%

sabem o que fazer em uma situação como essa. Ainda assim, a maior parte dos

25

pacientes asmáticos entrevistados (73%) afirmam não seguir à risca a

recomendação do médico, mas apenas 4% consideram sua asma como não

controlada. Parte deste posicionamento é devido ao baixo entendimento da

cronicidade da doença, que só é percebida pelo paciente de forma preocupante

durante as crises, e não é relatada ao médico corretamente, prejudicando a

escolha do plano terapêutico com base na gravidade.

O quadro de desinformação também reflete na adesão ao tratamento, de

acordo com a pesquisa.

A WHO (World Health Organization, ou Organização Mundial da Saúde)

classifica a não-adesão a tratamentos de três formas: a adesão errática, quando o

paciente compreende o plano terapêutico e quer aderir mas esquece ou tem

dificuldade em adotar o hábito para o tratamento, a não adesão não intencional,

em que o paciente não compreende bem as indicações do plano terapêutico e/ou

a necessidade de cumprir o tratamento, e a não adesão inteligente, em que o

paciente descontinua propositalmente o tratamento ou não chega a iniciá-lo

(WHO, 2003).

As três formas de não-adesão ao tratamento para asma são frequentes no

tratamento da maior parte dos pacientes asmáticos. Parte por haver muitos mitos

e pouca informação acerca dos medicamentos e seus efeitos adversos, parte pelo

não reconhecimento da cronicidade da doença que demanda tratamento a longo

prazo, ou ainda pela dificuldade no uso de inaladores ou de acesso a

medicamentos (GEORGE; BENDER, 2019). A adesão subóptima da asma pode

levar ao mau controle da doença (GEORGE; BENDER, 2019). Este fato também

colabora negativamente para a escolha do plano terapêutico, considerando que a

terapia da asma progride conforme as etapas do GINA, e de acordo com o

controle da doença, o que torna importante a distinção entre não-adesão e

necessidade de manutenção do plano terapêutico, inclusive na classificação das

etapas 4 e 5 do GINA, referentes à asma grave.

Campanhas promovidas pelas associações de pacientes e iniciativas contra

a asma são muito importante neste aspecto, pois desmitificam pré-conceitos

estabelecidos sobre o tratamento da condição, ampliam o entendimento da

26

cronicidade da doença, e auxiliam no manejo de inaladores e outros objetos que

possam ser necessários para o tratamento.

Além de disseminar informação ao paciente, a heterogeneidade da asma

torna a educação médica continuada cada vez mais necessária.

A doença, que antes era tida como exclusiva das vias aéreas, foi

comprovada sistêmica, o que impacta diretamente no diagnóstico correto para

melhor gerenciamento do quadro de cada paciente.

A asma ainda é confundida de forma errônea com outras doenças

respiratórias, como bronquite ou DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica).

Este tipo de confusão, que pode ser remediada com educação médica, atrapalha

muito no tratamento do paciente, que passa por diagnósticos errados, muitas

vezes nunca encontrando solução para sua condição.

Com a reestruturação da classificação da asma utilizando-se

biomarcadores e agrupamentos em fenótipos, as estratégias para o melhor

controle da doença caminham para a medicina personalizada, caracterizada por

levar em consideração a variabilidade individual nos genes, ambiente e estilo de

vida (CHUNG, 2013).

Para que a medicina personalizada seja possível no cenário da asma,

primeiro é necessário conhecer a fisiopatologia da doença, de forma que os

biomarcadores sejam rastreados e a doença possa ser diagnosticada no fenótipo

correto.

Os biomarcadores, passam, então a serem chave no diagnóstico da asma

para a terapia personalizada, pois direcionam a determinação de fenótipos

moleculares em especial aqueles nas vias não-Th2 e Th2. Ainda, torna-se

necessário o delineamento de novos biomarcadores mais fenotípicos, que possam

guiar o especialista e que delimitem ainda mais os fenótipos moleculares da asma.

Além disso, delinear possíveis biomarcadores que possam prever resultados

terapêuticos em resposta a terapias específicas.

A medicina personalizada deve, ainda, considerar a não-adesão dos

pacientes pela dificuldade de acesso ao medicamento, não entendimento do uso

de aparelhos como os inaladores, má adaptação à rotina individual do paciente,

27

dentre outros fatores externos que variam de indivíduo para indivíduo, e que

podem ser cruciais para aumentar a adesão a terapias de longo prazo, como o

caso da asma. A comunicação entre profissional de saúde e paciente é crucial

para o desenvolvimento deste ponto, e o farmacêutico tem papel fundamental na

elucidação do tratamento ao paciente.

O direcionamento do plano terapêutico também é um ponto importante

dentro da discussão sobre o cenário atual da asma. Por anos, apenas

corticosteroides e broncodilatadores eram disponíveis para o manejo da asma, no

entanto novas tecnologias, como os imunobiológicos, instituem a nova era de

tratamento da doença. Contudo, a terapêutica da asma ainda pode e deve ser

explorada com novas possibilidades mais tecnológicas que permitam melhor

controle da condição dos pacientes.

Acima das dificuldades encontradas na jornada do paciente com asma, é

importante sempre disseminar que a asma é uma doença sem cura, mas com

controle.

6. CONCLUSÃO

A fisiopatologia da asma é complexa e repleta de particularidades. Nela, a

inflamação mediada por células Th2 é predominante, e delineada com base em

quatro principais biomarcadores: IgE, eosinófilos, FeNO e periostina. Tal

percepção permite a fenotipagem dos pacientes e a orientação para escolha do

plano terapêutico adequado, além permitir a classificação da gravidade da asma

com base nas principais diretrizes.

Os tratamentos disponíveis para controle da asma são abrangentes e

eficazes na maior parte dos casos. Atualmente novos tratamentos, como os

imunobiológicos, são desenvolvidos visando tratar o paciente com base nos

marcadores fisiopatológicos da doença, estimulando a aplicação do método de

medicina personalizada como forma mais eficiente para tratar o paciente asmático.

28

7. BIBLIOGRAFIA

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A FISIOPATOLOGIA DA ASMA GRAVE E TRATAMENTOS … · 2020. 11. 3. · Bianca Andrina Ottolenghi...

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