A microbiota humana e sua importância para a saúde humana
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A microbiota humana e sua importância para a
saúde humanaLuis Caetano Martha Antunes, Ph.D.Pesquisador em Saúde PúblicaEscola Nacional de Saúde Pública Sergio AroucaFundação Oswaldo [email protected]
![Page 2: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/2.jpg)
Microrganismos: amigos ou inimigos?
• Doenças
• Infecções
• Mal-estar
• Sintomas
• Patogenicidade
= ??
O Pulso-Titãs
Peste bubônicaCâncer, pneumoniaRaiva, rubéolaTuberculose e anemiaRancor, cisticercoseCaxumba, difteriaEncefalite, faringiteGripe e leucemia…
Hepatite, escarlatinaEstupidez, paralisiaToxoplasmose, sarampoEsquizofreniaÚlcera, tromboseCoqueluche, hipocondriaSífilis, ciúmesAsma, cleptomania...
Reumatismo, raquitismoCistite, disritmiaHérnia, pediculoseTétano, hipocrisiaBrucelose, febre tifóideArteriosclerose, miopiaCatapora, culpa, cárieCãibra, lepra, afasia...
E o pulso ainda pulsa…
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Microrganismos são em sua grande maioria inócuos ou benéficos
![Page 4: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/4.jpg)
A microbiota humana
• Bactérias, arqueas, vírus, protozoários
• Podem ser comensais ou simbióticos
• Microbiota, microflora, flora, flora normal, microbiota anfibiôntica, microbioma
Conjunto de microrganismos que convive em harmonia com o hospedeiro, não causando
nenhum malefício
![Page 5: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/5.jpg)
A microbiota humana
Um consórcio complexo de microrganismos
• 100.000.000.000.000 de células
• 1 Kg de bactérias
• 10x o número de células humanas
• 100x o número de genes humanos
• >200 gêneros, >1.000 espécies, >7.000 cepas
• Coletivamente a microbiota humana >35.000 espécies
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A microbiota humana e sua diversidade
Kyrpides. 2009. Nat. Biotechnol. 27(7):627-632
![Page 7: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/7.jpg)
Onde estão esses microrganismos?
• Cavidade oral
• Estômago
• Intestino delgado
• Intestino grosso
• Trato genito-urinário
• Trato respiratório
• Pele
• Olhos
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Onde estão esses microrganismos?
Trato gastrointestinal70%
Outros30%
• Cavidade oral
• Estômago
• Intestino delgado
• Intestino grosso
• Trato genito-urinário
• Trato respiratório
• Pele
• Olhos
![Page 9: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/9.jpg)
Onde estão esses microrganismos?• Distribuição heterogênea latitudinal
Sekirov et al. 2010. Physiol. Rev. 90:859-904
![Page 10: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/10.jpg)
Onde estão esses microrganismos?
• Distribuição heterogênea longitudinal
Sekirov et al. 2010. Physiol. Rev. 90:859-904
![Page 11: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/11.jpg)
Fatores determinantes de colonização
• Distribuição de nutrientes
• Concentração de oxigênio
• pH
• Sítios de ligação
• Presença de substâncias inibitórias (por exemplo, bile)
• Temperatura
• Disponibilidade de água
• Outras espécies (ou moléculas) presentes
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De onde vem esses microrganismos?
• Colonização ocorre durante o parto
• Microbiota vaginal ≈ microbiota do recém nascido
• Cesariana x parto normal recém-nascidos tem microbiota distinta
• Estudos com gêmeos fraternos e idênticos microbiota da mãe é um fator determinante
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Estabilidade da microbiota
• Primeiro ano de vida microbiota simples e “instável”
• Após primeiro ano estabilização, semelhante ao adulto
Sekirov et al. 2010. Physiol. Rev. 90:859-904
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Microbiota x hospedeiro: co-evolução
• Microbiota e hospedeiro conviveram por milhões de anos adaptação mútua• Microbiota evoluiu para exercer efeitos no hospedeiro• Hospedeiro evoluiu para manipular a microbiota
• Transplante entre microbiotas de camundongos e peixes microbiota retorna à sua composição natural
• Estudos com animais “germ-free” vários efeitos de componentes da microbiota na fisiologia do hospedeiro
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Quem são esses microrganismos?
Costello et al. 2009. Science. 326(5960):1694-1697.
![Page 16: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/16.jpg)
Quem são esses microrganismos?
Costello et al. 2009. Science. 326(5960):1694-1697.
![Page 17: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/17.jpg)
Quem são esses microrganismos?
Costello et al. 2009. Science. 326(5960):1694-1697.
![Page 18: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/18.jpg)
Quem são esses microrganismos?
Costello et al. 2009. Science. 326(5960):1694-1697.
![Page 19: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/19.jpg)
Fatores que influenciam a microbiota
Microbiota
Consequências
Estado nutricionalComportamento
Susceptibilidade a doenças
Dieta Exercício Remédios
Doenças locaisDoenças sistêmicas
Genética
Microbiota materna HigieneIdade
Estado hormonal
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Modelos de estudo da microbiota
• Animais com microbiota manipulada
• Tratamento com antibióticos, prebióticos ou probióticos
• Introdução de espécies ou moléculas
• Monitoramento dos efeitos
Sekirov et al. 2008. Infect. Immun. 76(10):4726-4736.
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Modelos de estudo da microbiota
• Animais “germ-free”• Obtidos através de cesariana• Mantidos em ambiente estéril• Microbiota completamente ausente
• Introdução de espécies (uma, duas, várias)
• Inoculação com moléculas
• Monitoramento dos efeitos
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Papéis fundamentais da microbiota• Desenvolvimento do sistema imune
• Regulação energética• Degradação de carboidratos complexos• Ativação da assimilação de nutrientes• Síntese de vitaminas
• Proteção contra patógenos invasores• Competição por nutrientes• Competição por sítios de ligação• Produção de antibióticos• Produção de bacteriocinas
![Page 23: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/23.jpg)
Desenvolvimento do sistema imune• Estudos com camundongos “germ-free”, sem microbiota
• Animais “germ-free”: • Número alterado de diversas células do sistema imune• Estruturas linfóides alteradas• Baço, linfonodos e Placas de Peyer mal desenvolvidos• Número de células B produtoras de IgA reduzido• Níveis de IgA e IgG secretadas reduzido• Perfil de citocinas alterado• Desenvolvimento de tolerância oral reduzido
• Efeito da microbiota é drástico mas não surpreende maior fonte de antígenos para o sistema imune
![Page 24: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/24.jpg)
Regulação energética• Observação de que animais “germ-free” precisam
consumir mais calorias
• Microbiota metabolismo de fibras da dieta transformação em ácidos graxos fontes de energia
• Modulação da expressão de lipases importantes para o metabolismo de lipídios
• Modulação da absorção de ácidos graxos em adipócitos
![Page 25: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/25.jpg)
Proteção contra patógenos invasores• Observações sobre o efeito de antibióticos na susceptibilidade a
infecções
• Colite pseudomembranosa:• Causada por Clostridium difficile• Tratamento com antibióticos de amplo espectro, clindamicina,
cefalosporinas
• Modelos animais:• Camundongos tratados com antibióticos• Aumento da susceptibilidade a infecções entéricas
![Page 26: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/26.jpg)
Doenças associadas à microbiota
• Doenças locais• Doença inflamatória intestinal• Câncer• Colite pseudomembranosa
• Doenças sistêmicas• Obesidade• Diabetes• Alergia• Autismo
![Page 27: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/27.jpg)
Doença Inflamatória Intestinal
• Inflamação descontrolada
• Lesões disseminadas pelo intestino
• Causa desconhecida
• Envolvimento da microbiota:• Microbiota aberrante em DII• Antibióticos controle dos sintomas• Reação imune excessiva a epítopos microbianos• Alta incidência de E. coli, Mycobacterium avium• Baixa incidência de Faecalibacterium prausnitzii
• Causa ou consequência?
![Page 28: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/28.jpg)
Câncer• Gastrite úlcera carcinoma gástrico
• Originalmente stress, genética
• Infecção por Helicobacter pylori• Inflamação excessiva• Efeitos citotóxicos diretos• Metabolismo de nutrientes
• 50% da população mundial carreadora
• Carcinoma intestinal microbiota alterada
• Clostridium, Bacteroides, Bifidobacterium causadores
• Lactobacillus, Eubacterium protetores
![Page 29: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/29.jpg)
Obesidade• Importância da microbiota para nutrição
• Camundongos geneticamente obesos redução de Bacteroidetes e aumento de Firmicutes
• Microbiota de humanos obesos e magros composição semelhante
• Camundongos obesos dieta microbiota “magra”
• Transplante de microbiota, animais “germ-free”:• Microbiota “obesa” animal obeso• Microbiota “magra” animal magro
• Microbiota “obesa” aumento de enzimas de degradação de carboidratos complexos
![Page 30: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/30.jpg)
Autismo• Uso excessivo de antibióticos autismo tardio
• Anormalidades gastrointestinais comuns em pacientes autistas
• Sintomas de autismo reduzidos após tratamento com antibióticos e probióticos retornam após tratamento
• Clostridium spp. abundância 10X maior em autistas
• Antibióticos que não afetam Clostridium correlação doença
• Antibióticos que afetam Clostridium correlação cura
• Mecanismos em potencial:• Produção de neurotoxinas• Autoimunidade• Metabólitos tóxicos
![Page 31: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/31.jpg)
Interações microbianas na microbiota humana
• Mecanismos pouco elucidados
• Uso de moléculas para modular outros componentes do sistema
• Uso de moléculas pequenas em sinalização intercelular• Hospedeiro microbiota • Microbiota hospedeiro• Microbiota patógenos• Patógenos microbiota• Patógeno hospedeiro• Hospedeiro Patógeno
![Page 32: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/32.jpg)
Interações microbianas na microbiota humana
Sekirov et al. 2010. Physiol. Rev. 90:859-904
![Page 33: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/33.jpg)
Técnicas de estudo da microbiota
• Métodos de cultivo e isolamento de microrganismos: • Plaqueamento de amostras em meio rico • Uso de meios seletivos• Uso de meios indicadores• Método mais clássico• Simples• Barato• Não diferencia espécies ou cepas
>80% da microbiota intestinal não pode ser cultivada!!!
![Page 34: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/34.jpg)
Técnicas de estudo da microbiota• Cultivo de comunidades microbianas:
• Estudo do consórcio como um todo• Permite a manipulação da comunidade• Permite crescimento de alguns “não-cultiváveis”
![Page 35: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/35.jpg)
Técnicas de estudo da microbiota• Métodos moleculares independentes de cultivo:
• Análise de DNA, RNA, proteínas ou metabólitos• Modernos• Podem ser complexos• Mais caros• Diferenciam espécies e cepas• Teoricamente 100% da microbiota pode ser analisada
• Sequenciamento total de rDNA 16S• Denaturing Gradient Gel Electrophoresis• Terminal Restriction Fragment Length Polymorphism• Ribosomal Intergenic Spacer Analysis• Fluorescence In Situ Hibridization• Microarrays
• PCR quantitativo• Metagenômica• Metabolômica• Metaproteômica• Metatranscriptômica
![Page 36: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/36.jpg)
Metagenômica
• Simples• Custo total alto• Custo por base baixo• Cobertura “ilimitada”
Comunidade microbiana
Loman et al. 2012. Nat. Rev. Microbiol. 10:599-606
![Page 37: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/37.jpg)
Curiosidades: Controle hormonal
• Pílula contraceptiva uso de antibióticos diminuição da eficácia
• Mecanismos desconhecidos
• Uso de antibióticos destruição da microbiota desregulação hormonal
antibióticos
Antunes et al. 2011. Antimicrob. AgentsChemother. 55(4):1494-1503
![Page 38: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/38.jpg)
Curiosidades: Transplante fecal
• Uso de antibióticos destruição da microbiota infecções oportunistas
• Infecção por Clostridium difficile colite pseudomembranosa• Difícil de tratar• Recorrente
![Page 39: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/39.jpg)
O estudo da microbiota continua crescendo
Sekirov et al. 2010. Physiol. Rev. 90:859-904
![Page 40: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/40.jpg)
• Novos microrganismos
• Novas moléculas: drogas anti-infecciosas, antibióticos, drogas imunomodulatórias…
• Novas curas!
O estudo da microbiota continua crescendo
![Page 41: A microbiota humana e sua importância para a saúde humana](https://reader031.fdocumentos.com/reader031/viewer/2022020117/568132af550346895d99639d/html5/thumbnails/41.jpg)
Entendimento de SAÚDE e DOENÇA
Protection
Competition
Immune responsesDisease
Immune deve
lopment
Metabolism
COMMENSALS
HOSTPATHOGENS